生物相容性和生物学评价省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第第2章章 生物相容性及生物学评价生物相容性及生物学评价第1页目录目录人体生理环境人体生理环境生物相容性生物相容性宿主反应宿主反应 病理学反应病理学反应材料在生物体内反应材料在生物体内反应生物材料生物相容性评价生物材料生物相容性评价第2页2.1 人体生理环境人体生理环境生物学环境：处于生物系统中生物医用材料周围情况或条件，其中包含体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等各种原因。成人60%为体液，2/3于细胞内，1/3为细胞外液，外液1/5在血管内，4/5在血管外组织液存在于组织液存在于组织、细胞间隙内组织、细胞间隙内，绝大部分呈，绝大部分呈胶冻状胶冻状，不能自由流动，所以，不能自由流动，所以不会因重力作用而流至身体低垂部分。将注射针头插入组织间隙内，也不会因重力作用而流至身体低垂部分。将注射针头插入组织间隙内，也不能不能抽出组织液。抽出组织液。组织液凝胶基质是胶原纤维和透明质酸细丝组织液凝胶基质是胶原纤维和透明质酸细丝。组织液中有极小。组织液中有极小一部分呈液态，可自由流动。组织液中一部分呈液态，可自由流动。组织液中各种离子成份与血浆相同各种离子成份与血浆相同。组织液中。组织液中也存在各种血浆蛋白质但其也存在各种血浆蛋白质但其浓度显著低于血浆浓度显著低于血浆。组织液是血浆滤过毛细血管壁而形成组织液是血浆滤过毛细血管壁而形成第3页人体生理环境：体温为37，由水、电解质、血糖、蛋白质等组成相对稳定内环境。细胞外液4/5存在于血管外组成组织液，1/5在血管内，即血浆。正常人血相对密度为1.050-1.060，粘度为4-5（通常以水粘度为1作为标准进行计算）。血浆渗透压约为313mOsm/L，pH值为7.35-7.45。模拟人体生理环境溶液：有机酸、蛋白质、酯、生物原分子、电解质、有机酸、蛋白质、酯、生物原分子、电解质、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸盐溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸盐NaCl水溶液水溶液，浓度约为0.1mol/L，溶液pH值约为5.5（0.2）溶液。第4页2.2 生物相容性生物相容性1）定义 生生物物材材料料在在宿宿主主特特定定环环境境和和部部位位，与与宿宿主主直直接接或或间间接接接接触触时时所所产产生生相相互互反反应应能能力力。生物相容性是材料在生物体内处于动态改变过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被排斥和破坏生物学特征，又称为生物适应性和生物可接收性.材料与宿主产生相互作用所包括生物化学、生物力学和生物电学三个反应系统。(宿主是能给病原体提供营养和场所生物。包含人和动物)生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生各种生物、物理、化学等反应一个概念。普通地讲，就是材料植入人体后与人体相容程度，也就是说是否会对人体组织造成毒害作用.2）生物相容性分类两类：组织相容性和血液相容性第5页组织相容性定义：定义：材料与组织器官接触时，不能被组织所侵蚀，材料与组织之间材料与组织器官接触时，不能被组织所侵蚀，材料与组织之间应有一个亲和能力应有一个亲和能力组织相容性优劣，主要取决于材料结构化学稳定性。