片剂的包衣上药工艺的开发及质量控制.pdf

在制药过程中片剂的包衣是药品制备的常见工序。包衣功能有：隔绝水汽，提高产品稳定性；掩盖味道，提高使用依从性；控制药物释放，提高产品生物利用度等。一种特殊的情况是包衣上药即功能性包衣，将原料药通过包衣技术包在片芯上实现载药。包衣上药工艺的质量控制成为制药企业关注的焦点，对保障药品的质量至关重要。将从包衣上药工艺的基本原理出发介绍该工艺处方工艺开发重点；分析包衣上药的工艺流程和关键环节控制；结合实际案例进行了深入分析和探讨，旨在为制药行业的从业人员提供参考和借鉴。关键词：关键词：制药行业；包衣上药；处方工艺开发；工艺流程控制 中图分类号：中图分类号：R283 多年来随着制药工艺技术的蓬勃发展，片芯上包衣载药形式的制剂陆续上市，如 2011 年上市的安立泽（沙格列汀片）、2017 年上市的安立格（沙格列汀二甲双胍缓释片）、2023 年上市的安达释（达格列净二甲双胍缓释片）等。我公司亦紧随其后进行技术攻关，同类型仿制制剂如贝斯宁、贝力苏陆续上市，实现产品的产业化和国产化。包衣上药的基本原理：片芯在包衣机的旋转滚筒内滑动，在喷雾区域被位于中心的喷枪均匀喷洒包衣上药液，在负压状态下热风系统的作用下进行干燥，反复移动直至片芯表面形成外观美观且均匀的上药层的薄膜。包衣上药是复杂的过程，影响因素非常多，相较于普通的薄膜包衣片，这种制剂的主要挑战是如何同时实现理想的含量均匀度和高收率的需求。药企在此类产品商业转化时，存在成本高、耗时长、产品质量差及工艺稳定性差等诸多问题。本文介绍以下三部分内容旨在为制药行业的从业人员提供参考和借鉴。（1）包衣上药类产品在处方设计和工艺开发时的思量。（2）包衣上药工艺流程和关键环节的控制的方法及手段。（3）商业化生产中存在的包衣问题及解决方案。1 处方工艺设计和工艺开发 包衣上药工艺的处方工艺开发需遵循质量源于设计（Quality by Design，QBD）的理念，其基本研究思路：（1）先设定目标产品质量概况，评估并确定产品的关键质量属性。（2）通过风险评估识别确认关键物料属性和关键工艺参数，并对其做进一步研究。（3）研究评估小试乃至商业化生产规模的工艺特性，建立合理的工艺参数和质量标准参数进而建立设计空间。（4）基于产品属性和工艺特性的理解制定控制策略。（5）产品生命周期管理与持续改进。本文的以影响包衣上药工艺的物料属性和工艺参数为切入点进行介绍，包含的内容有包衣上药片芯、包衣材料、包衣设备、包衣参数等。1.1 片芯 WEI CHEN1等人的研究表明产品的均匀度与片剂在喷雾区的停留时间成反比即片剂翻转越快，产品的均匀性越好。对片芯质量的要求是有一定的机械强度、耐磨性且脆碎度符合要求。保证片芯在高强度的翻动过程中保持外观完整，不掉粉、不麻片。而片芯的质量与片芯的处方和制备工艺息息相关，反映的质量属性即片剂的大小、形状、硬度、表面粗糙度、表面化学、表面积、弹性回复和孔隙率等。1.2 包衣材料 包衣材料一般为复配辅料，包含但不限于主要成膜材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂、抗氧剂、pH 调节剂等。可依据原料药溶解度和辅料的相容性及制剂的特殊需求来选取。企业生产时可考虑自配，也可以委托辅料厂家定制包衣预混剂。但都需要关注配方的挥发性、附着力、粘度、表面张力、配制溶液体系、固含量、力学性质及配制上药液的均匀性等问题。1.3 包衣设备 趁手的设备是包衣上药产品质量的保证。对包衣中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-74-设备的要求有：上药溶液能够均匀覆盖片芯的表面；包衣过程中能够持续混合达到期待的均匀性；持续并迅速的是上药薄膜干燥；迅速去除包衣溶剂（包含粉尘、干燥空气和雾化空气）。