miRNA在增生性瘢痕中的表达及研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2024 年 01 月 08 日 作者简介：赵皎均(1994)，女，汉族，硕士，医师，主要从事增生性瘢痕的形成机制与防治研究。-1-miRNA 在增生性瘢痕中的表达及研究进展 赵皎均 马志伟 齐郁松 卜盼盼 马少林（通讯作者）新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011 摘要：摘要：微小 RNA（miRNA）是一种短链非编码 RNA，其与特定 mRNA 靶标结合，促进降解和/或翻译抑制，从而在转录后调控基因表达。增生性疤痕是一种纤维增生性疾病，由伤口愈合异常引起，定义为伤口愈合过程的某些物质的调节增加或减少，当这个过程没有以连续和有限的方式发生时，可能会发生异常伤口愈合并伴有肥厚性疤痕（HTS）。这些纤维增殖性疾病可以理解为皮肤水平以上的隆起疤痕，并伴有大量细胞外基质(ECM)成分沉积，尤其是胶原蛋白。miRNAs 的表达改变与肝纤维化和肾纤维化，皮肤纤维化发生有关，因此 miRNAs 成为诊断和治疗增生性瘢痕的有吸引力的治疗策略。在此，我们回顾了有关 miRNA 在增生性瘢痕中的调控和功能的最新研究进展。关键词：关键词：微小 RNA；增生性瘢痕；ECM(细胞外基质)中图分类号：中图分类号：R446 1 微小 RNA MicroRNA(miRNA)是一类小型非编码 RNA 分子，通过靶向信使 RNA(mRNA)转录物来调节基因表达和细胞过程1。第一个 miRNA 于 1993 年被鉴定为从秀丽隐杆线虫 lin-4 位点转录的小 RNA2。基于 MicroRNA 的治疗可分为 miRNA 模拟物和 miRNA 抑制剂（也称为 antimiR）法治疗。miRNA 模拟物是合成的双链小 RNA 分子，与相应的 miRNA 序列相匹配，因此在功能上旨在补充疾病中丢失的 miRNA 表达。相比之下，antimiR 是单链的，基于第一代反义寡核苷酸(ASO)，其设计用于靶向 mRNA，或用锁定核酸(LNA)进行修饰。具有 2-O-甲氧基乙基修饰的 AntimiR 也称为 antagomiR。这些合成的小 RNA 分子具有与要抑制的 miRNA 互补的序列，并通过与相应的 miRNA 强烈结合来阻断其功能。基于 RNA 的治疗策略（包括单链或双链寡核苷酸）面临的挑战之一是血清或细胞内吞区室中的 RNase 可能降解寡核苷酸。为了避免细胞内降解的问题，研究了两种不同但趋同的策略。一种是通过甲基化或 LNA 修饰核苷酸或 RNA 主链，或通过添加硫代磷酸酯样基团来改变寡核苷酸化学。第二种策略是开发递送载体来封装 RNA 以提供保护并允许内体逃逸。目前可用的商业 miRNA 模拟物通常通过过客链甲基化进行修饰以提高稳定性，而 antimiR 则使用 LNA 化学进行修饰3，4。因此，微小 RNA 的靶向治疗也逐渐进入治疗各项疾病的治疗范畴，在此我们主要针对增生性瘢痕的治疗进行探讨。2 增生性瘢痕 增生性瘢痕是由皮肤损伤和刺激引起的，包括外伤、昆虫叮咬、烧伤、手术、疫苗接种、皮肤穿孔、痤疮、毛囊炎、水痘和带状疱疹感染等5。严重的 HTS 可能会导致疤痕挛缩，从而严重毁容和致残，并可能导致活动能力丧失并影响患者进行日常活动的能力6。值得注意的是，未到达网状真皮的浅表损伤永远不会导致增生性瘢痕。这表明病理性疤痕是由于该皮肤层的损伤以及随后的异常伤口愈合造成的，其特征是持续的、组织学上局部的炎症。这表明增生性瘢痕的网状层含有炎症细胞、成纤维细胞数量的增加、新形成的血管和胶原蛋白的沉积物。虽然疤痕疙瘩和肥厚性疤痕通常在受伤后 3 个月左右首次出现，但这表明，最初受伤后立即开始的网状真皮炎症，只有在伤后 3个月才可以通过表皮肉眼可见。此外，在手术伤口的情况下，患者和医生都倾向于（错误地）相信当拆线时缝合的伤口已经成熟。