普通来说，相对分子质量大，分布窄或有交联结构材料，组织相容性相对分子质量大，分布窄或有交联结构材料，组织相容性很好很好。其次序由好到差依次为：硅橡胶、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯晴、聚酰胺、酚醛树脂、环氧树脂等。生物材料组织相容性还与高聚物形状和表面粗糙程度形状和表面粗糙程度相关。动物试验证实：高聚物呈海绵状、纤维状等形状时不易诱发恶性肿瘤发生，而片状材料轻易诱发恶性肿瘤。表面平整光滑材料与组织接触一段时间，其材料周围可形成一层与材料无显著结合、由纤维细胞平行排列而成包裹组织，易引发炎症，使得肿瘤发生潜伏期缩短。若材料表面粗糙，可促使组织细胞与材料表面黏附和结合，肿瘤发生潜伏期延长第6页血液相容性1）定义 材料与血液直接接触时，与血液相互作用不引发凝血或血栓、不损伤血液组成和功效等能力和性能。2）表现在在材材料料表表面面首首先先吸吸附附血血浆浆蛋蛋白白，包包含含白白蛋蛋白白、球球蛋蛋白白、纤纤维蛋白原等；维蛋白原等；继而血小板在材料表面黏附、聚集、变形，同时血液内一系列凝血因子被激活，从而引发血栓形成;溶血、白细胞降低等细胞水平反应；溶血、白细胞降低等细胞水平反应；免免疫疫成成份份改改变变、补补体体激激活活以以及及血血小小板板受受体体、二二磷磷酸酸腺腺苷苷（ADPADP）和前列腺素释放等分子水平反应）和前列腺素释放等分子水平反应。第7页第8页3）生物材料表面与血液成份相互作用生物材料与血液接触，能够激活凝血因子，开启凝血系统形成血栓，经内源性凝血系统实现。内源性凝血普通是从凝血因子XII激活为XIIa开始，随即相继激活其它凝血因子，形成凝血。当材料与血液接触时，血浆蛋白首先吸附于高聚物表面。轻易吸附-球蛋白和纤维蛋白原材料表面，则能加速凝血过程形成。血小板黏附和凝集，不但仅与血管带电情况相关，可能还与材料表面吸附蛋白质种类相关。血液成份与材料表面接触并相互作用，是否会造成红细胞受损而引发溶血，主要与材料表表面面积积、化化学学结结构构、材材料料表表面粘附性、血液参数、凝血改变等原因面粘附性、血液参数、凝血改变等原因相关。第9页4）生物材料表面特征对血液相容性影响生物体与生物材料表面接触，它们之间初级反应必定依赖于生物材料表面性能，如材料表面物理性能、表面电荷、亲水性、表面自由能等，所以生物材料表面性质在生物学反应中起着至关主要作用。生物材料表面粗糙度是影响血液相容性一个主要原因。因为越粗糙表面暴露在血液中面积越大越粗糙表面暴露在血液中面积越大。表面润湿性，即材料亲水性或疏水性是一个主要原因。亲水性材料表面比疏水性材料表面更有利于细胞生长。第10页人们利用血液相容性与材料表面亲水性之间这种关系，研制和开发了许多水凝胶高聚物材料。水凝胶：一个亲水性材料，含有良好血液相容性，但机械性能较差可经过化学或物理方法将其接枝到机械性能很好材料表面，这么既保持了原有机械性能，又在材料表面形成了含有凝血作用表面层，从而提升了材料血液相容性。与血液接触材料表面化学性质与材料表面电学性质紧密相关。高分子官能团种类决定了表面电荷种类和多少。材料表面带有负电荷，会引发某种蛋白质吸附形成钝化层，材料对血液毒性减小，从而使材料含有更加好血液相容性。第11页2.4 材料在生物体内反应材料在生物体内反应 医疗器械复杂性主要取决于植入体对于宿主影响以及宿主对于植入体影响这两方面原因。大部分改变对生物体都有不利影响。