百令胶囊用于肾移植术后患者的临床疗效分析.pdf

药物与临床 百令胶囊用于肾移植术后患者的临床疗效分析庞素秋（联勤保障部队第 910 医院,福建 泉州 362000）摘要目的回顾性分析联勤保障部队第 910 医院（本院）60 例肾移植术后患者服用百令胶囊的临床效果，探讨百令胶囊对肾移植术后患者的肾功能及其他机体系统的影响。方法从医院 HIS 系统抽调 20182020 年于本院就诊的 60 例同种异体肾移植术后患者用药资料，依照不同的免疫抑制剂给药方案分成 2 组，分别为对照组 35 例：霉酚酸酯（MMF）联合环孢素 A（CsA）或他克莫司（FK506）；治疗组 25 例：MMF 联合 CsA 或 FK506 同时联合百令胶囊。术后检测肝、肾功能，血、尿常规及尿酸等；随访并分别记录 1、4、12、24、48 周免疫抑制剂 CsA 和 FK506 的使用量。结果治疗组尿中红细胞数量、白细胞数量、血谷草转氨酶和谷丙转氨酶、血清尿酸、总胆红素、直接胆红素显著少于对照组，而血清总蛋白、白蛋白显著高于对照组；治疗组血红细胞、白细胞数量在肾移植术后 1248 周显著高于对照组，淋巴细胞在肾移植术后 2448 周显著高于对照组。治疗组 CsA 或 FK506 的用量在术后 48 周之后显著低于对照组。结论百令胶囊能有效减轻肾移植术后患者的常见并发症状，并具有减少免疫抑制剂使用量等效果，可作为一种较理想的免疫调节剂用于肾移植术后患者的治疗。关键词 百令胶囊；他克莫司；环孢素 A；肾移植；免疫调节文章编号 2097-2024（2024）02-0082-04DOI 10.12206/j.issn.2097-2024.202206127ClinicaleffectofBailingcapsuleonpatientsafterrenaltransplantationPANG Suqiu（No.910 Hospital of Joint Logistics Support Force,Quanzhou 362000,China）AbstractObjectiveTo study the effect of Bailing capsule on renal function and other organ systems in 60 patients afterrenal transplantation in No.910 Hospital of Joint Logistics Support Force.Methods60 patients with renal allograft in 20182020were divided into 2 groups according to different immunosuppressive regimens.In the control group,35 cases were treated withMMF+CsA or FK506;in the treatment group,25 cases were treated with MMF+CsA or FK506+Bailing capsule.Blood andurine routine,liver and renal function and uric acid were measured after operation.The dosage of immunosuppressive drugs wasrecorded in stages at 48 weeks.ResultsThe urinary red and white blood cell counts,blood aspartate transaminase and alaninetransaminase,serum uric acid,total bilirubin and direct bilirubin in the treatment group were significantly less than those in thecontrol group,while the serum total protein and albumin were significantly higher than those in the control group.The number ofred blood cells and white blood cells in the treatment group was significantly higher than that in the control group at 12-48 weeksafter kidney