西宁地区左甲状腺素替代治疗对妊娠合并亚临床甲减患者子代发育的影响.pdf

作者简介：蒋艳苹（1986），女，汉族，河南许昌人，中级职称，研究方向为甲状腺相关疾病；袁巍（1987），男，汉族，四川广元人，中级职称，研究方向为眼底病变。西宁地区左甲状腺素替代治疗对妊娠合并亚临床甲减患者子代发育的影响 蒋艳苹 袁 巍 范培云（通讯作者）王淑琼 姚勇利 青海省人民医院内分泌 II 病区，青海 西宁 810000 摘要：摘要：目的 探讨在西宁地区，左甲状腺素替代治疗对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退（SCH）妇女子代发育的影响。方法 收集 2021.01 至 2021.06 于青海省人民医院（海拔 2200mm）内分泌科就诊的妊娠 SCH 患者共 120 例，建立个人档案。向患者及家属交代左甲状腺素治疗带来获益及风险，以及妊娠过程中以及产后可能出现的母婴风险，尊重患者及家属意见，将所有研究对象随机分为治疗组（60 例）以及对照组（60 例），给与基础治疗的同时，治疗组给与左甲状腺素（LT4）治疗，对照组给予安慰剂，对照组在治疗过程中有 7 例研究对象出现临床甲减而退出研究，故对照组最终研究例数为 53 例。记录并分析两组胎儿相关妊娠不良结局及子代发育（Apgar 评分及出生后 6 月后发育量表评分）间差异；根据 TPOAb（是否阳性）进一步分组，比较 TPOAb+LT4 治疗组、TPOAb+LT4治未治疗组以及 TPOAb-+LT4 治疗组、TPOAb-+LT4 未治疗组子代发育的差异。结果 LT4 治疗后妊娠不良结局总发生率明显下降，p0.05，子代发育指标治疗组与未治组比较 p0.05；TPOAb+LT4 治疗组与未治疗组子代发育指标比较 p0.05；TPOAb-+LT4 治疗组与未治组子代发育差异比较 p0.05。结论 LT4 治疗可有效改善可有效改善妊娠 SCH 妇女甲功水平，减少妊娠期胎儿相关妊娠不良结局，但对子代发育的影响尚不明确，对于 TPOAb 阳性的妊娠 SCH 患者，给予 LT4 治疗可能对子代发育有益。关键词：关键词：西宁地区；妊娠；亚临床甲状腺功能减退症；妊娠不良结局；新生儿发育 中图分类号：中图分类号：R9 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 减 退（Subclinical hypothyroidism SCH）是妊娠期常见的甲状腺疾病，发病率约为 2%4%1，国内部分地区可达 7.3%2，近几年随着二孩、三孩政策的逐渐开放，高龄高危妊娠妇女不断增多，妊娠 SCH 的发病率进一步上升。甲状腺激素是影响胎儿神经系统发育重要因素，妊娠期出现甲状腺功能异常易导致妊娠不良结局的发生及胎儿认知功能发育障碍3，对于甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性者此种影像更为突出。LT4 是一种甲状腺素补充剂及抑制剂，可改善甲状腺激素缺乏，对于妊娠不良结局及后代智力发育可能有所获益 4，但目前尚无统一定论。本研主要探讨 LT4 治疗对于妊娠 SCH患者子代发育的影响，为本地区临床治疗提高参考。1 对象与方法 1.1 研究对象 本研究获得院伦理委员会审核批准。收集 2021.01至 2021.06 于青海省人民医院内分泌科就诊的 SCH 患者共 120 例，建立个人档案。纳入标准：符合妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第 2 版)4 中诊断标准：孕周14 周，促甲状腺素（TSH）2.5mIU/L；单胎妊娠；首次确诊，前期未接受过任何甲状腺激素替代治疗；排除标准：其他妊娠合并症；非自然妊娠；对所用药物过敏；患有精神障碍性疾病；依存性差。所有研究对象均明确知晓本研究内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书。1.2 治疗方法 表 2 两组胎儿相关妊娠不良结局比较n（%）组别 例数 流产 出生低体重 新生儿窒息 死胎 总发生率 对照组 53 3（5.66）4（7.55）2（3.77）1（1.89）10（18.87）治疗组 60 1（1.67）2（3.33%）0（0.00）0（0.00）3（5.00）X2 1.315 0.994 2.305 1.142 5.316 p 0.252 0.319 0.129 0.285 0.021 表 1 两组疗效比较n（%）组别 例数 显效 有效 无效 总有效 X2 p 对照组 53 6（11.32）11（20.75）36（67.92）17（32.08）43.227 0.001 治疗组 60 37（61.67）18（30.00）5（8.44）55（91.67）将所有研究对象随机分为治疗组（60 例）以及对照组（60 例），治疗组给与左甲状腺素（默克 50ug/片）治疗，对照组给与安慰剂。