阿尔茨海默病的发病机制.pptx

阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病的发病机制协和临床医学院协和临床医学院陈陈 晓晓 春春中国各种痴呆类型的患病率中国各种痴呆类型的患病率(Liu L,et al,Dementia Geriatr Cog Disorders 2003;15:226-230)阿尔采默病概述阿尔采默病概述n n记忆和其他认知功能的障碍记忆和其他认知功能的障碍记忆和其他认知功能的障碍记忆和其他认知功能的障碍 以语言和视觉空间的改变为典型以语言和视觉空间的改变为典型以语言和视觉空间的改变为典型以语言和视觉空间的改变为典型n n获得性的，丧失能力的获得性的，丧失能力的获得性的，丧失能力的获得性的，丧失能力的n n缓慢进展缓慢进展缓慢进展缓慢进展n n无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无局灶性体征、早期步态改变或惊厥n n无其他潜在原因无其他潜在原因无其他潜在原因无其他潜在原因(McKhann G,et al,Neurology 1984;34:939-974)阿尔采默病的病理改变特点阿尔采默病的病理改变特点脑 萎 缩ADAD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。正常大脑正常大脑 ADAD病人的大脑病人的大脑脑 萎 缩正常正常 阿尔茨海默病阿尔茨海默病脑 萎 缩阿尔采默病的病理改变特点阿尔采默病的病理改变特点神经细胞间的神经炎性斑块神经细胞间的神经炎性斑块 (neuritic(neuritic plaques,NP plaques,NP)神经细胞内的神经原纤维缠结神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)(neurofibrillary tangles,NFT)神经元丧失与突触改变神经元丧失与突触改变AD特征性病理学改变神经炎性斑块神经炎性斑块神经原纤维缠结神经原纤维缠结胶质细胞激活胶质细胞激活 炎症反应炎症反应胆碱能神经元丢失胆碱能神经元丢失AD特征性病理学改变特征性病理学改变神经炎性斑块与神经原纤维缠结神经炎性斑块与神经原纤维缠结 （Silver impregnationSilver impregnation）SPSPSPSPNFTNFTNFTNFTNFTNFTNFTNFT神经炎性斑块神经炎性斑块（NPNP）n这种斑块是细胞外的结构，在这种斑块是细胞外的结构，在ADAD病人的脑病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中中常见，特别是在海马和新皮质中n在在ADAD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构性的结构n斑块由中心的斑块由中心的-淀粉蛋白和周围异常的轴淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成突和树突组成神经炎性斑块神经炎性斑块的形成的形成不可溶性不可溶性APAP可溶性可溶性APAP异常的磷酸化异常的磷酸化tautau蛋白蛋白异常的轴突，树突，异常的轴突，树突，细胞碎屑，细胞碎屑，1 1-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶神经元神经元神经元神经元神经炎性斑块神经炎性斑块主要是由主要是由主要是由主要是由 淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-(-amyloidamyloid ，A)A)沉积所致沉积所致沉积所致沉积所致AA来自淀粉样前体蛋白来自淀粉样前体蛋白来自淀粉样前体蛋白来自淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein(amyloid precursor protein，APP)APP)经经经经、-分泌酶水解而来分泌酶水解而来分泌酶水解而来分泌酶水解而来 、-分泌酶使分泌酶使分泌酶使分泌酶使APPAPP水解成水解成水解成水解成sAPP sAPP，具有神经保护作，具有神经保护作，具有神经保护作，具有神经保护作用，阻止用，阻止用，阻止用，阻止AA的形成的形成的形成的形成、-分泌酶则使分泌酶则使分泌酶则使分泌酶则使APPAPP水解成水解成水解成水解成AA-或或或或AA-APP分子结构模式图分子结构模式图APP分子的剪切分子的剪切神经炎性斑块的形成过程神经炎性斑块的形成过程神经炎性斑块的形成过程神经炎性斑块的形成过程APP 的代谢过程示意图的代谢过程示意图神经炎性斑块神经炎性斑块神经炎性斑块神经炎性斑块AD:AD:神经炎性斑块神经炎性斑块的分布区域的分布区域神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经元神经元成对螺旋纤维成对螺旋纤维神经纤维缠结神经纤维缠结神经原纤维缠结神经原纤维缠结n细胞内由成对的螺旋纤维组成的包细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构含体表现为典型的双螺旋结构n纤维是由一种被称做纤维是由一种被称做tautau蛋白的高磷蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成酸化的微管相关蛋白组成n被损伤的神经微管的残余被损伤的神经微管的残余神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经原纤维缠结AD:AD:神经原纤维缠结神经原纤维缠结的分布区域的分布区域阿尔采默病的发病机制阿尔采默病的发病机制n n淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说n ntau蛋白学说蛋白学说n n阿尔采默病的分子遗传学阿尔采默病的分子遗传学Amyloid Cascade Hypothesis Y.M.MIAN，2004 Tau蛋白蛋白S S属于微管相关蛋白属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分家族，主要分布于神经元轴突内。布于神经元轴突内。S S主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。持微管的结构。