小青龙汤药理作用及其机制研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：赵萍（1995），女，汉族，河南信阳人，硕士研究生，湖北中医药大学，研究方向为中西医结合治疗呼吸系统疾病。-33-小青龙汤药理作用及其机制研究进展 赵 萍 湖北中医药大学，湖北 武汉 430060 摘要：摘要：小青龙汤多应用于寒饮伏肺引起的多种疾病，历代医家对其功效的论述均与温化寒饮相关。现代临床也常将其运用在呼吸系统表现为咳嗽，痰液清稀量多的多种的疾病。现今针对小青龙汤药理机制的研究主要集中在探究其所作用的信号通路，通过影响相关因子的表达，最终发挥其抗炎、抗过敏、调节免疫等作用。现从小青龙汤的组成药物的药理作用及小青龙汤作用的信号通路为研究点，探索本方作用机理，为临床应用本方提供参考。关键词：关键词：小青龙汤；药理作用；寒饮；综述 中图分类号：中图分类号：R28 Research Progress on pharmacological action and mechanism of Xiaoqinglong Decoction ZHAO Ping Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Wuhan 430060 Abstract:Xiaoqinglong decoction is mostly used in many diseases caused by cold fluid,and the discussion of its efficacy by physicians in the past dynasties is related to warming the cold fluid.In modern clinical practice,it is often used in many diseases of the respiratory system,such as some diseases with cough and a large amount of sputum.Currently,the research on the pharmacological mechanism of Xiaoqinglong Decoction mainly focuses on exploring the signal pathway of it,and finally exert its anti-inflammatory,anti allergic,immune regulation and other effects by affecting the expression of relevant factors.Now,the pharmacological effects of the constituent drugs of Xiaoqinglong Decoction and the signal pathway of Xiaoqinglong decoction are the research points to explore the mechanism of action of this prescription and provide reference for clinical application of this prescription.Keyword:Xiaoqinglong decoction;pharmacological action；cold fluid；overview 小青龙汤出自被誉为方书之祖的医学巨著伤寒杂病论，是医圣张仲景的“病痰饮者，当以温药和之”思想的具体应用，擅长治疗病机为寒饮内伏的诸多病证。在伤寒杂病论中小青龙汤的条文有伤寒论中的：伤寒表不解.发热而咳.小青龙汤主之。（第 40 条）；伤寒，心下有水气，.小青龙汤主之。（第 41 条）；伤寒论著名讲师郝万山教授从中医证型角度提出，凡是在面部望诊见面部青黯色、有对称性面部色素沉着、面部虚浮、眼睑浮肿且表现出咳嗽、痰稀、多泡沫的慢性咳喘性疾病均与寒饮相关，可以辨证为寒饮内伏证，均宜采用小青龙汤等具有温肺化饮的方剂治疗。现今随着药理的不断深入研究，目前针对小青龙汤的作用机理也在不断推进，现就小青龙汤的作用机理的研究进展做出以下陈述。1 组方成分分析 伤寒杂病论中小青龙汤的主方有：麻黄、桂枝、芍药、炙甘草、细辛、五味子、半夏、干姜等主要中药。从方剂学角度：麻黄主以解表宣肺，桂枝加强散寒之功。芍药酸敛护阴，炙甘草和中护正。半夏燥湿化痰饮，干姜、细辛主散水寒之邪，五味子敛肺滋肾。干姜、细辛与五味子散中有收、收中有散，有助于恢复肺的宣发肃降功能。