PCSK9抑制剂在急性冠脉综合征血脂管理中的研究与进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：先日完姑艾山（1997），女，维吾尔族，新疆乌鲁木齐人，研究生，医生，主要工作为心血管内科医生。-23-PCSK9 抑制剂在急性冠脉综合征血脂管理中的研究与进展 先日完姑艾山 李 岚 新疆医科大学第四附属医院，新疆 乌鲁木齐 830000 摘要：摘要：心血管疾病是全世界范围内引起死亡的主要原因，冠心病因其高患病率和高致死率，是全球重要的心血管健康负担，而急性冠脉综合征（ACS）是冠心病最为凶险的类型之一。他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一线药物，但足量他汀降脂不理想或无法耐受副作用者均需要其他新的有效，安全降脂药。PCSK9 抑制剂被视为继他汀类药物之后血脂调节领域的重大进步，笔者通过查阅相关文献，对 PCSK9 抑制剂在 ACS 患者血脂管理中的应用现状进行整理，兹以综述。关键词：关键词：急性冠脉综合征；降脂治疗；他汀类药物；PCSK9 抑制剂 中图分类号：中图分类号：R54 心血管疾病仍是全球疾病负担的主要原因1-2。2021 年美国心脏协会（AHA）发布的最新版心脏及卒中数据文件3显示冠心病的全球疾病负担呈上升趋势，已成为全球最大的公共卫生问题。ACS 是病情加重的冠心病类型，其发生涉及多个危险因素，包括血脂异常，糖尿病和糖耐量异常，高血压，年龄，性别，吸烟，肥胖和家族史等。其中以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为特点的血脂异常是最重要的危险因素4。因此，ACS 后患者血脂管理指南强调降低 LDL-C 的必要性，从2016 年的“中国成人血脂异常防治指南”5提出将LDL-C 至少降低 50%，目标值1.8mmol/L 到 2019 年的“ESC/EAS 血脂异常管理指南”6提出推荐 LDL-C 较基线降低50%且目标值1.4mmol/L，指南要求的 LDL-C目标值越来越低。此外，在我国“急性冠脉综合征血脂管理临床路径专家共识”7中对 ACS 合并高危因素患者提出的降脂目标中也建议LDL-C1.4mmol/L且较基线水平降低幅度50%。1 他汀类药物仍是临床降脂的一线药物 他汀类药物是预防和治疗 ASCVD 的基石，主要通过竞争性抑制合成总胆固醇的限速酶（HMG-CoA 还原酶）降低 LDL-C，成为预防心血管疾病的标准一线治疗。然而，单纯依赖他汀的降脂效果并不理想，剂量加倍的收效甚微。大剂量他汀依然无法满足指南中越来越低的降脂目标，与此同时，随着他汀剂量增加，肝功能异常，横纹肌溶解，血糖升高等副作用的风险随之升高。他汀类药物不耐受是一种非常常见的现象，约7%-29%的患者不能耐受其副作用8。尤其在我国这种肝病大国，很多患者患有肝病或其肝功能处于临界状态，对他汀类药物的副作用有极大顾虑。依折麦布是一种强效的胆固醇吸收抑制剂，与他汀联合治疗可通过合成与吸收双重途径降低胆固醇水平，且具有良好的安全性。然而，在基线 LDL-C100mg/dL 的严重 ACS 患者在他汀联合依折麦布治疗后仍有许多患者未达标，在这种情况下 PCSK9 抑制剂应运而生。2019 年欧洲“血脂异常管理指南”6推荐：对极高危患者的一级和二级预防，若最大耐受剂量他汀联合依折麦布未能达标，可考虑联用 PCSK9 抑制剂；2021年 2 月，国际脂质专家小组（ILAP）发布了 ACS 后降脂治疗的最佳应用意见书9，认为在 LDL-C 未达标后递增药物的方式并不可取，因为目前的降脂治疗可实现的降脂比列是可预测的，并在许多 LDL-C 基线水平非常高的患者中，单药治疗几乎不可能使患者达标，“超高风险”患者应尽早进行联合降脂治疗以提高达标率。2 新型降脂药物 PCSK9 抑制剂在急性冠脉综合征中的应用 PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型）是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶。2003 年，PCSK9 被确定为常染色体显性家族性高胆固醇血症的易感基因，研究证明PCSK9功能丧失突变与低LDL-C水平和ASCVD风险降低有关，因此 PCSK9 成为高胆固醇血症和心血管疾病预防的潜在靶点。PCSK9 抑制剂能够结合 PCSK9并抑制其与 LDL 受体结合，从而阻止 LDL 受体降解10。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-24-目前 PCSK9 抑制剂中研究最多且在临床上较先进的是单克隆抗体，国内上市的单克隆抗体有依洛尤单抗和阿利西尤单抗。机制优势成为 PCSK9 抑制剂心血管获益的坚实基础。ACS 患者 PCSK9 水平高于健康人群11，一项研究发现高水平 PCSK9 可能是 NSTEMI 患者发生不良心血管事件的危险因素，PCSK9 抑制剂强化降脂治疗有望为此类患者带来获益12。