辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽治疗影响的研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：白红霞（1981）女，蒙古族，内蒙古通辽人，在读研究生，研究方向为慢性咳嗽。-13-辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽治疗影响的研究进展 白红霞1 常晓悦2（通讯作者）1.内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 014040 2.包头市中心医院，内蒙古 包头 014040 摘要：摘要：辣椒素咳嗽激发试验在镇咳药物疗效判定中有较为广泛地应用，对于诊断呼吸道疾病咳嗽反射敏感性也有积极意义。气道病理性改变与呼吸道神经源性炎症有较强相关性，故而包括慢性阻寒性肺疾病、间质性肺疾病、支气管哮喘等在内的呼吸道疾病患者均被证实存在咳嗽阈值下降、咳嗽反射增强等，辣椒素咳嗽敏感性存在差异。辣椒素咳嗽激发试验有着安全性高、操作便捷、可重复操作等诸多优势，已成为评价咳嗽敏感性的最常用方法之一。本文将辣椒素咳嗽激发试验在慢性咳嗽中的应用价值及治疗影响方面做出综述。关键词：关键词：辣椒素；咳嗽激发试验；慢性咳嗽 中图分类号：中图分类号：R743 Morice AH 在研究中认为女性是慢性咳嗽的主要发病群体，且女性吸入辣椒素的最大耐受剂量较低，但体感皮层的激活程度明显更高，这可能与咳嗽感觉中枢处理过程的差异所致1。就我国而言，成人慢性咳嗽发生率为 4%-8%，儿童发生率约为 7%，华北地区相较华南地区而言慢性咳嗽发生率更高2。且有研究认为我国慢性咳嗽患者以中年群体为主，慢性咳嗽患者的性别分布大致相同，而女性和老年患者对辣椒素的咳嗽 敏 感 性 较 高3。辣 椒 素（trans-8-methyl-N-vanilyl-6-nonenamide）于 19 世纪中叶被首次从辣椒粉中提取，是辣椒中的主要辛辣成分，上世纪初期被确定为高香草酸结构，认为其与香草酸同源同系，且在之后辣椒素受体被称为香草酸受体（VR）在临床实验中得到愈发广泛应用。1 辣椒素受体的结构和功能 辣椒素受体已经实现克隆，被称为类香草素受体亚型 1（VR1），作为膜受体传感器，VR 具有开放性特点，于感觉神经末梢广泛分布，能够直接结合体外环境刺激物。VR 属于多功能传感器的一种，环境中的类香草素、类辣椒素、酸性物质、重金属阳离子以及刺激性空气污染物等均能够对其起到激活作用。辣椒素主要作用于非选择性 VR 阳离子通道，使钙离子、钠离子等阳离子经开放的通道自胞外到达胞内，实现神经细胞膜去极化，造成神经肽类物质（P 物质、降钙素基因相关肽）于细胞外释放，引发气道局部组织炎症。可以说，神经源性炎症的最主要机制便是神经肽类物质激活 VR。2 辣椒素及咳嗽激发试验 2.1 辣椒素作用机制 2.1.1 辣椒素受体及其作用 辣椒素在结合 VR1 后会对与受体直接偶联的膜离子通道形成激活作用，建立阳离子通道，细胞外的钠离子、钙离子等会经过阳离子通道进入细胞，而钾离子则会自细胞内出细胞，氯离子的进入则会进入细胞内实现电荷平衡。与电压门控通道不同，钠、钾、钙离子通道无法阻断 VR1 偶联通道，但是钌红可实现这一目的。树胶脂毒素自树胶植物乳汁提取而来，属于辣椒素的同源物，同样能够对 VR1 形成激活作用，且相较于辣椒素功效更强，而辣椒平虽属于 VR1 的竞争性拮抗剂，但是临床认为起并无止痛或致痛效果，证明辣椒平并无与疼痛位点结合的对应配体，机体感觉神经细胞有害刺激反应被严重削弱。因此，VR1 被证实在有害性刺激传递中有关键作用，其中尤以痛感作为关键。2.1.2 离子通道和离子流 经体外细胞培养实验，神经节细胞膜上 VR1 在激活后会发现细胞钙离子内流，而相较于钾离子去极化激活钙离子通道，钙离子内流与其有相似的速度及浓度升高幅度，但是恢复静息则需要更长时间，这是因为，中线粒体子在其中起到了缓冲作用，细胞外钙离中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-14-子的涌入会使线粒体对钠钙离子起吸收作用，而钙离子复原过程中线粒体也会释放钙离子，延长复原时程，该过程中辣椒素并不会起反应。