LT4 初始剂量需根据研究对象 TSH 水平决定，根据中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第 2 版)推荐：TSH 2.5-5.0mU/L，LT4 起始剂量为 50ug/日；TSH 5.0-8.0mU/L，LT4 起始量为75ug/日；TSH8.0mU/L，LT4 起始量为 100ug/日；每4 周监测甲状腺功能调整 LT4 剂量，TSH 控制目标：0.1-2.5mU/L，持续治疗至分娩或妊娠结束；如对照组研究对象在研究期间出现临床甲减情况（研究过程中对照组共 7 例出现临床甲减），则退出研究，进一步给与临床治疗及随访。1.3 观察指标及判定标准（1）疗效判定：显效：TSH 0.1-2.5mU/L；有效TSH2.5mU/L，但较入组前明显改善；无效 TSH 较治疗前无改善；（2）妊娠期胎儿相关不良结局包括：流产、死胎、窒息、畸形、新生儿低体重；（3）胎儿发育指标包括：出生时 Apgar 评分，出生 6 月活动（包括大动作及精细动作）、语言发育、社交行为、适应情况，采用中国 0-6 岁小儿神经心理发育检查表进行评估 5 个能区。发育评价标准 130 为优秀；110129 为良好；80109 为中等；7079 为临界偏低；70 为低下。1.4 统计学方法 采用 SPSS21.0 统计学软件对数据进行处理；计量资料以均数标准差(s)表示，两组比较采用 t 表 4 两组子代发育比较n（%）能区 对照组 治疗组 合计 Z p（n=49）(n=59)（n=108）大动作-1.618 0.106 优秀 2（4.08）6（10.17）8 良好 4（8.16）8（13.56）12 中等 32（65.31）36（61.02）68 偏低 8（16.33）7（11.86）15 低下 3（6.12）2（3.39）5 精细动作-2.144 0.032 优秀 1（2.04）4（6.78）5 良好 5（10.20）9（15.25）14 中等 28（57.14）37（62.71）65 偏低 10（20.41）7（11.86）17 低下 5（10.20）2（3.39）7 适应能力-2.528 0.011 优秀 3（6.12）9（15.25）12 良好 6（12.24）11（18.64）17 中等 26（53.06）32（54.24）58 偏低 8（16.33）5（8.47）13 低下 6（12.24）2（3.39）8 语言-1.504 0.133 优秀 3（6.12）7（11.86）10 良好 6（12.24）11（18.64）17 中等 28（57.14）31（52.54）59 偏低 8（16.33）6（10.17）14 低下 4（8.16）4（6.78）8 社交-1.438 0.151 优秀 4（8.16）9（15.25）13 良好 9（18.37）14（23.73）23 中等 24（48.98）24（40.68）47 偏低 7（14.29）8（13.56）14 低下 5（10.20）4（6.78）9 总发育商-1.046 0.295 优秀 4（8.16）6（10.17）10 良好 7（14.29）11（18.64）18 中等 25（51.02）31（52.54）56 偏低 8（16.33）7（11.86）15 低下 5（10.20）4（6.78）9 表 5 TPOAb 阳性-LT4 治疗亚组与 TPOAb 阳性-LT4 未治疗亚组子代发育比较n（%）能区 TPOAb 阳性 TPOAb 阳性 合计 Z p 未治疗（n=18）治疗（n=24）42 大动作-3.562 0.001 优秀 0（0.00）5（20.83）5 良好 1（5.56）5（20.83）6 中等 9（50.00）13（54.17）22 偏低 6（33.33）1（4.17）7 低下 2（11.11）0（0.00）2 精细动作-3.205 0.001 优秀 0（0.00）3（12.50）3 良好 2（11.11）7（29.17）9 中等 7（38.89）12（50.00）19 偏低 