2.1 PCSK9 抑制剂对综合血脂谱的调节作用 PCSK9 抑制剂的问世为 ASCVD 患者的调脂治疗开辟了新路径。FOURIER13和 ODYSSY OUTCOMES14研究等两项大型 RCT 证实了它可在他汀基础上降低 LDL-C 水平约 60%，并进一步降低心血管不良事件相对风险约15%。临床试验数据显示常规剂量给药时 LDL-C 的降幅也能达到 50%以上，而对于一些特殊情况的患者加大给药剂量使这种降脂效果最多可提升到 70%以上。PCSK9抑制剂可促进血脂优化，从而降低ASCVD残留风险15。它同时也可以调节其他脂类水平，LDL-C 和脂蛋白（LP（）是目前已知的残留风险因素16。LP（）是心血管疾病的新发病因，大量证据支持 LP（）不仅是 ACS 的独立危险因素，而且还是一个潜在的独立治疗靶点17。研究数据显示它对 LP（）显示出明显获益18。它对综合血脂谱的调节作用比他汀更强。他汀可降低 LDL-C 和总胆固醇水平，而对甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的调节作用较弱，但 PCSK9抑制剂通过使 LDL 受体的表达增加，不仅能够降低LDL-C，对同时存在 HDL 降低，甘油三酯和 LP（）升高的综合血脂异常患者的上述指标都有一定疗效。因此 PCSK9 抑制剂的这种综合血脂谱调节作用也让其在心血管保护方面比他汀显示出了更强的保护作用和优势。2.2 PCSK9 抑制剂心血管获益的机制使易损斑块更稳定 高 LDL-C 是动脉粥样硬化发生的起始因素，也是斑块合成及破裂的核心机制。一项前瞻性研究表明随着 LDL-C 水平升高，斑块纤维帽的厚度在减少，也就意味着斑块的稳定性在下降19。LDL-C 水平与斑块体积百分比变值呈明显正相关，降低 LDL-C 可以缩小斑块体积20。既往研究发现 PCSK9 抑制剂具有明显降低动脉粥样硬化斑块体积，并促进斑块稳定的作用21，还能减轻高胆固醇血症患者的血小板活化，提示 PCSK9抑制剂可抑制血栓形成22。PCSK9 抑制剂的血小板激活作用最近也被证实23。PCSK9 抑制剂使 ACS 后患者主要不良心血管事件风险（MACE）显著降低，这可能通过两种方式实现，一方面直接改变斑块组成及其稳定性，另一方面间接干预脂代谢和血小板聚集24-25。另一项研究证实 ACS 后早期使用依洛尤单抗 12 周后斑块脂质成分减少，冠脉斑块变得更稳定。GLAGOV 研究21显示在他汀基础上接受依洛尤单抗 420mg QM 治疗 78 周后，与单用他汀相比，依洛尤单抗组患者冠脉斑块显示逆转 64%，首次验证了 PCSK9 抑制剂在逆转斑块中的疗效。近期，两个聚焦冠脉斑块的重磅研究 HUYGENS27和PACMAN-AM28的研究结果揭示了PCSK9抑制剂稳定和逆转斑块的疗效，并为其心血管获益的潜在机制提供了可能的解释。HUYGENS 研究发现他汀联合依洛尤单抗420mg QM 治疗 50 周，显著改善了斑块的易损性，与GLAGOV 研究结果相比，HUYGENS 研究中逆转斑块的疗效更为明显。PACMAN-AM 研究评估了阿利西尤单抗150mg Q2W 在 ACS 患者逆转和稳定斑块中的价值。因此PCSK9 抑制剂不仅可安全有效的降 LDL-C 约 60%，稳定冠脉斑块，还能减少斑块体积百分比，使冠脉斑块消退并降低心血管不良结局发生率6,29。2.3 PCSK9 抑制剂可能通过多重机制改善心血管预后 目前，PCSK9 抑制剂的其他作用机制也在不断被发现。临床研究表明血浆 PCSK9 水平升高与冠心病和 ACS患者的全身炎症标志物，超敏 C 反应蛋白和纤维蛋白原独立相关30，进一步提示 PCSK9 抑制剂可能拥有更多潜在应用价值。CANTOS 研究证实动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是内皮功能障碍，LDL-C 代谢，白细胞募集，泡沫细胞形成及斑块发展等多因素共同作用的结果31-33。PCSK9 抑制剂对降低 LDL-C 和炎性反应指标都有独立的心血管获益作用。最近 PCSK9 抑制剂在动物模型和体外研究中被证明具有减少巨噬细胞积累和抑制促炎细胞因子的产生等抗炎作用34-36。临床研究数据也显示 PCSK9 抑制剂能够有效减少 50%的心血管事件发生率，而在超敏 C 反应蛋白基线较高的人群中这种获益更明显37。研究显示血管内皮功能的改善与 LDL-C 的降低呈正相关，提示 PCSK9 抑制剂可通过改善血脂水平进一步改善血管内皮功能。相关作用机制研究还发现 PCSK9 抑制剂可能通过抗氧化机制改善中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-25-缺血/再灌注导致的心肌损伤和减少心律失常风险，进而改善左心室功能。