这是因为，辣椒素具有脱敏作用，且疼痛记忆也会在其中起到一定作用。辣椒素与造成的细胞反应与热刺激所致分子实质并不相同，这与 VR1 亚型不同有关。2.1.3 神经肽释放 辣椒激活 VR1 会加速钙离子内流，造成神经元及其纤维在此影响下释放神经激肽 A、血管活性肠肽、P物质等神经肽。而引发 P 物质释放则主要有两种机制在其中起到作用，一是凭借突触体偶联蛋白 25Kpa 以及细胞外钙离子起作用，二是若细胞外无钙离子存在，则无需突触体偶联蛋白 25Kpa 作用，辣椒素也能够实现 P 物质释放。2.2 辣椒素咳嗽激发试验 咳嗽激发试验最初形成的目的是对新型镇咳药剂的作用予以测试和评估，当前已成为评价咳嗽及咳嗽手段的主要方法。而辣椒素激发试验的出现是在学者发现咳嗽患者多呈现辣椒素受体表达增高之后，现广泛应用于哮喘、支气管扩张以及慢性咳嗽等呼吸系统疾病诊治中。临床将咳嗽按照时间划分为持续 3 周以下的急性咳嗽、持续 3-8 周的亚急性咳嗽以及持续 8 周以上的慢性咳嗽4。慢性咳嗽种类较多，包括慢性阻塞性肺疾病、咳嗽高敏感综合征、支气管扩张以及哮喘等5。研究发现咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征以及变应性咳嗽是慢性咳嗽的明确病因。Lai K6在其研究中分析慢性咳嗽不同临床表现对于病因预测的价值，认为单纯夜间咳嗽可预测咳嗽变异性哮喘，胃灼热、嗳气、反酸以及餐后咳嗽等可预测胃食管反流相关咳嗽，鼻后滴水和鼻窦炎病史则可预测上气道咳嗽综合征。而对于其他经检查后仍无法有效确定病因的咳嗽即被称为不明原因慢性咳嗽,咳嗽高敏感综合征便是其中主要类型。咳嗽高敏感综合征多表现为气道敏感性增高，即机体在受到外部化学、温度及其他机械刺激时极易咳嗽，辣椒素激发试验便是通过检测咳嗽敏感性诊断疾病的有效方法。化学物质激发法是临床明确咳嗽敏感性的最主要方法，即通过柠檬酸、辣椒素、氨气以及二氧化硫等激发物的定量吸入予以评估，也叫作咳嗽激发实验。咳嗽激发实验类似于支气管激发试验，其中应用最为广泛的便是辣椒素激发实验，将受试者在辣椒素刺激下咳嗽第 2 次时的溶液浓度记为 C2、第 5 次时的溶液浓度记为 C5，以此代表咳嗽敏感性。这一实验操作简单便捷，具有可重复性强、稳定性强、安全性高、剂量可依赖等优势，受试者配合度也更高，受外界影响较小，确保了结果的科学性和客观性。3 辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽病因谱的鉴别价值 咳嗽是机体支气管树、咽部、喉部等部位的咳嗽感受器在化学刺激、机械力改变以及温度变化等影响下产生的反映，属于呼吸道重要的保护性反射之一，属于基本防御机制，检测方法众多7-8。咳嗽外周感受器主要有两种，即对机械刺激敏感的迷走神经快适应感受器和对化学刺激敏感的支气管肺 C 纤维。在受到刺激后，咳嗽感受器会将相关信号传输至延髓咳嗽中枢，进而引发神经肌肉运动，出现咳嗽反应。瞬时受体电位香草酸亚（TRPV1）以酸、热、辣椒素为主要激发物，是最常见瞬时受体电位离子通道9。TRPV1 神经元广泛分布于机体各处，机体多项病理及生理活动均有 TRPV1 的参与，能够对感觉传入神经 C 纤维起活作用，造成神经元及其纤维释放物质 P、降钙素基因相关肽、兴奋性氨基酸以及神经激肽 A 等神经肽。TRPV1在肺实质细胞、肺平滑肌细胞等广泛分布，共同存在于神经肽感觉神经轴突，在受到机械、化学等刺激后会出现咳嗽反应。慢性咳嗽的发生以咳嗽敏感性增高为重要机制，因此评估咳嗽敏感性对于了解咳嗽机制、探究止咳方法有重要意义。当前探索咳嗽敏感性的方法有直接和间接两种，直接即化学刺激和机械刺激，间接为问卷调查、脑功能磁共振成像以及喉反射测试10。其中以辣椒素咳嗽激发试验为主的化学刺激应用最为广泛，可以帮助寻找慢性咳嗽病因，为治疗针对性和有效性的提升提供支撑。