这是因为手术后 7-14 天，表皮已经再生，伤口闭合且干燥。但是这个阶段，真皮基质仍在成熟，网状真皮中持续存在炎症。如果此时网状层受到外部和/或内部刺激，炎症不会消退，反而会变得越来越明显。这会产生病理性疤痕，最终在手术后几个月变得明显。刺激的强度、频率和持续时中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-2-间决定了瘢痕出现的速度、生长的方向和速度以及症状的强度7。2.1 增生性瘢痕的形成机制 增生性瘢痕形成的特点是胶原沉积过多、成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖增多、生长因子紊乱、血管密度增加、炎症和免疫异常。造成瘢痕最重要的一步是伤口愈合，伤口愈合是一个复杂的生理过程，用新生成的组织替换受损的组织或被破坏的组织，其包含四个阶段，即止血期、炎症期、增殖期和重塑期8。受伤后，立即发生炎症反应。它始于凝血级联，在此过程中血小板和单核细胞充当炎症的启动者。在止血过程中，血小板释放大量促纤维化生长因子，如 PDGF、VEGF、TGF-1 和 CTGF，这些因子与 HTS 的形成有关9。有趣的是，从外周血血小板中获得的富血小板血浆（PRP）被认为是 HTS 的一种治疗选择，因为它可以减少促纤维化分子的表达，例如 TGF-1 和 CTGF10。然后伤口区域出现中性粒细胞和单核细胞，单核细胞随后分化为巨噬细胞，在整个伤口愈合过程中发挥着关键作用。其他免疫细胞也被招募到伤口部位。增殖期的特点是角质形成细胞的迁移、角质形成细胞的分化、上皮干细胞、新血管的向内生长以及成纤维细胞和肌成纤维细胞的细胞外基质（ECM）的积累。肌成纤维细胞还可以提供伤口收缩的力量。最后一个阶段，即改造，持续一年或更长时间。在此阶段，ECM从主要由 III 型胶原蛋白重塑为主要由 I 型胶原蛋白组成，这一过程主要由成纤维细胞和巨噬细胞在 MMP的协助下控制。如果这三个过程中出现任何失误，就会导致伤口不愈合或病理性疤痕11。2.2 瘢痕形成的相关因子 增生性瘢痕的研究主要聚焦在成纤维细胞以及肌成纤维细胞上，已有大量研究证实这两种细胞是增生性瘢痕病理形成过程中主要的纤维发生效应器12，13。肌成纤维细胞在 TGF-1 和机械力的刺激下，通过多种整合素从成纤维细胞分化而来14，其中心肌素相关转录因子发挥了重要作用15。HTS 组织比正常皮肤和 NTS 含有更多数量的成纤维细胞和肌成纤维细胞。与正常成纤维细胞相比，HTS 成纤维细胞表现出 I 型胶原蛋白合成增加、胶原酶产生减少以及随后消化可溶性胶原蛋白的能力降低11。肌成纤维细胞提供必要的收缩力来闭合深层伤口。然而，在 HTS 组织中，肌成纤维细胞无法发生正常伤口愈合过程中的凋亡或失活。相反，它们的持续激活会导致过度的 ECM 沉积和疤痕收缩16。p53 可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，HTS 成纤维细胞中具有较高的突变发生率（外显子 5-8）17。除了局部成纤维细胞外，肌成纤维细胞还可以来源于周细胞、纤维细胞、脂肪细胞和上皮间质转化衍生细胞14。不同来源的肌成纤维细胞的作用尚不清楚，但有几项研究表明不同来源的肌成纤维细胞具有不同的功能。需要更多的工作来进一步了解肌成纤维细胞的起源及其对疤痕形成的影响。有趣的是，有一项研究表明，肌成纤维细胞可能有助于伤口收缩，但不是必需的。被认为对肌成纤维细胞转分化和功能至关重要的-SMA（ACTA2）被敲除后，研究者发现敲除小鼠中伤口收缩迟缓但并未消失，胶原蛋白沉积也比对照组减少了对照组18。然而，另一项研究部分解释了这一结果，发现-SMA 敲除后，平滑肌-肌动蛋白和骨骼肌-肌动蛋白可能发挥代偿作用，维持肌成纤维细胞的正常功能和形态14。瘢痕由与其替代组织相同的细胞外基质（ECM）分子组成，瘢痕组织中的比例与正常组织不同。