transplantation,and that in the lymphocyte group was significantly higher than that in the control group at 24-48 weeksafter kidney transplantation.The dosage of CsA and FK506 in the treatment group was significantly lower than that in the controlgroup after 48 weeks.Conclusion Bailing capsule could protect liver and kidney,stimulate hematopoiesis,improvehypoalbuminemia and reduce the dosage of immunosuppressant,which could be an ideal immunomodulator.Keywords Bailing capsule；tacrolimus；cyclosporine A；renal transplantation；immunoregulation肾脏移植术是目前终末期肾病最有效的治疗方法，其中免疫抑制剂的使用是影响移植患者长期生存的重要因素之一。如何才能减少免疫抑制剂不良反应的发生、提高免疫抑制效果，临床医师和药师一直在不断探索解决方案。百令胶囊是一种上市多年的补益中成药，其原料为中药冬虫夏草中分离出的中华束丝孢菌的发酵菌粉，其主要化学成分有虫草生物碱、多糖、氨基酸、麦角甾醇、多种维生素、微量元素及 D-甘露醇等，这些成分是补肺肾、益精气等功效1-2的物质基础。临床上对虫草制剂保护肾脏的作用研究进行了广泛深入的研究报道，其主要机制为，通过促进细胞外基质降解、抑制氧化应激、调节细胞生长因子、改善脂质代谢、抑制肾组织早期炎症反应和减少肾细胞凋亡等多种途径、多个靶点来抑制肾脏疾病的发生和发展3-4。近年来，虫草制剂作为免疫调节剂已被广泛应用于器官移植术后患者的治疗。本研究回顾性研究分析了 60 例肾移植受者应用百令胶囊在促进肾功能恢复、减少环孢素 A（CsA）基金项目福建省泉州市科技项目(2018N136S)作者简介庞素秋，主任药师，研究方向：临床药学、天然药物，Email： 药学实践与服务2024 年 2 月 25 日第 42 卷第 2 期 82Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.2，February 25，2024 和他克莫司（FK506）等免疫抑制剂的用量和毒性、减轻肝功能损害等方面的资料。1资料和方法 1.1 资料选择将 20182020 年在联勤保障部队第 910 医院就诊的 60 例同种异体肾移植术后患者，在基础免疫抑制剂方案相同的情况下，按是否加用百令胶囊分为两组：对照组 35 例，男 21 例，女 14 例，平均年龄（39.68.8）岁，18 例服用 CsA（瑞士诺华制药公司），17 例服用 FK506（安斯泰来制药有限公司）；治 疗 组 25 例，男 15 例，女 10 例，平 均 年 龄（39.27.1）岁，12 例服用 CsA 加百令胶囊，13 例服用 FK506 加百令胶囊。1.2 药物用法所 有 患 者 均 在 术 后 第 3 天 起 口 服 CsA4.5 mg/（kgd）或 FK506 0.1 mg/（kgd）；泼尼松自40 mg/d，之后每天递减 5 mg 至 20 mg/d，维持，1 年后减为 10 mg/d，维持；治疗组术后 3 d 开始增加口服百令胶囊 1 g，tid。所有患者均根据血肌酐（SCr）水平和 CsA 或 FK506 的血药浓度进行用药剂量调整。百令胶囊的剂量在 1 年内基本保持不变。1.3 实验室检测患者肾移植术后 4 周内，每周常规空腹检测2 次血、尿常规，肝、肾功能，血药浓度，血清总蛋白（TP）和白蛋白（ALB），血尿酸（UA）等，术后812 周期间每周常规空腹检测以上指标至少1 次，1224 周期间每 2 周检测 1 次上述指标，24 48 周每 4 周检测上述指标 1 次，上述检测均在同一医疗机构内完成。用 SCr、尿素氮（BUN）和 24 h 尿蛋白量（24 h-UPro）、UA、尿红细胞、尿白细胞等指标观察比较肾移植 24、48 周后的肾功能；用天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、24 h-UPro、总蛋白、ALB 和总胆固醇（TC）分别测定肾移植 24、48 周后的肝功能。