图图2-1 几个植入材料表面在生物材料环境下常见改变几个植入材料表面在生物材料环境下常见改变第12页宿主反应和材料反应宿主反应和材料反应 宿主反应是宿主反应是生物机体对植入材料反应生物机体对植入材料反应。宿主反应发生是。宿主反应发生是因为生理环境作用，造成因为生理环境作用，造成组成材料组分原子、分子以及颗粒、组成材料组分原子、分子以及颗粒、碎片等代谢产物进入机体组织碎片等代谢产物进入机体组织。生物材料进入机体后，可产。生物材料进入机体后，可产生以下宿主反应：生以下宿主反应：（1 1）宿主反应）宿主反应l局部组织反应，是组织对手术创伤局部组织反应，是组织对手术创伤急性或炎性反应急性或炎性反应；l全身毒性反应，是因为材料降解在合成加工及消毒过程中全身毒性反应，是因为材料降解在合成加工及消毒过程中吸收吸收或形成低相对分子质量产物造成，有急性和慢性反应；或形成低相对分子质量产物造成，有急性和慢性反应；第13页l过敏反应，是因为材料降解所产生过敏反应，是因为材料降解所产生毒物毒物造成；造成；l致癌、致畸、致突变反应，是因为材料中或降解产物中产致癌、致畸、致突变反应，是因为材料中或降解产物中产生有害物质造成；生有害物质造成；l适应性反应，是慢性、长久，包含机械力对组织和材料相适应性反应，是慢性、长久，包含机械力对组织和材料相互作用影响。互作用影响。材料反应是材料反应是材料对生物机体作用产生反应材料对生物机体作用产生反应，材料反应结果，材料反应结果可造成材料可造成材料结构破坏和性质改变结构破坏和性质改变，主要包含：，主要包含：（2 2）材料反应）材料反应第14页u1 1）生理腐蚀）生理腐蚀 生理环境对材料化学侵蚀作用，生理环境对材料化学侵蚀作用，致使致使材料产生离解、氧化等材料产生离解、氧化等u2 2）吸收）吸收 材料在生理环境中，能够经过吸收过材料在生理环境中，能够经过吸收过程使其功效改变，也可程使其功效改变，也可造成材料物理机械性能改变造成材料物理机械性能改变；u3 3）降解及失效）降解及失效 在在生理环境作用下，材料可能生理环境作用下，材料可能被机体降解，造成材料失效被机体降解，造成材料失效。磨损能够使修复体部。磨损能够使修复体部件之间结合受损，造成修复体失效。机械力作用也件之间结合受损，造成修复体失效。机械力作用也可能引发材料失效。可能引发材料失效。第15页A植入体对宿主反应B宿主对植入体反应1.局部a.血液-材料反应b.蛋白质吸收c.凝结d.纤维蛋白溶解e.血小板粘着，活化，释放f.补充活化g.白血球粘着，活化h.溶血现象i.毒性j.改变了正常愈合k.包成囊状l.外来体反应m.形成血管翳n.感染o.形成肿瘤2.全身反应与补体系统a形成血栓b植入体元素在血液中数量增加c高度过敏症d淋巴颗粒传输1.物理机制反应 a.摩擦磨损 b疲劳损伤 c应力腐蚀引发断裂 d腐蚀 e降解及分解2.生理反应 a吸收组织物质 b酶降解 c.钙化第16页2.4.1 膨胀与浸析植入材料与生物环境间最简单相互作用形式是：在不发生反应条件下，材料经过界面转移。膨胀：物物质质从从组组织织进进入入生生物物材材料料，致致密密材材料料就就会会因因为为体体积积增增加加而而发发生生膨胀膨胀。主要是指液体物质、周围液相介质中一些成份或溶质。浸析：当当液液体体进进入入材材料料内内部部，或或是是生生物物材材料料某某种种成成份份溶溶解解在在组组织织液液体体相中时，就将这种产生材料孔隙过程相中时，就将这种产生材料孔隙过程。膨胀和浸析都是扩散结果。造成膨胀最简单情况：从固定浓度、完全均匀混合液体到无限大介质扩散。