ECM 由胶原蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、HA、糖蛋白组成。ECM 在为细胞提供模板，与整合素等受体结合信号转导及受伤情况下提供可释放的生长因子等方面具有重要功能11。HTS 的特点是胶原蛋白和其他 ECM 蛋白的过度沉积和形态改变7。HTS 组织中 I 型和 III 型胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白的水平均增加。相反，与正常皮肤和非增生性疤痕(NTS)相比，HTS 中 HA 和核心蛋白聚糖减少，真皮中原纤维蛋白和弹性蛋白纤维的表达和定位发生改变19。ECM 的变化为 HTS 提供了潜在的治疗策略，在 HTS 中，ECM 合成和重塑的平衡失调20。核心蛋白聚糖作为转化生长因子 (TGF-)1 的天然中和剂，可抑制 HTS 中成纤维细胞增殖、减少 TGF-1 产生和胶原蛋白合成。真皮深层中核心蛋白聚糖、纤维调节蛋白和 TGF-3 的减少会导致 HTS，而肌生长抑制素无效的小鼠则通过核心蛋白聚糖阻断 TGF-信号传导而表现出皮肤伤口愈合延迟21。阻断在深层真皮成纤维细胞中增加的 miR-181b，可以逆转 HTS 中核心蛋白聚糖的下调和肌成纤维细胞的转分化，这表明了 HTS 的潜在治疗方法22。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-3-基质金属蛋白酶(MMP)被认为主要参与 ECM 降解。它们受基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)以 1：1 的比例调节。纤维状胶原蛋白可以被特定的胶原酶降解，尤其是 MMP-1、MMP-8 和 MMP-13。胶原酶降解 ECM 后，MMP-2 和 MMP-9 负责剩余产物（如明胶）的降解17。ECM沉积和 MMP 表达的不平衡可能导致 HTS23。HTS 中存在MMP-1、MMP-2、MMP-9 水平降低和 TIMP-1 水平升高，导致组织纤维化，导致过度疤痕17。最近的研究表明，MMP 不仅参与 ECM 降解，还参与免疫、细胞迁移和血管生成过程。巨噬细胞是 MMP 和 TIMP 的主要来源24。在疤痕组织中，巨噬细胞上调与组织修复和重塑高度相关的 M2 相关基因25。因此，巨噬细胞过多与异常疤痕形成相关26。这些巨噬细胞可以通过分泌转化生长因子-b(TGF-b)和血小板源性生长因子-CC(PDGF-CC)促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，这两种因子都有利于胶原蛋白沉积和疤痕形成27。这些在小鼠研究中得到的观察结果在患有肥厚性疤痕的患者中得到了进一步证实，甚至在创伤发生之前，他们的皮肤中就比具有正常疤痕的人具有明显更多的 M2 表型巨噬细胞(17)。这些结果表明 M2 巨噬细胞在纤维化中具有促进作用。2.3 增生性瘢痕治疗策略的新进展 经典的抗瘢痕药物治疗有类固醇药物治疗，其广泛用于治疗自身免疫性疾病。它们通过抑制骨髓细胞和淋巴细胞的活性来减少炎症28。与过度炎症会导致过度疤痕的观点一致，类固醇给药是治疗疤痕疙瘩和肥厚性疤痕最有效的方法之一29。通常用于治疗消耗性疾病的氧雄龙最近被发现在兔耳肥厚性疤痕模型中具有抗纤维化作用30。给予氧雄龙可以减少伤口炎症，抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞的活性，减少胶原蛋白的沉积，防止增生性疤痕的形成。自体脂肪移植也是一种改善疤痕功能和外观的新疗法。虽然潜在机制尚不清楚，但暴露于脂肪细胞会降低肌成纤维细胞标志物-SMA 和 ECM 成分的表达31。研究发现，肌成纤维细胞的重编程是由 BMP-4（骨形态发生蛋白 4）和 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）信号激活触发的，从而启动组织重塑31。