并分别进行红细胞计数、白细胞计数、血小板（PLT）计数等血常规检查。1.4 统计学方法 xs各组数据以（）表示，行两组间对应指标的t 检验；两组间对应指标比较行 2检验。P0.05）；24 h-UPro、UA、尿红细胞、尿白细胞在 48 周后治疗组显著低于对照组（P0.05，P0.01），见表 1。xs表1术后 24、48 周两组肾功能和尿常规比较()组别例数时间SCr（mol/L）BUN（mmol/L）24 h-UPro(g)UA（mol/L）尿红细胞(个/l)尿白细胞(个/l)对照组3524周98.2123.467.722.810.180.02455.96121.1711.363.898.721.393548周95.8228.137.881.990.190.02477.6298.9120.461.779.612.97治疗组2524周97.4425.257.692.550.180.02403.74131.23*11.471.336.361.592548周96.5726.177.842.120.170.02*382.57118.32*11.832.01*5.391.22*P0.05，*P0.01，与对照组比较 2.2 术后 24、48 周两组血常规比较两组血常规结果显示，血白细胞和红细胞数在肾移植术后的 24 周前比较，两组差异无统计学意义，治疗组此两项在肾移植 48 周后显著高于对照组（P0.05）；治疗组淋巴细胞数在移植 2448 周后均显著高于对照组（P0.05），见表 2。xs表2术后 24、48 周两组血常规比较()组别例数时间白细胞（1012/L）红细胞（1012/L）淋巴细胞（109/L）血小板（109/L）对照组3524周7.211.454.561.172.490.80211.5550.423548周6.822.114.420.913.010.91211.3470.59治疗组2524周7.042.264.641.293.051.21*215.7066.242548周7.271.17*4.971.12*3.471.08*206.1059.84*P0.05，与对照组比较 2.3 两组肝功能、血清蛋白及胆红素比较治疗组 AST、ALT、血总胆红素及血直接胆红素值、TC 显著低于对照组（P0.05，P0.01）；治疗组TP、血清白蛋白值显著高于对照组（P0.05），见表 3。药学实践与服务2024 年 2 月 25 日第 42 卷第 2 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.2，February 25，202483 xs表3术后 24、48 周两组肝功能、血清蛋白及胆红素比较()组别例数时间肝转氨酶（U/L）血清蛋白（g/L）胆红素（mol/L）胆固醇（mmol/L）ASTALTTPALBTBILDBILTC对照组3524周22.426.1227.357.0860.6214.8138.199.5014.823.614.771.564.620.593548周21.555.7129.695.9663.3315.4440.556.5712.712.974.510.964.850.66治疗组2524周14.896.22*25.886.7962.0715.1240.336.9913.092.575.011.434.330.712548周13.923.29*19.8.96.1.4*66.4618.43*44.178.58*9.782.69*3.811.23*4.210.82*P0.05，*P0.01，与对照组比较 2.4 两组免疫抑制剂用量比较治疗组 CsA 及 FK506 用量在 48 周后显著低于对照组（P0.05），见表 4、表 5。xs表4术后 148 周两组免疫抑制剂 FK506 的用量比较()组别例数1周4周12周24周48周对照组170.100.02 0.100.02 0.090.03 0.090.01 0.080.02治疗组120.100.01 0.100.03 0.090.02 0.080.02 0.070.01*P0.05，与对照组比较 xs表5术后 148 周两组免疫抑制剂 CsA 的用量比较()组别例数1周4周12周24周48周对照组184.50.94.51.54.31.24.21.33.51.2治疗组134.51.04.51.14.21.34.01.53.31.1*P0.05，与对照组比较 3讨论CsA 是由 11 个氨基酸组成的环状多肽，是土壤中一种真菌的活性代谢物，英国于 1978 年首次将其应用于临床肾移植，是一种强效免疫抑制剂。