有研究认为前列腺素 E2 同样会造成TRPV1 通路咳嗽敏感性的提升，这是因为，缓激肽、前列腺素E2等对机体蛋白激酶C形成刺激，进而活TRPV1通道，引发咳嗽，辣椒素激发试验同样证实机体会出现咳嗽敏感性提升，因此可以认为以慢性炎症为主要因素的前列腺素E2升高是慢性咳嗽的最主要因素之一。另外，环境质量不佳、污染物长期刺激也会影响气道，中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-15-引发慢性咳嗽，已有研究提出慢性咳嗽的影响因素还包括 PM2.5 过高、雾霾等环境因素，污染物已成为慢性咳嗽的重要影响因素。环境污染物会是气道上皮长时间受到损害因素影响，出现上皮受损或炎症，而有害刺激又会加速气道黏膜下炎症反应，提升肺纤维细胞数量，重塑气道。此外，肿瘤坏死因子（TNF-）、白细胞介素-1（IL-1）以及脂多糖等炎性介质也会对气道形成刺激，咳嗽敏感性由此提升，且该结论已经辣椒素试验证实。已有众多学者证实咳嗽敏感性增高的最主要原因便是气道炎症，但是如何通过降低炎性因子水平降低机体咳嗽敏感性仍未得出统一结论11。除气道炎症外，非酸性物质反流也是造成咳嗽敏感性增高、引发慢性咳嗽的主要原因，因此缓解慢性咳嗽的关键之一是抑制非酸性物质反流。辣椒素咳嗽激发试验能够帮助临床工作者了解受试者敏感性，为临床试验提供更多可能性，而这一实验可观性强、标准度高、可重复性强的优势也为慢性咳嗽诊断及病因鉴别提供了新的方向。4 辣椒素咳嗽激发试验对药物治疗帮助 4.1 对于现有止咳药物的评价作用 降低机体咳嗽敏感性是治疗慢性咳嗽的最主要机制，而如何评估药物在使用后是否对咳嗽敏感性的降低起积极作用便成为临床研究的主要课题。而临床认为，辣椒素咳嗽激发试验能够对慢性咳嗽治疗药物的疗效起客观评估作用。刘威威12在其研究中以 200 例咳嗽变异性哮喘患者为研究对象，发现患者在接受布地奈德福莫特罗吸入治疗后炎性因子显著下降、辣椒素咳嗽敏感性降低，证明了布地奈德福莫特罗的应用有效性。另外，经过杨浩13等学者的研究，阿那其根醇提取物在咳嗽变异性哮喘中也能够起到积极作用，经辣椒素溶液诱导，发现机体炎性因子水平显著改善。还有学者提出蔗糖及薄荷醇的干预也能够降低辣椒素试验咳嗽阈值，为临床治疗提出了新的思考方向。4.2 对于新型药物研发的促进作用 辣椒素咳嗽激发试验对于加速新型药物研发也有重要作用，TRPV1 拮抗剂研发之初便是作为止痛药物，而随着医学的进一步发展以及辣椒素咳嗽激发试验的进一步深入，TRPV1 拮抗剂在止咳上的潜力和作用被广泛认可。以此为主要病理机制的药物研发也越来越多，且很多药物已经开始进入临床试验阶段，在未来，通过辣椒素咳嗽激发试验研发出安全性高、不良反应少、辣椒素咳嗽阈值增加的药物必将成为现实。5 结语 辣椒素咳嗽激发试验已有数十年历史，已成为呼吸系统疾病的主要检测手段之一，且具有操作简单、可重复性强、安全性高等诸多优势，在慢性咳嗽检测和诊疗中应用广泛，能够对患者咳嗽阈值予以直观反映。此外，辣椒素咳嗽激发试验能够通过治疗前后患者咳嗽阈值的对比判断治疗方法的应用效果，进而提升药物选择的针对性和有效性，帮助医务工作者制定最为科学有效的治疗方案，为患者提供更有效的医疗服务。而在未来，辣椒素咳嗽激发试验也将为新的止咳药物的研发、应用提供参考，且在医疗技术发展影响下，通过这一实验完成慢性咳嗽病因鉴别实验也将成为可能，对于医学发展形成推动作用。参考文献 1Morice AH,Jakes AD,Faruqi S,Birring SS,McGarvey L,Canning B,Smith JA,Parker SM,Chung KF,Lai K,Pavord ID,et al.A worldwide survey of chronic cough:a manifestation of enhanced somatosensory responseJ.The European respiratory journal,2014,44(5):1149-1155.2Liang H,Ye W,Wang Z,Liang