八味药同用，起到外散 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-34-表 1 药味的药理成分及作用 药物 药理成分 药理作用 麻黄 麻黄碱、伪麻黄碱、挥发油等 解热、抗炎、抗过敏、平喘、镇咳、抗病毒、利尿等 芍药 单萜及其苷类、三萜类、黄酮类、多糖类等 抗炎、镇痛、护肝、抗血栓。抗肿瘤、抗氧化等 细辛 甾体类、黄酮类、多糖类、木脂素类、挥发油（萜类、芳香族类）等 止咳平喘、抗炎镇痛、抗菌、抗病毒、抗癌细胞、抗氧化、抗抑郁、抗衰老等 干姜 挥发油（-姜烯、反-金合欢烯）、姜辣素类（6-姜酚、8-姜酚）、二苯基庚烷类、黄酮类、糖苷类等 抗氧化、抗炎、解热、抗血小板聚集、抗菌、抗肿瘤等 甘草 甘草苷、甘草酸、甘草素、甘草查尔酮等 抗炎、抗病毒、抗肿瘤、保护心血管、保护神经等 桂枝 桂枝挥发油、桂皮醛等 解热、镇痛、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗菌等 五味子 木脂素类、挥发油类、多糖、有机酸、萜类、黄酮类等 镇静催眠、抗炎、抗惊厥、保护心血管、改善微循环、调节免疫等 半夏 生物碱类、有机酸类、挥发油类、黄酮类、甾体类、糖类等 抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗癫痫、镇咳祛痰、凝血、抗氧化等 表寒，内化水饮，表里同治之功。从现代药理学角度：小青龙汤具抗炎、抗过敏的、调节免疫、平喘、抗肿瘤等药理作用，其组成药物的化学成分及其药理作用如下表 1，有研究表明，所服用的小青龙汤的药理成分并非所有药物的化学成分简单的相加，在药剂在煎煮过程中，因为药物间的相互作用，会有新的化学成分的合成，也会有原有单味药的化学成分的丢失。在小青龙汤中鉴定出的挥发油成分有 80 种，其中一些含量较多的有以下几种：甲基丁香酚(9.98%)、姜烯(9.86%)、肉桂醛(7.61%)、黄樟醚(7.56%)、衣兰烯(6.74%)等成分。相较于具体的各味药物，在煎煮过程中也有新的化学成分如：复方新增了 1,4-钙二烯、(-)-吉马烯、-古芸烯等 9 个化合物。1 2 小青龙汤药理作用及相关信号通路 现代药理表明小青龙汤具抗纤维化、调节免疫、抗过敏的、抗肿瘤等作用。其中涉及到的相关信号通路可能与 PI3K/Akt/mTOR 信号通路、IL-33/ST2 信号通路、TGF-1/Smad3 信号通路、NF-B 信号通路、p38MAPK信 号 通 路、VEGF/VEGFR信 号 通 路、JAGGED1/NOTCH1 信号通路、TSLP-OX40L-TH2/TNF-信号通路、RhoGDI2/GRK2/-arrestin 信号通路有关。2.1 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B-雷帕霉素靶蛋白是细胞内一条重要的生理信号通路，与细胞的细胞增殖、分化、微小血管生成及细胞炎性因子的释放有密切关系，在慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、支气管肺癌等呼吸系统疾病病情进展中扮演着重要的角色2-3。学者郑爽4-5基于 PI3K/Akt/mTOR 信号通路对小青龙汤的研究中发现:中医证型中的小青龙汤证的发生发展与 PI3K、Akt、mTORmRNA 表达量的上调密切相关,并且小青龙汤可以通过下调 PI3K、Akt、mTOR 的蛋白和 mRNA的相对表达,抑制血清中的炎症因子的释放、减轻炎症损伤从而起到保护肺组织的作用。2.2 IL-33/ST2 信号通路 许多研究表明，当病原体入侵机体后，可诱导多种细胞表达白细胞介素 33（IL-33），IL-33 与其 ST2受体结合形成IL-33/ST2信号通路对下游的TH2与Th1有重要意义。在发生感染时，IL-33mRNA 在呼吸道黏膜（屏障细胞）呈现高表达，能诱导幼稚型 T 细胞向 TH2细胞分化,诱导 TH2 型炎症反应和抑制 Th1 型炎症反应，导致 TH2 与 Th1 比例失衡，激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等免疫反应相关的炎性细胞，同时能提高肺组织和外周血ST2基因的表达,抑制中性粒细胞凋亡因子的表达6-7。张嘉骏8在探索小青龙汤对IL-33/ST2 信号通路的研究中发现小青龙汤能下调小鼠鼻粘膜组织对 IL-33、ST2 的表达，降低血清中OVA-sIgE、IL-4、IL-5、IL-13 的含量，减轻局部炎症反应。此效应表明小青龙汤组的鼻粘膜损伤较模型组更轻可能与小青龙汤能影响到该信号通路有关联。2.3 TGF-1/Smad3 信号通路 TGF-1 的在全身的创伤愈合中起到重要作用，对成纤维细胞有较强化学趋化作用，可刺激基质蛋白基因的转录,促进纤维组织的形成。