吸收造成影响能够总结为：颜色改变、体积改变、可能还有力学性能改变。普通情况下，作为吸收次级效应，力学性能改变包含：弹性模量降低，内部粘度增加，延展性增加，假如植入材料与被吸收物质发生反应，延展性也可能降低，摩擦系数改变以及抗磨损性能降低。造成浸析最简单情况：扩散物质以恒定速率离开材料表面。第17页膨胀和浸析引发材料变形有不少有害效果。膨胀影响：膨胀会降低材料弹性极限，而且会造成一个静态疲劳或“裂纹”失效形式。浸析影响：作为膨胀相反作用，浸析对性能影响普通不会太显著。可能发生问题是对浸析产物局部和系统整体生物反应。过分浸析（比如金属晶间浸析）能够造成断裂强度降低。浸析造成缺点能够聚合成空洞。对刚性材料来说，假如空洞所占体积百分比大到一定值，就会造成弹性模量降低，其降低数量与空洞体积百分比二次方成正比。第18页2.4.2 腐蚀与溶解生物医用金属材料在机体内主要反应之一是腐蚀和溶解。对高分子和陶瓷材料来说，腐蚀普通不是很显著，不过也存在着问题。金属在腐蚀时发生阳极溶解反应，阳极金属溶解越多，失去电子数越多，则由阳极输出电量也越大。缝隙腐蚀和点蚀是两种最主要腐蚀形式。缝隙腐蚀常发生在螺栓板材装配结构接合间隙内。腐蚀痕迹大多在板上孔洞处。缝隙腐蚀偶然也发生栓与板接合部分。在板与螺栓之间也可能发生电化学腐蚀。电化学腐蚀常使螺栓与板接触区域变色，留下像“烧焦”或“熏黑”痕迹。第19页2.4.3 生物分子与材料表面反应生物材料一旦植入体内用来连接、修复损伤组织、器官等，人人体体组组织织即即将将对对植植入入体体进进行行反反应应。这种反应通常只在材料与生物体接触界面上进行。生物分子与材料表面反应方式取决于植入位置，反应过程与材料结构与性质相关，包含生物结合、毒性反应、排异与吸收。不一样生生物物材材料料可可直直接接损损伤伤免免疫疫细细胞胞形形态态和和功功效效，或或者者经经吸吸收收干干扰扰神神经经内内分分泌泌网网络络等等，使机体免疫功效低下，造成个体易受感染原因或肿瘤攻击，也可影响免疫细胞抗原识别能力或过敏性，引发病理性免疫应答，表现为过敏反应或本身免疫性疾病。化学物对免疫系统作用含有双向性，即化化学学物物可可在在不不一一样样条条件件下下分分别别表现为对机体免疫抑制或过敏表现为对机体免疫抑制或过敏。第20页2.4.4 高分子材料水解与降解水分吸收特征和高分子水解特征共同决定了材料在生理环境中行为。酶和自由基是生物降解应该考虑两个主要原因。普普通通生生物物降降解解材材料料：一个人工合成高分子有机物，或天然高分子材料，其在体体内内经经水水解解、氧氧化化反反应应，最最终终代代谢谢产产物物为为COCO2 2和和H H2 2O O，经过呼吸系统或泌尿系统排出体外，不在体内蓄积，几乎没有毒性作用，也不需要二次手术取出。惯用可吸收材料：有聚乙交酯、聚丙交酯、聚酰胺以及一些自增强材料等。当前，各种降解材料存在主要问题降解材料存在主要问题：可降解聚合物机械性能差可吸收材料在体内降解强度衰减过快第21页2.5 宿主反应宿主反应2.5.1 伤口愈合过程一旦组织或器官被损伤或损坏，邻近细胞反应就是将他们修复。任何伤口最直接反应就是发炎。创伤形成后，伤口处毛细血管收缩妨碍血液流失，起凝血止血作用。生物材料植入后形成伤口愈合经过一系列过程：间质细胞与纤维细胞移动到伤口处组织坏死组织残骸，血块等被粒细胞核巨噬细胞移走成纤维细胞利用纤维素组成支架分化胶原新毛细血管形成内皮细胞和成纤维细胞都能够释放胶原酶，保持伤口处胶原质含量到达平衡2-4周后，伤口处逐步恢复和发生组织在建。在伤口愈合期间：伤口组织蛋白糖和多聚糖将会降低成纤维细胞增值速率变得迟缓，到达胶原合成和溶解新平衡，伤口开始愈合。