目前药企常规使用高效包衣机，使用时需要关注喷液系统设计（含喷枪、流量控制方式）、干燥体系（进排风系统、加热系统）、动力系统（尤其挡板设计）。喷枪多为气动型空气喷雾，近年来市场上也推出防挂须、防堵枪型。流量控制有蠕动泵转速控制、流量计、地秤等方式。蠕动泵因存在管路使用寿命影响流量的问题在精准度上面应用不及流量计。进排风系统中大多也使用引流式即测上方进风斜下方出风的模式，与喷雾方向一致的模式更有利于产品喷雾和干燥。动力系统中包衣机挡板的设计是保证产品均匀性的关键。1.4 包衣参数 包含但不仅限于载药量、进风温/湿度、进风风量、包衣机负压、包衣机转速、喷枪安装（数量、位置、喷枪间距离、喷枪角度、喷枪距片床的距离）、喷液雾化/吹扁压力、喷液速度。P.Xia2等人的采用 DOE（Design of Experiments）实验研究包衣参数对利格列汀包衣的上药含量均匀度及上药收率的影响，考察的工艺参数含装载量、包衣机转速、喷枪到片床距离、雾化/吹扁压力、喷液速度、进风温度。结果表明，包衣上药时的装载量、包衣机转速、喷液速度等参数对含量均匀度有显著性影响，其中装载量和喷液速度为负相关，包衣机转速、喷枪到片床的距离为正相关性；除包衣机转速外各参数均对上药的收率有显著性影响，其中装载量和喷液速度为正相关性，喷枪至片床距离、进风温度和雾化/吹扁压力为负相关性。我公司研制贝力苏时，DOE 实验结果显示，进风温度和喷液速度的交互作用是含量均匀性的显著性因素。喷液速度和包衣机转速是影响效率的显著性因素。如此多的工艺参数如何筛选？基本操作：遵循 QBD原理，小时阶段通过实验设计获得工艺空间，中试阶段使用挑战实验或者实验设计验证空间边界，获得关键工艺参数。在此亦会给出一些工艺参数的的经验值供参考。如装载量可依据设备的能力选择，有两点基本要求，第一排气室必须完全被产品覆盖，第二必须完全覆盖处于喷雾区内的挡板。进风风量通常为设备上限的80%90%。负压与进风风量匹配，通常2050pa。包衣机转速选择能在喷雾区形成连贯片剂瀑流的最低转速。喷枪安装，喷枪需位于包衣机正中央，喷枪喷液方向与片床垂直；喷枪距片床距离 2030cm 为宜；喷枪间距离调整至多把喷枪喷液能够覆盖整个片床但不喷洒至锅壁，且喷雾至片床时无交叉。进风温度、进风风量、喷液速度需相互匹配达到喷液干燥的平衡，此时片床温度可维持恒定。2 包衣上药的工艺流程和关键环节控制 包衣上药产品的生产工艺流程主要包括制备片芯和包衣上药工序。制备片芯即在包衣上药之前，需要采用某些工艺（制粒工艺、直混工艺等）制备中间产品进而压片，后续包衣上药。中间产品良好的可压性和流动性是片芯质量优良的重要保障，对其需要监控粉体学特征，如可压性、流动性、颗粒分布，分别可采用测定 Hausner Ratio、休止角及粒度分布来评估。压片过程中需要控制产品的片重和硬度，测定脆碎度，保证片芯具有机械强度和耐磨性。包衣上药工序需要进行包衣前检查及设备安装包含设备清洁度检查、环境温湿度监控、包衣参数稳定性确认、多个喷枪间的流速均衡确认、调整喷枪间距和角度、喷雾卡检查雾化、检查包衣锅低压等。包衣过程中需要注意：上药液体系的均一性、片剂的外观、片重增长、片重差异、包衣片芯温度的变化、喷雾区的瀑流等。对包衣上药后产品评价指标重点为外观（光泽度、完整性）、含量、含量均匀性、水分、有关物质等，同时需要关注产品的效率，这也是产业化生产利益的角逐重点。很多企业在产品质量控制上普遍存在的问题有实验室小试与中试乃至商业化生产的产品质量存在差异和产品工艺的重现性差。批量增加产品质量差异大的主要原因有小试实验不充分未能把握影响产品质量的关键因素、批量增加设备变更放大效应明显。