与许多其他医学领域的情况一样，干细胞也是 HTS 有前途的治疗靶点。从小鼠胡须毛囊外根鞘分离的间充质干细胞（MSC）应用于体内全层伤口模型32。定量评估显示炎症、细胞结构和胶原丝减少 MSC 治疗的伤口中真皮层和表皮层也变薄，表明肥厚性疤痕减少。另一项研究检查了非烧蚀激光和人类干细胞条件培养基联合治疗对烧伤引起的肥厚性疤痕形成的影响33。发现治疗组红斑、经表皮失水和疤痕厚度减少。富含血小板血浆（PRP）也被认为是一种有前景的疤痕治疗方法。在一项研究中，从肥厚性疤痕中分离出的原代真皮成纤维细胞在补充有 5%PRP 或贫血小板血浆(PPP)的培养基中培养34。发现 PRP 组 TGF-1 和结缔组织生长因子(CTGF)mRNA 的表达降低。其他研究检验了 PRP 和烧蚀点阵 CO2 激光的联合治疗，发现联合治疗比单独治疗更有益35。此外，确定潜在治疗的分子靶点是一个持续的研究来源。抗炎分化簇 206(CD206)+巨噬细胞和成纤维细胞的共培养显示纤维化因子的表达降低，例如 1 型和 2 型胶原、-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子和 TGF-，MMP-1 的上调。还发现培养基中的 IL-6 增加，当向成纤维细胞添加 IL-6 时，抗纤维化基因表达增加。使用培养的 CD206+巨噬细胞进行细胞疗法或直接施用重组人 IL-6 已被证明可以抑制促纤维化介质（例如 COL1A1*、COL2A1*、-SMA*、CTGF*和 TGF-1）的表达。细胞培养研究中的成纤维细胞36。洋葱提取物软膏由酚类化合物组成，是治疗疤痕的另一种常见选择。洋葱提取物的活性成分是洋葱，可以转化为槲皮素，一种抗炎衍生物。其作用包括肥大细胞稳定和抗增殖作用 37。紫杉醇（PTX）是一种抗癌药物，可以诱导癌细胞凋亡。最近被证明可以调节炎症反应和纤维化。例如，发现 PTX 可以抑制 NF-kB 通路34，并通过阻断 STAT-3 信号传导来减轻小鼠肾脏的间质纤维化38。在增生性疤痕39动物模型中也观察到了这种抗炎和抗纤维化作用。3 微小 RNA 在治疗增生性瘢痕起的作用 miRNA 的过表达或下调已被证明与多种疾病有关。研究表明，使用miRNA模拟物或抑制物进行靶向治疗，对心、肝、肺、肾纤维化等多种疾病都具有良好的治疗效果1。因此，miRNA 被认为是前景广阔的新治疗靶点。miRNA 可在增生性瘢痕形成的不同时期，包括炎症、增殖、再上皮化和重塑阶段，通过控制基因表达中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-4-和各种信号通路，来调控 HS 的形成。一些 miRNA 模拟物、抑制物、激动剂或拮抗剂对 HS 的预防和治疗存在有益作用，miR 主要通过作用于不同的信号通路和靶基因来实现对增生性瘢痕形成的调控。3.1 miRNA 作用于信号通路 miRNA 可作用不同类型的信号通路来实现对增生性瘢痕成纤维细胞的调控，常见的例如 MAPK 信号通路、TGF-Smad 信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（Akt）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路及 Janus 激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路以。例如，miRNA-218-5p 通过HMGB1 信号通路抑制 RAW264.7 细胞源性泡沫细胞炎症反应。mir-21 基因可以显著通过改变 TGF-/Smad 信号通路来影响成纤维细胞细胞外基质的合成。还有学者认为，miR-21 呈现高表达，促进了细胞增殖和瘢痕的形成。通过干扰 miR-21 的表达之后，能够上调细胞内抑癌基因 PDCD4 的表达，通过抑制 PI3K/Akt 信号通路从而抑制细胞增殖，减少瘢痕的发生。