最近的一项前瞻性研究结果表明心肌梗死急性期的 PCSK9 水平可以预测 6 个月时的左室射血分数水平38。该研究还提示 PCSK9 抑制剂可能通过免疫机制改善心血管疾病，而这些免疫机制与LDL-C 降低无关。此外，近期一项小样本研究结果表明PCSK9 抑制剂可减轻心肌梗死后的循环炎症反应，改善血管内皮功能及微循环障碍，改善心肌梗死后心室不良重构39。研究显示 PCSK9 水平与更高的病死率和心力衰竭相关的再入院风险显著相关40。FOURIER 研究近期亚组分析进一步证实该药可显著降低 ASCVD 患者所有血管床（心，脑和外周动脉）的急性动脉事件风险。另有综述证实与安慰剂相比，依洛尤单抗可使心肌梗死相对风险降低 20%，任何卒中相对风险降低 21%41。综上，PCSK9 抑制剂可减轻心肌梗死后的微循环炎症反应，改善血管内皮功能及微循环障碍，进而改善心肌梗死后心室不良重构。PCSK9抑制剂作为目前安全强效的新型降脂药，可通过以上多重效应改善心血管预后，有望为 ACS 患者带来最大获益。2.4 安全性 FOURIER 研究显示他汀基础上使用依洛尤单抗的不良反应发生率与安慰剂相当，不增加脑出血，新发糖尿病和认知功能下降等风险，耐受性良好，停药率低且未产生中和抗体42。一项包括 FOURIER 研究在内的荟萃分析也再次力证 PCSK9 抑制剂不增加出血性卒中风险，安全性良好43。从目前的临床应用数据来看，在推荐剂量下依洛尤单抗常见的不良反应有鼻咽炎，上呼吸道感染，背痛，关节痛和注射部位反应以及其他不危及生命的不良反应。值得注意的是，依洛尤单抗还能降低肝功能异常的发生率。此外，PCSK9 单克隆抗体所达到的降 LDL-C 幅度意味着对极低水平 LDL-C安全性的关注，与极低水平 LDL-C 相关的潜在风险包括出血性卒中，神经认知功能受损，溶血性贫血，激素或维生素缺乏等。还有研究表明极低 LDL-C 水平可能伴有癌症，出血性卒中和非心血管死亡风险增加。3 展望 降低 ACS 患者心血管事件再发，需要全面管理危险因素，其中控制 LDL-C 则是获益最大的靶点之一。目前他汀仍是临床上血脂控制的一线药物，美国国家脂质协会的一项调查发现约 12%的患者会中止他汀治疗，其中 62%的患者都是由于副作用的原因，因此进一步限制最大剂量他汀的使用。这种情况下 PCSK9 抑制剂无疑是为临床医生提供了血脂管理的新手段。目前全 球 已 上 市 的 依 洛 尤 单 抗，阿 利 西 尤 单 抗 和Inclisiran 等三款 PCSK9 抑制剂证明了该靶点在降脂方面的优势。血脂控制是一个长期的过程，对患者来说给药便利性至关重要。PCSK9 抑制剂给药频率低，有利于提高依从性，为患者带来了治疗希望。但已上市的三款 PCSK9 抑制剂均为皮下注射型，且费用较高，在口服给药且性价比极高的他汀面前竞争力有限，故开发新型口服 PCSK9 抑制剂成为热点。目前口服 PCSK9抑 制 剂 在 研 的 药 物 共 有4种，包 括NN-6435,CVI-LM001,MK-0616 和 DC-371739，其 中MK-0616 是由默沙东研发的一种可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类，可阻断 PCSK9 与 LDL 受体的结合二发挥作用。美国心脏协会（AHA）公布的一期临床试验结果显示 MK-0616 与他汀类药物联用能将 LDL-C水平降低 65%，是降低 LDL-C 效果最好的口服药物之一。2023 年美国心脏病学年会（ACC 2023）最新临床研究专场中公布的 2b 期试验结果显示 MK-0616 可显著降低LDL-C 水平且耐受性良好，可能会为高脂血症患者提供另一种潜在选择。如果进一步研究证实这类口服药物具有与注射药物相似的疗效和安全性，则有助于降低成本，增加便利性，PCSK9 抑制剂在心血管其他领域的潜在应用价值也有待将来更多的研究证实。参考文献 1GA R,GA M,CO J.et al.Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors,1990-2019 Update From the GBD 2019 Study.J.Journal of the American College of Cardiology,2020,76(25):2982-3021.2U R,R S.Epidemiology and the Magnitude of Coronary Artery Disease and Acute Coronary Syndrome:A Narrative Review.J.Journal of epidemiology and global health,2021,11(2):169-177.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-26-3SS 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