9TGF-1/Smad3 通路为其中的一条信号传导通路，因其能导致气道胶原物质的层积，促进病理性纤维化的形成，被认定为导致支气管哮喘气管壁重塑的重要信号通道。10 杨帆11发现小青龙汤能够有效干预 TGF-1/Smad3 信号通路，从而降低 TGF-1 蛋白、Smad3 蛋白在哮喘大鼠的肺组织中的表达,进而抑制炎症细胞中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-35-浸润。达到减轻基底膜增生，有效缓解支气管重塑的目的。2.4 NF-B 信号通路 NF-B 信号通路与机体炎症发生及免疫调节有关，当细胞受到刺激后，IB 激酶复合物会活化并诱发相关点位磷酸化，其后 NF-B 会迅速激活向核内转移，导致诸多炎症因子例如 TNF-、IL-1、IL-6 的释放，介导炎症反应的发生。12同时本信号通路也在小细胞肺癌和非小细胞肺癌人群中高表达，能促进原始细胞增殖，促进癌细胞 G2 期向 M 期的过渡，与肺癌的发生发展有关系密切。13-14张伟15在应用小青龙汤治疗慢性阻塞性肺病的大鼠的研究中发现应用小青龙汤组较单纯造模组的 NF-B 的表达率明显降低，说明小青龙汤可以通过NF-B信号通路纠正氧化与抗氧化的失衡，抑制炎症细胞、肺气道上皮细胞及免疫细胞中许多重要的炎性介质基因的表达。从而达到减轻炎性反应的作用。2.5 p38MAPK 信号通路 p38MAPK 是丝裂原活化蛋白激酶家族中最重要的一员，它参与了机体炎症反应的发展与调控。临床常用的抗炎效果较强的地塞米松即可通过与糖皮质激素受体结合后迅速转移到核内,再间接抑制p38MAPK的活化，从而起到抗炎和防止组织的进一步损伤的作用。16 p38MAPK 信号通路对外周的淋巴细胞、单核细胞的活化状态及炎症因子的表达的有重要作用。17李鹏18应用小青龙汤的化裁方治疗老年慢性支气管炎急性发作期患者的实验中发现小青龙汤组的 TNF-、IL-1、IL-8炎症因子较对照组低。实验表明小青龙汤组可能是通过下调患者 p38 MAPK 蛋白的水平从而抑制其所介导的炎症反应。2.6 VEGF/VEGFR 信号通路 VEGF/VEGFR 信号通路是肿瘤性疾病的发展中的关键性通路之一，阻断该通路对抗肿瘤血管的生成有正性调控作用，有助于抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移。19 李慧20将小青龙汤应用于肺癌造模大鼠，发现小青龙汤组较模型组大鼠肺组织中 VEGF、VEGFR 表达水平降低，与癌变相关的 p16、p21、p53 基因的表达量也有不同程度的降低。细胞凋亡率显著升高，提示小青龙汤可能通过抑制VEGF/VEGFR信号通路的过度激活而发挥出促进癌细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。2.7 JAGGED1/NOTCH1 信号通路 慢性反复发作性的气道炎症，使原有的气道结构发生改变，导致生理结构被纤维组织所替代，引起气道的狭窄，影响到肺通气功能。有研究表明上皮细胞间质转化能够使气道屏障功能进一步受损，加重气道重塑21，最新的研究表明 Jagged1/Notch1 信号通路能够通过调节下游靶基因的表达促进上皮细胞间质转化的发生。22赵成凤23在运用小青龙汤治疗儿童喘息性支气管炎的研究中发现，小青龙汤组相对于常规治疗组在降低 Jagged1、Notch1 的表达更有优势，表明小青龙汤可以影响 Jagged1/Notch1 信号通路的表达,改善气道炎症反应,进而改善患者症状，影响气道重塑的进程.2.8 8TSLP-OX40L-Th2/TNF-信号通路 TNF-为生物体重要的生物细胞因子，主要来自单核巨噬细胞，可引起肿瘤组织出血、坏死、杀伤作用，同时也具有调节免疫的作用。王晶研究小青龙汤对哮喘小鼠 TSLP-OX40L-Th2/TNF-信号传导通路的影响中发现小青龙汤可降低肺组织的 OX40L 的表达，进而影响到 TSLP-OX40L-Th2/TNF-信号传导通路,减少肺组织中炎症细胞的浸润，起到抗炎，改善肺功能的目的。闫亚杰应用小青龙汤治疗变应性鼻炎的研究中表明小青龙汤的的活性成分儿茶素可能抑制JAK2/STAT5 磷酸化，进而阻断 TSLP-OX40L 信号通路,降低 Th2 型细胞因子的水平，恢复免疫平衡，发挥抗炎作用。3 小青龙汤的临床应用：因为小青龙汤具有良好的止咳平喘、解热、抗炎、抗过敏的、抗纤维化、调节免疫、抗肿瘤等作用。因此本方在临床上也被广泛应用，尤其适宜于呼吸系统疾病相关疾病，例如变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎等疾病。