J,Yi F,Jiang M,Lai K.Prevalence of chronic cough in China:a systematic review and meta-analysisJ.BMC Pulm Med,2022,22(1):62.3Lai K,Long L,Yi F,Tang J,Chen Z,Chen F,Zhou J,Peng W,Zhang L,Li H,Zhan W,Chen R,Luo W,Chen Q,Chung KF,Zhong N.Age and Sex Distribution of Chinese Chronic Cough Patients and Their Relationship With Capsaicin Cough SensitivityJ.Allergy Asthma Immunol Res,2019,11(6):871-884.4 赖 克 方,易 芳,向 科 衡.慢 性 咳 嗽 临 床 诊 断 及 治 疗 的 新 理 念 J.中 华 肺 部 疾 病 杂 志(电 子版),2021,14(06):705-710.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-16-5中 华 医 学 会 呼 吸 病 学 分 会 哮 喘 学 组.咳 嗽 的 诊 断 与 治 疗 指 南（2021）J.中 华 结 核 和 呼 吸 杂志,2022,45(1):13-46.6Lai K,Zhan W,Li H,Yi F,Peng W,Zhou J,et al.The predicative clinical features associated with chronic cough that has a single underlying causeJ.J Allergy Clin Immunol Pract,2020,9(1):426-432.7 Song WJ,Chang YS,Faruqi S,Kim JY,Kang MG,Kim S,Jo EJ,Kim MH,Plevkova J,Park HW,Cho SH,et al.The global epidemiology of chronic cough in adults:a systematic review and metaanalysisJ.Eur Respir J,2015,45(5):1479-1481.8Birring SS,Fleming T,Matos S,et al.The Leicester Cough Monitor:preliminary validation of an automated cough detection system in chronic coughJ.Eur Respir J,2008,31(4):1013-1018.9 Lee LY,Hsu CC,Lin YJ,et al.Interaction between TRPA1 and TRPV1:synergy on pulmonary sensory nervesJ.Pulm Pharmacol Ther,2015,359(450):87-93.10Mei H,Gu W,Ran L,Wen S,Yu L,Xu X.Evaluation methods and influencing factors of cough sensitivityJ.Ther Adv Respir Dis,2022(16):17534666211070134.11刘莉莉,刘建华,矫璐璐,等.瞬时感受器电位香草酸受体 1 在变应性鼻炎鼻黏膜中的作用机制J.解剖学报,2018,49(06):852-860.12刘威威,苏玉峰,王欢,等.布地奈德福莫特罗对咳嗽变异性哮喘患者气道阻力及咳嗽敏感性的影响J.中国医药,2021,016(004):525-529.13杨浩,陈瑶,娜迪热伊卜拉伊木,金小越.阿那其根醇提取物对咳嗽变异性哮喘豚鼠脑组织 TNF-和 IL-6 水平的影响J.新疆医学,2020(4):334-338.