6（33.33）2（8.33）8 低下 3（16.67）0（0.00）3 适应能力-2.565 0.010 优秀 1（5.56）6（25.00）7 良好 3（16.67）8（33.33）11 中等 5（27.78）5（20.83）10 偏低 5（27.78）4（16.67）9 低下 4（22.22）1（4.17）5 语言 3.260 0.001 优秀 1（5.56）5（20.83）6 良好 1（5.56）8（33.33）9 中等 7（38.89）9（37.50）16 偏低 6（33.33）1（4.17）7 低下 3（16.67）1（4.17）4 社交-2.650 0.008 优秀 1（5.56）5（20.83）6 良好 3（16.67）9（37.50）12 中等 5（27.78）6（25.00）11 偏低 5（27.78）3（12.50）8 低下 4（22.22）1（4.17）5 总发育商-3.293 0.001 优秀 1（5.56）4(16.67)5 良好 2（11.11）7(29.17)9 中等 4（22.22）11（45.83）15 偏低 7（38.89）1（4.17）8 低下 4（22.22）1（4.17）5 检验；计数资料以率(%)表示，两组比较采用 2 检验；分级资料的比较采用秩和检验。=0.05 为检验水准。2 结果 2.1 两组疗效比较 智力总有效率差异具有统计学意义（p0.05）；详见表 1。2.2 两组胎儿相关妊娠不良结局比较 胎儿妊娠相关不良结局各单项发生率两组比较差异无统计学意义（p0.05），但不良结局总发生率差异具有统计学意义（p0.05）；详见表 2。2.3 两组子代 Apgar 评分及总发育商比较 表 3 两组子代 Apgar 及总发育商比较(xs)指标 对照组(n=49)治疗组(n=59)t p Apgar评分 9.360.81 9.640.52-2.069 0.042 总发育商 92.5917.61 99.2918.78-1.899 0.060 Apgar 评分两组差异具有统计学意义（p0.05）；总发育商差异无统计学意义（p0.05）详见表 3。2.4 两组新生儿发育比较 大动作、语言、社交 3 个能区及总发育商不同等级所占比例治疗组与对照组差异无统计学意义（p0.05）；精细动作和适应能力 2 个能区不同等级所占比例两组存在差异，对照组发育落后比例更大（p0.05）；详见表 4。2.5 TPOAb 阳性-LT4 治疗亚组与 TPOAb 阳性-LT4未治疗亚组妊娠不良结局及并发症比较 胎儿相关妊娠不良结局单项发生率两组比较差异无统计学意义（0.05），但不良结局总发生率两组差异具有统计学意义（p0.05）；妊娠合并糖代谢异常及血压异常发生率两组差异无统计学意义，妊娠合并脂代谢异常及总体代谢异常发生率两组差异具有统计学意义（p0.05）；详见表 5。2.6 TPOAb 阴性-LT4 治疗亚组与 TPOAb 阴性-LT4 表 6 TPOAb 阴性-LT4 治疗亚组与 TPOAb 阴性-LT4 未治疗亚组子代发育比较n（%）能区 TPOAb 阴性 TPOAb 阴性 合计 Z p 未治疗（n=31）治疗（n=35）66 大动作-1.322 0.186 优秀 2（6.45）1（2.86）5 良好 3（9.67）3（8.57）6 中等 23（74.19）23（71.43）22 偏低 2（6.45）6（17.14）7 低下 1（3.23）2（5.71）2 精细动作-0.325 0.745 优秀 1（3.23）1（2.86）5 良好 3（9.67）2（5.71）14 中等 21（67.74）25（71.45）65 偏低 4（12.90）5（14.29）17 低下 2（6.45）2（5.71）7 适应能力-0.869 0.385 优秀 2（6.45）3（8.57）5 良好 3（9.67）3（8.57）6 中等 21（67.74）27（77.14）48 偏低 3（9.67）1（2.86）4 低下 2（6.45）1（2.86）3 语言-0.514 0.607 优秀 2（6.45）2（5.71）5 良好 5（16.13）3（8.57）8 中等 21（67.74）22（62.86）43 偏低 2（6.45）5（14.29）7 低下 1（3.23）3（8.57）4 社交-0.896 0.370 优秀 3（9.67）4（11.43）7 良好 6（19.35）5（14.29）11 中等 19（61.29）18（51.43）37 偏低 2（6.45）5（14.29）7 低下 1（3.23）3（8.57）4 总发育商-1.788 0.074 优秀 3（9.67）2（5.71）5 良好 5（16.13）4（11.43）9 中等 21（67.74）20（57.14）41 偏低 1（3.23）6（17.14）7 低下 1（3.23）3（8.57）4 未治疗亚组子代发育比较 差异无统计学意义（p0.05）；详见表 6。