在伤口修复期间，伤口愈合过程将伴随组织改变而改变。第22页图图2-2 生物材料在体内反应随时间改变生物材料在体内反应随时间改变机体对生物材料植入体在急性炎症反应、慢性炎症反应、粒急性炎症反应、慢性炎症反应、粒状组织形成和外来体响应状组织形成和外来体响应这几个方面改变.强强度随度随时间时间改改变变主主要取决于植入体大小、形状、植入位置以及材料物理化学性要取决于植入体大小、形状、植入位置以及材料物理化学性质质不一不一样样造成造成伤伤口区域不一口区域不一样样。第23页图图2-3 急性炎症反急性炎症反应应图图2-4 局部慢性炎症反局部慢性炎症反应应肘肘部部补补体体周周围围存存在在淋淋巴巴细细胞胞和和单单核核白白血血球球，在在外外来来大大细细胞胞周周围围裂裂口口能能观观察察到到聚聚乙乙烯烯磨磨损损碎屑。碎屑。在在PTFE血血管管植植入入物物外外表表面面发发生生流流脓脓和和附附着着有有多多形形态态白白血血球球第24页图图2-5 外来体外来体对对于完整膝关于完整膝关节节置置换换体体滑膜下关节囊滑膜下关节囊聚乙聚乙烯烯磨磨屑反屑反应应。在磨屑小碎片表面存。在磨屑小碎片表面存在外来巨噬在外来巨噬细细胞和胞和腹腔巨噬细腹腔巨噬细胞胞。金属磨屑包含在腹腔巨金属磨屑包含在腹腔巨噬细胞内部噬细胞内部。图图2-5磨屑反磨屑反应应图图2-6硅硅橡橡胶胶乳乳房房补补体体界界面面上上纤纤维维囊囊密度密度纤维纤维囊内部没有血管。囊内部没有血管。图图中乳房中乳房补补体开裂，体开裂，显显微照片微照片顶顶部部椭圆椭圆形形小小块块代表了代表了组织组织于生物材料界面于生物材料界面硅凝胶。硅凝胶。第25页2.5.2 免疫反应与补体系统免疫反应：人体对病原体或异物经过免疫系统时作出防御反应。所说免疫反应实质上就是抗原抗体反应。当病原体或异物侵入人体后,激化人体内淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。体液免疫：体内B淋巴细胞被抗原刺激后产生全身或局部性抗体。细胞免疫：体内T淋巴细胞被抗原刺激后产生细胞抗毒性作用。两种免疫，前者能毁灭病原体，后者可中和毒素。人体有许多物质能够作为特异性抗原，因为某种原因激活机体免疫系统而发生免疫反应，免疫反应几乎能够发生在全身各个系统。第26页2.5.3 全身反应系统毒性是伴随生物材料植入体内后，宿主对材料降解或产生磨粒磨损而造成。生物材料毒性在植入体内之前必须被严格研究和评定过。对对于于每每一一个个生生物物材材料料来来说说，它它毒毒性性经经常常有有一一个个门门槛槛值值，低于这个值则说明生物材料不含有毒性。重复使用同种材料反应与第一次使用这种材料反应是相同。由生物材料引发免疫性反应，或是材料降解和磨损经常含有很低门槛值。尽管增加生物材料使用量可能不会引发恶化反应，不过重复使用材料时门槛值会降低或引发毒性增加。第27页系统毒性由免疫反应引发。当宿主受到外来物质入侵时免疫系统发出响应保护机体。高度敏感免疫响应：那些不正常、多出、不受控制反应。细胞内部化学物质释放和炎症反应刺激会造成机体损坏。普通因为免疫反应或是材料降解和磨损引发系统毒性是不可能被预测，因为免疫响应取决于各个机体基因、材料剂量、植入位置等。个体免疫系统千差万别，可能与用来试验动物差异很大。高敏感反应能够分成4中类型。第28页因为生物材料在人体内降解或磨损会引发体系反应。生物材料释放有毒物质可能会损坏一个特定器官。这通常能够经过对生物材料化学分析和材料在组织内降解和磨损产物等分析被测试出来。