AD：tau蛋白的异常改变蛋白的异常改变n nADAD的的的的PHFPHF中中中中tautau蛋白高度磷酸化；蛋白高度磷酸化；蛋白高度磷酸化；蛋白高度磷酸化；n n异常磷酸化异常磷酸化异常磷酸化异常磷酸化tautau蛋蛋蛋蛋 白与正常白与正常白与正常白与正常tautau蛋白竞争结合蛋白竞争结合蛋白竞争结合蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；的破坏；的破坏；的破坏；n n而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。tau蛋白的基因和异构体tau蛋白的分子结构tau蛋白与蛋白与PHFtau蛋白磷酸化的调节蛋白磷酸化的调节n n蛋白磷酸酯酶：使蛋白磷酸酯酶：使蛋白磷酸酯酶：使蛋白磷酸酯酶：使 tau tau 蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化，如如如如-、-、-B Bn n蛋白激酶：使蛋白激酶：使蛋白激酶：使蛋白激酶：使 tau tau 蛋白磷酸化，包括脯氨蛋白磷酸化，包括脯氨蛋白磷酸化，包括脯氨蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶酸指导的蛋白激酶酸指导的蛋白激酶酸指导的蛋白激酶(PDPK)(PDPK)和非脯氨酸指导和非脯氨酸指导和非脯氨酸指导和非脯氨酸指导的蛋白激酶的蛋白激酶的蛋白激酶的蛋白激酶（non-PDPKnon-PDPK）n nPDPKPDPK：GSK-3GSK-3、CDK 2/5CDK 2/5、MAPKMAPKn nnon-PDPKnon-PDPK：PKAPKA、PKCPKC、CaM KCaM Ktau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶蛋白激酶 GSK-3n nGSK-3和GSK-3n nGSK-3（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等n ntau蛋白也是GSK-3的底物，GSK-3能使tau蛋白Thr-231、Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化蛋白激酶蛋白激酶 GSK-3n n受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节n n酪氨酸磷酸化可使GSK-3的活性增加n nSer9磷酸化则下调GSK-3的活性n n磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)MAPK、Akt、p70S6p90rskp-Ser9GSK-3蛋白激酶蛋白激酶 CDKn nCDK5系统包括：催化亚基CDK5 调节亚基p35、p25、p39n nCDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化蛋白激酶 MAPK主要有主要有3种亚型：种亚型：n n细胞外信号相关蛋白激酶（ERK）n nC-Jun氨基末端激酶（JNK）n nP38AD的分子遗传学的分子遗传学AD的分子遗传学的分子遗传学 早发家族性早发家族性早发家族性早发家族性 1q31-32,PS1q31-32,PS2 2基因，基因，基因，基因，1212个外显子，个外显子，个外显子，个外显子，448448个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸 14q24.2-24.3,14q24.2-24.3,PS PS1 1基因基因基因基因 1010个外显子个外显子个外显子个外显子 44674467个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸 与与与与APPAPP加工转运有关加工转运有关加工转运有关加工转运有关21q21.1-21.3,APP21q21.1-21.3,APP基因基因基因基因 1919个外显子个外显子个外显子个外显子 晚发家族性、散发性晚发家族性、散发性晚发家族性、散发性晚发家族性、散发性19q13.2,19q13.2,ApoEApoE基因（有基因（有基因（有基因（有2 2、3 3、4 4三个等位基因）三个等位基因）三个等位基因）三个等位基因）APP 的代谢过程示意图的代谢过程示意图早老素蛋白早老素蛋白早老素蛋白早老素蛋白-1-1和和和和-2-2 剪切位点和磷酸化修饰的位剪切位点和磷酸化修饰的位剪切位点和磷酸化修饰的位剪切位点和磷酸化修饰的位点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APPAPP的代谢以及的代谢以及AA的形成。的形成。分泌酶成熟活化示意图分泌酶成熟活化示意图Alzheimers disease的相关病理过程其中包括的相关病理过程其中包括tau蛋白病理蛋白病理和和A毒性学说，在毒性学说，在APP的剪切中的的剪切中的PS-1和和PS-2参与调节。参与调节。载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白E E基因结构模式图基因结构模式图基因结构模式图基因结构模式图载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白E E的分子结构模式图的分子结构模式图的分子结构模式图的分子结构模式图载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白E E 在在在在AD AD 发病中起重要作用发病中起重要作用发病中起重要作用发病中起重要作用 阿尔采默病的病理生理机制阿尔采默病的病理生理机制 淀粉样蛋白斑块假说淀粉样蛋白斑块假说 神经纤维缠结假说神经纤维缠结假说 炎性机制炎性机制 自由基机制自由基机制 胆碱能机制胆碱能机制目前药物治疗的基础目前药物治疗的基础胆碱能退化：目前的治疗重点环境因素环境因素 遗传因素遗传因素 老化老化/其他未知因素其他未知因素 原发致病过程原发致病过程神经炎斑神经炎斑 神经纤维缠结神经纤维缠结 突触丢失突触丢失,神经递质减少神经递质减少治疗重点治疗重点 胆碱能缺失胆碱能缺失 治疗重点治疗重点 退化退化 阿尔茨海默病中的认知功能减退症状阿尔茨海默病中的认知功能减退症状受体受体 胆碱胆碱+乙酸乙酸 AD治疗的胆碱能通路突触突触间隙间隙包含包含乙酰胆碱乙酰胆碱的囊泡的囊泡突触前神经元突触前神经元突触后神经元突触后神经元