工艺重现性差的主要原因有原辅料批次间差异大、对包衣机的性能稳定性要求高、对包衣机的操作技术要求高、环境条件影响制备。面对这些挑战，制药企业需要采取一系列的对策措施，以确保包衣上药工艺的质量控制。改善产品质量差异考虑如下方面（1）系统全面面的小试研究，建议使用遵循 QBD 理念，因其工艺的复杂性小试阶段建议采用 DOE 实验设计，获得工艺操作的空间，避免单因素无法识别工艺参数间的交互作用（2）系统评估识别小试、商业化生产设备在设计原理中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-75-上的差别，注意商业化生产更加注重效率。使用风险评估的对各工艺参数进行评估，遵循放大机理原则对小试的工艺空间进行校正，必要时可采用挑战实验验证工艺参数的边界。值得一提的是同厂家包衣设备的放大原理：小试和中试装载量的一致的前提下，包衣机转速的线性速度一致；喷液速率可以根据与干燥空气体积比率来评估即喷液速度/包衣机体积一致。当然放大并不仅仅是每个步骤的简单计算，需要了解包衣上药过程中热力学因素，也依赖于经验。在制药行业中，计算机模拟包衣上药的方法中离散单元法（Discrete Element Method，DME）由于特别适合用于片剂的包衣而应用越发的广泛。Dubey3等将 DME 模拟和激光诱导光谱法测定结果进行比较，表明提高包衣机转速、充填量有利于提高产品的均匀性。Suzzi4等人研究了一种后处理技术定义循环连续包衣工艺，发现增加转载量可以提高片剂的含量均匀性。P.Boehling5等人提出使用 DME 用于模拟实验室规模下包衣机中片芯的包衣行为，通过不断修正的算法，使其在常规计算机上模拟商业规模的包衣设备建模成为可能。这些数学模型考虑了工艺模型与包衣变化的直接联系，模型与试验结果相关性良好，可用于指导包衣上药工艺的中试放大研究。工艺重现性差，考虑以下 4 个方面入手（1）改善原辅料的批间差异：加强原辅料的质量控制，选择优质的原辅料供应商，并建立原料采购的质量评估机制。同时，对原辅料进行严格的入库检验和抽样检测，以确保原料的质量符合要求。（2）提高包衣机的性能：开展设备的性能验证，定期对参数校验，定期清洗除尘系统，维护设备。（3）提高包衣机的操作技术：制药企业需要加强对包衣机的操作技术培训和管理，建立包衣工序 SOP，也建议设置包衣工序项目检查表及应急操作手册等。（4）控制生产环境条件：包衣上药品种的效率可随季节变化而波动，正是生产环境的温度、湿度、洁净度等因素对工艺产生影响，因此需要严格控制。表 1 常见的包衣问题及解决方案 包衣问题 原因 解决方案 黏连/孪生片 喷液速度过高/干燥条件不足 降低喷液速度/改善干燥条件 包衣锅速度过低 提高包衣锅速度 包衣液雾化/分布不好 提高雾化/喷射宽度 喷枪定位不正确 重新正确定位喷枪位置和方向 包衣液粘性过高 降低包衣液的固体含量 片型不合适 避免厚侧壁的胶囊形片剂 桔皮样 包衣液粘性过高 降低包衣液的固体含量 包衣液雾化效果不好 提高雾化 干燥条件过高 降低进气温度/流速 过分润湿,造成包衣摩擦 降低喷射速度 内填 标识内填有喷射干燥的包衣材料 提高喷射速度，降低雾化压力；降低进气温度；缩短喷枪与片床表面的距离；使包衣液前脱气 桥接 薄膜包衣粘附不够 选择有更强粘附的产品配方 产品的表面特征被包衣遮住 改善片芯配方；提高片芯多孔性 标识设计不当 选择明显标识；降低喷液速率 在过“湿”的条件下工作 降低雾化；提高温度；增加喷枪至片床距离 裂开/破损 包衣膜机械强度低 选择有更高机械强度的配方 包衣锅速度过高 降低包衣锅速度 包衣液中固体含量低 提高包衣液中固体含量 喷射速度低 提高喷液速度/喷射宽度 片面磨损 片芯内部太软或者高度易碎 提高片芯质量 包衣过程中包衣锅速度过高 降低包衣锅速度/更换合适的挡板 