磨损产物生物学反应很主要而且含有争议。很多生物材料包含有几个复合物，磨损作用也受几个物质共同影响，正如全关节置换器磨损颗粒有金属、高分子聚合物和陶瓷材料。材料实实际际形形状状、尺尺寸寸和和化化学学成成份份对对全全身身高高度度过过敏敏反反应应作作用用影响还是未知影响还是未知。第29页2.5.4 材料与肿瘤产生肿瘤是机体在各种致瘤因子长久协同作用下，某部易感细胞群体逐步发生、过分异常反应性增生，往往连续增加，且与整体不相协调。即使这些致瘤因子已经停顿作用，细胞增生仍继续进行下去。第30页2.5.5 植入感染在整个炎症过程中，酶被这些细胞合成，利用和释放。同时因为细胞数量在改变，酶含量也是改变。在炎症反应中，最主要酶是溶酶体酶，它们是由炎细胞内溶酶体释放。粒细胞早期酶活性和巨噬细胞相同，巨噬细胞后期酶活性改变。人造合成材料是无生命力，所以免疫效应物作用过程可能会引发免疫反应，或者是作为一个半抗原，在和其它成份结合后而引发免疫反应。第31页第32页2.7 生物材料生物相容性评价生物材料生物相容性评价评价生物相容性应从微观至宏观、从局部至整体、从静态至动态等反应过程规律和结果进行综合性评价。2.7.1 生物学评价项目标选择国际标准ISO10993-1是由ISO/TC 194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制订。ISO10993总题目是医疗器械生物学评价，有12个部分组成，分别是：试验选择指南、动物福利要求、遗传毒性致癌性和试验选择指南、动物福利要求、遗传毒性致癌性和生殖毒性试验、与血液相互作用试验选择、细胞毒性试验体生殖毒性试验、与血液相互作用试验选择、细胞毒性试验体外法、植入后局部反应试验、环氧乙烷灭菌残留量、临床应外法、植入后局部反应试验、环氧乙烷灭菌残留量、临床应用、与生物试验相关材料降解、刺激与致敏试验、全身毒性用、与生物试验相关材料降解、刺激与致敏试验、全身毒性试验、样品制备与标准样品试验、样品制备与标准样品。第33页我国生物相容性评价内容包含：（1）溶血试验评价（2）细胞毒性试验评价（3）急性全身毒性评价（4）过敏试验评价（5）刺激试验评价（6）植入试验评价（7）热原试验评价（8）血液相容性试验评价（9）皮内反应试验（10）生物降解试验（11）遗传毒性试验评价（12）致癌性试验评价（13）生殖和发育毒性试验（14）亚急性毒性试验（15）慢性毒性试验（16）药品动力学试验评价第34页2.7.2 生物学评价与新材料研究所谓新材料是指最近发展或正在发展中含有比传统材料更为优异性能一类材料。当前世界上传统材料已经有几十万种，而新材料正以每年大约5%速度增加。对于与人体直接或间接接触医疗器械或生物材料在用于人体之前都必须进行生物学评价，以减小可能引发不安全原因。生物学评价试验目标是在材料或器械应用于人体之前提供最基本安全性方面数据。第35页习题1.怎样模拟人体生理环境？各物质配比怎样？2.用画图说明金属、高分子和陶瓷植入表面在生物环境下常见改变3.试述人类主要组织相容性抗原主要功效。4.植入区有机分子是怎样影响腐蚀速率？5.简述膨胀与浸析对材料性能影响，及其共同点和异同点。1.叙述影响血液相容性原因，改进血液相容性研究进叙述影响血液相容性原因，改进血液相容性研究进展。展。2.阐述人工关节材料与临床应用相关标准。阐述人工关节材料与临床应用相关标准。研讨主题（做研讨主题（做PPT演讲，论文稿件（电子和纸板，论文参考文演讲，论文稿件（电子和纸板，论文参考文件）件）第36页