3 讨论 胎儿早期甲状腺素均来自母体，若此时母体缺乏甲状腺素，则会直接影响胎儿发育，导致早产、流产等情况，且可能对胎儿远期发育造成不良影响，采取药物干预对改善孕母机能和妊娠结局有重要意。有研究表明，早期给予甲状腺激素类药物治疗妊娠 SCH 可有效调节患 TSH 水平，进一步改善妊娠结局5，TPOAb作为一种甲状腺自身抗体，在甲状腺功能发生异常过程中发挥重要作用，在妊娠早期 SCH 患者中，TPOAb阳性者较阴性者的危险性相对升高；故对于妊娠合并TPOAb 阳性的 SCH 患者指南更倾向于 LT4 治疗。本研究中，LT4 治疗后甲状腺功能达标总有效率显著高于安慰剂治疗，妊娠不良结局总发生率则大大降低。说明 LT4 治疗改善甲状腺激素缺乏，降低妊娠相关妊娠不良结局，与国内外多项研究6-7结果一致。流产、新生儿窒息、出生低体重、死胎发生率两组比较无统计学差异，可能与本研究研究样本量不足相关。妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚无统一定论。国内回顾性研究7结果提出：与甲功正常的妊娠妇女相比，SCH 妇女其子代在出生后 2-2.5 年的智龄发育指数和精神发育指数均较低，差异具有统计学意义。本研究发现：治疗组与对照组子代出生时 Apgar 评分存在差异，治疗组评分高于对照组；而出生 6 月后神经心理发育评分在精细动作、适应能力两个能区各级别比例差异有统计学意义，而大动作、语言、社交 3 个能区以及总发育商各级比较差异无统计学意义，但对于TPOAb 阳性 SCH 妇女经 LT4 干预治疗，其子代在 5 个能区及总发育商方面发育落后比例明显低于未经 LT4 治疗妇女的子代，而这种情况在 TPOAb 阴性的 LT4 治疗与非治疗亚组中并不存在，提示对于 TPOAb 阳性的 SCH孕妇，给与 LT4 干预治疗，可能对子代发育有益。参考文献 1Li N,Yang J,Chen X,et al.Postpartum follow-up of patients with subclinical hypothyroidism during pregnancy J.Thyroid,2020,30(11):1566-1573.2易艳琨,江莉君,梁建凤.小剂量左甲状腺素治疗早期妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症患者的疗效及对妊娠结局的影响J.Health Protection and Promotion,2022,5(10):746-748.3郑平,张建伟.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症患者血 清甲状腺激素水平对妊娠结局的预测价值 J.中国妇幼 保健,2020,35(10):1773-1776.4 马静静,周雪,郭淑芹,等.左甲状腺素钠片对妊娠中期亚临床甲状腺功能减退症患者维生素D及骨代谢指标的影响J.中国医院用药评价与分析,2020,20(1):92-100.5唐江月,于国新.左甲状腺素钠片治疗妊娠早期先兆流产合并亚临床甲状腺功能减退症的效果J.临床医学研究与实践,2019,4(18):124-126.6Negro R,Schwartz A,Gismondi R,et al.Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancyJ.J Clin Endocrinol Metab,2010,95(4):1699-1707.7 Zhang Y,Wang H,Pan X,et al.Patients with subclinical hypothyroidism betfore 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage:a systematic review and meta-analysisJ.PLoS One,2017,12(4):175708.基金项目基金项目：青海省卫生和计划生育医药卫生指导性计划课题（2020-wjzdx-26）。