喷射速率过低 提高喷射速率 包衣时片芯对水分高度敏感 在包衣初期预热片芯；降低喷液速率 片面剥离 包衣膜械强度低/粘附情况不好 选择具有更高机械强度/更高粘附力的配方 喷液速度过高 降低喷液速度和/增加雾化 包衣锅速度过低 提高包衣锅速度 片剂形状不当 避免厚侧壁的胶囊形片剂 色差（含量不均匀）在包衣期间片剂混合不够 提高包衣锅速度；增强挡板系统 包衣液的固体含量过高/分布不均 降低包衣液的固体含量/提高喷雾压力 喷枪数量不够 提高喷枪数量 涂抹包衣时间过短 降低包衣速度以提高彩色包衣/上药时间 色素不均匀均 注意分散均匀并且在包衣阶段保持搅拌 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-76-3 商业化生产中存在的包衣问题及解决方案 本文亦汇总了一些产品的在包衣过程中存在的包衣问题及解决方案。见表 1。4 结论 制药行业中的包衣上药工艺是一种特殊的载药有段。通过有效的工艺控制方法和技术，可以提高包衣的质量和一致性，减少药品的变异性，提高生产效率和产品一致性。然而工艺控制也面临一些挑战，需要制药企业不断努力和创新来解决。只有通过不断改进工艺控制，制药行业才能生产出更安全、更有效的药品，造福于人类健康。本文旨在分享包衣上药工艺经验，愿能够为制剂同行提供借鉴与帮助。参考文献 1 WEI CHEN,SHIH-YING,SAN KIANG.Modeling of Pan Coating Processes:Prediction of Tablet Content Uniformity and Determination of Critical Process ParametersJ.Journal of Pharmaceutical Sciences,2010:3213-3225.2P.Xia,J.Yang,C.Zhu.Influence of Coating Parameters on Uniformity and Yield of Immediate Release Coating Formulation of a Low Dose Drug(Linagliptin)onto Metformin HCl ER Tablets,AAPS,Poster Reprint,2023.3 Atul Dubey,Richard Hsia,Kostas Saranteas.Effect of speed,loading and spray pattern on coating variability in a pan coaterJ.Chemical Engineering Science,2011:5107-5115.4Daniele Suzzi,Gregor Toschkoff,Stefan Radl.DEM simulation of continuous tablet coating:Effects of tablet shape and fill level on inter-tablet coating variabilityJ.Chemical Engineering Science,2012:107-121.5 P.Boehling,G.Toschkoff,S.Just.Simulation of a tablet coating process at different scales using DEM,Simulation of a tablet coating process at different scales using DEMJ European Journal of Pharmaceutical Sciences,2016:74-83.