也就是说下调 miR-21 的表达能够促进 PDCD4 表达，抑制 HSF 细胞增殖以及 PI3K/AKt 信号通路。3.2 miRNA 作用于靶基因 同时 miR 与信号因子之间也存在着协同、抑制、负反馈等关系，可作为调控创面愈合和瘢痕增生的治疗靶点。miR-382-3p 可通过抑制 STAT1 的表达进而抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖。miR-205 通过靶向THBS1 抑制增生性瘢痕的发生。miR-524 通过 Egr1 抑制增生性瘢痕成纤维细胞的生长。miR-2116-3p 可能通过靶向抑制型胶原的表达抑制人增生性瘢痕成纤维细胞的增殖。MicroRNA-29 模拟物(Remlarsen)抑制细胞外基质表达和皮肤纤维增生40。还有源自人脂肪间充质干细胞的外泌体通过 miR-192-5p/IL17RA/Smad轴减轻肥厚性疤痕纤维化41。4 讨论 增生性瘢痕是临床治疗亟待解决的难点与重点，暂时还缺少治疗的金标准。由于其发展过程错综复杂，参与其中的细胞类型繁多，其发病机制还未完全阐明，但无疤愈合是瘢痕防治的最终目标。本文回顾了关于增生性瘢痕的分子机制及治疗新研究，将 miRNA 与成纤维细胞相关的基础研究进行了探讨。瘢痕形成是一个复杂的生理过程，而微小RNA是强大的基因调控者，单个微小 RNA 的调节就可能产生强大的效应。瘢痕组织中存在明显的微小 RNA 表达异常，这与瘢痕的形成有关。随着对 miRNA 在瘢痕中作用的不断研究，发现 miRNA 具有调节多个靶向基因的能力，这为实现在分子水平上对瘢痕的发生发展进行调控开拓了思路。针对微小 RNA 的靶向药物可能会成为未来瘢痕领域具有革命性意义的安全疗法。参考文献 1Wang,X.MicroRNAs as regulators,biomarkers and therapeutic targets in liver diseasesJ.Gut,2021,70(4):784-795.2徐志山,陶凯,郭冰玉.miRNA 在病理性瘢痕中作用的研究进展J.中国美容整形外科杂志,2018,29(1):3.3Rupaimoole,R.and F.J.Slack,MicroRNA therapeutics:towards a new era for the management of cancer and other diseasesJ.Nat Rev Drug Discov,2017,16(3):203-222.4Guo,B.Y.Expression and effect of microRNA-205 in human hypertrophic scarJ.Zhonghua Shao Shang Za Zhi,2021,37(2):180-186.5Ogawa,R.,Keloid and Hypertrophic Scars Are the Result of Chronic Inflammation in the Reticular DermisJ.International Journal of Molecular Sciences,2017,18(3).6Ogawa,R.and S.Akaishi,Endothelial dysfunction may play a key role in keloid and hypertrophic scar pathogenesis Keloids and hypertrophic scars may be vascular disordersJ.Medical Hypotheses,2016,96:51-60.7Huang,C.Are keloid and 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