FK506 是日本藤泽药品工业株式会社从链霉菌属中分离出来的大环内酯类抗生素，被广泛用于减少或阻断外科移植、移植物抗宿主病以及自身免疫疾病治疗中出现的免疫排斥反应，其作用机制是抑制多种细胞因子，如白细胞介素-2、干扰素的产生，阻断 T 细胞活化，且抑制细胞毒性 T 细胞的增殖和白细胞介素-2 受体的表达，也是肾脏移植患者的首选免疫抑制药物。但二者的缺点是均具有明显的毒副作用，特别是肾毒性对移植肾的长期存活影响较大5-6。CsA 多见肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿等肾毒性；FK506 也存在潜在肾毒性。因此，在临床应用中建议监测包括 SCr、肌酐清除率及排尿量等肾功能指标。在本研究中，肾移植术后患者在用药 48 周后，治疗组与对照组对 SCr、BUN 等方面的影响没有统计学差异。而在使用百令胶囊后，患者尿沉渣中红细胞、白细胞、24 h-UPro 显著低于未使用者，说明使用百令胶囊者的移植肾脏得到了一定保护，肾炎症状、蛋白尿和低蛋白血症也得到改善；另一方面，用药 24 周后的治疗组比对照组 UA 显著减少，提示百令胶囊在预防或者减少肾移植术后发生痛风并发症方面有潜在益处。本研究进一步提示，两组患者在肾移植术后的前 24 周内血中红细胞及白细胞比较无统计学差异，这可能是因为在术后早期，大量免疫抑制剂的冲击应用强有效地抑制了机体造血系统的活力，而此时使用百令胶囊在短期内并不能改善免疫抑制剂造成的骨髓抑制反应。但在术后用药 48 周后，治疗组血中红细胞及白细胞相较于对照组有显著升高的趋势，百令胶囊促进造血功能的长期效果得以体现。从术后用药 24 周后的淋巴细胞指标来看，治疗组较对照组明显增加，这可能与百令胶囊刺激造血干细胞的产生、分化7有关。另有研究表明，天然药物冬虫夏草、冬虫夏草发酵菌及其制剂中均含有虫草多糖、生物碱、腺苷、麦角甾醇、多种氨基酸、多种维生素、D-甘露醇及微量元素等化学成分8-9，这些成分中有些是核酸、蛋白质合成的前体，可刺激骨髓造血干细胞的产生，促进其生长、增殖，有利于骨髓造血功能的快速恢复，因此具有显著的促生血作用10。另外，百令胶囊中还有一些活性成分，例如，腺苷可以通过对 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞及NK 细胞刺激活化从而提高细胞免疫功能，是一种作用较广的免疫增强剂；同时，其对淋巴细胞转化又有一定的促进作用，故具有双向免疫调节效应11。另有研究报道，冬虫夏草及其制剂在改善肾脏微循环、减轻尿蛋白等方面也具有良好的治疗效果，在联合西药治疗肾脏疾病过程中可以减少相关并发症的发生，如今在临床上已被广范用于肾脏疾病的保护性治疗12-13。长期的免疫抑制剂如 CsA、FK506 的使用亦会导致肝功能受损，因此在使用过程中还要严密监 药学实践与服务2024 年 2 月 25 日第 42 卷第 2 期 84Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.2，February 25，2024 测肝功能情况。本研究中，两组患者肝功能比较数据表明，百令胶囊对肾移植术后患者的肝功能恢复有显著改善，如可促进胆红素分泌和排泄，这提示冬虫夏草制剂对肝细胞可能具有保护作用。有研究资料表明，冬虫夏草制剂中维生素与多胺类及其他成分可以清除细胞内的氧自由基，保护细胞免受损伤5。核苷酸和核苷能促进肠道正常的发育、成熟和修复，对维持机体正常的免疫功能和肝脏的正常功能也有重要意义14。肾移植患者使用百令胶囊还可以减轻其他免疫抑制药物的肝毒性，加快有害物质的清除，减轻肝细胞损伤，并促进受损肝细胞的恢复。本次研究中，治疗组 TP、血清白蛋白值显著高于对照组，这可能与冬虫夏草菌粉中含有的多种氨基酸和肽类成分有关，这些成分可促进蛋白质合成，纠正血浆氨基酸紊乱，与巨噬细胞和淋巴细胞转化以及白介素-1 生成等免疫抑制作用呈正相关15。两组免疫抑制剂用量比较提示，在肾移植术后前 24 周内基础免疫抑制剂 CsA 及 FK506 的用量无明显差异，在术后的前 3 个月内，是受者与供者器官的激烈较量期，免疫抑制剂的用量必须用足，两组的用量与基础用量的差异均不是很大，这期间的免疫抑制剂的用量调整也极为谨慎。肾移植48 周后，从免疫抑制剂 CsA、FK506 的用量来看，两组用量均比初始量明显降低，这是根据两种药物的毒副作用监测而进行的剂量调整。两种药物的治疗组均显著少于对照组，这一现象可能是由于百令胶囊在发挥免疫调节作用，但具体机制还有待于进一步研究阐明。【参考文献】祝明,金樟照,陈勇,等.百令胶囊的指纹图谱鉴别研究 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