3.1 变应性鼻炎 变应性鼻炎是因为吸入性过敏原导致的由特异性免疫球蛋白 E 介导的过敏反应，可导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞组织内流，引发局部炎症的发生。此炎症反应涉及多种细胞因子，如 IL-4、IL-5、IL-13、IL-18 等。小青龙汤中的有效成分可以通过影响IL-33/ST2 信号通路等通道，减少炎症因子的释放，从中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-36-而发挥抗炎、抗过敏的作用。这一观点与刘铮等人的小青龙汤治疗变应性鼻炎作用机制的网络药理学分析所得出的结论相吻合。阮岩等人在临床应用小青龙汤综和治疗小儿变应性鼻炎的研究中发现小青龙汤相比较于氯雷他定组在症状、体征积分及有效率更优。3.2 支气管哮喘 支气管哮喘是一种由嗜酸粒细胞、肥大细胞等多种炎症细胞参与的由多种炎症因子介导气道慢性炎症。慢性、反复发作的炎症病理过程常表现为不断的细胞损伤、气道细胞修复，在多种细胞因子的驱动下炎症反复最终导致气道重塑。在此过程中主要的炎性因子主要包含 IL-4、IL-13、IL-17、肿瘤坏死因子等。温柠如等人应用小青龙汤治疗小儿支气管哮喘发现加用小青龙汤后可以明显改善咳嗽、喘息症状,在化痰方面也有显著疗效。郭震浪31的小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘的 Meta 分析中表明针对这种隐匿性哮喘，与常规西医治疗相比,小青龙汤也能提高其临床疗效。4 讨论与展望 终上所述，整合小青龙汤的具体应用的疗效及相关的信号通路的实验研究。小青龙汤能通过多种信号通路影响相关因子的释放来发挥其抗炎、抗过敏、抗纤维化、调节免疫、抗肿瘤等作用，由于中药复方成分具有复杂性，单个化学成分作用的靶点也具有多样性的特点，这在一定程度上对于中药的现代化形成了一定的挑战。但依据方证对应的原则，可以根据相应疾病的靶点反推其可能存在有效化学成分，也可根据药物的化学成分探寻其可能所作用的靶点及信号通路，给予临床工作者及科研工作者一定的启示。后续相关研究可借助网络药理学，在其所收集的庞大信号通路库中继续完善小青龙汤的作用机制。参考文献 1曲中原,吴双,邹翔,等.基于 GC-MS 的小青龙汤挥发性成分研究J.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2021,37(01):11-20.2李培培,张玲玲,魏伟.磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白信号转导研究进展及与自身免疫病的关系J.中华风湿病学杂志,2011(11):789-792.3杨春兰,戴爱国.磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白信号通路在肺部疾病中的研究进展J.临床与病理杂志,2017,37(04):813-818.4郑爽.基于 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的小青龙汤方证机制研究D.太原:山西中医药大学,2021.5郑爽,何丽清.基于 PI3K/Akt/mTOR 信号通路研究小青龙汤方对小青龙汤证大鼠模型 PI3K Akt mTOR mRNA 表达的影响J.山西中医药大学学报,2021,22(01):29-32.6 林 洁 如,张 湘 燕,彭 春 红.IL-33/ST2信 号 通 路 在 肺 炎 中 的 研 究 进 展 J.医 学 研 究 生 学报,2017,30(12):1332-1335.7姜纯杰,关飞,雷家慧.IL-33/ST2 信号通路在感染性疾病中的研究进展J.中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2018,36(03):308-314.8张嘉骏,贺雪成,刘沁东,等.小青龙汤对变应性鼻炎小鼠 IL-33/ST2 信号通路的影响J.中国实验方剂学杂志,2022(28).9 田 建 广,雄 杰,夏 照 帆.TGF-1/Smad3 信 号 通 路 与 创 伤 修 复 J.中 华 损 伤 与 修 复 杂 志(电 子版),2007(06):370-373.10Kenyon NJ,Ward RW,McGrew G,et al.TGF-beta1 causes airway fibrosis and increased collagen I and III mRNA in miceJ.Thorax,2003,58(9):772.11杨帆,易桂生.小青龙汤对哮喘大鼠 TGF-1/Smad3 信号通路的影响J.河南中医,2014,34(06):1041-1043.12Zhang Q,Lenardo MJ,Baltimore D.30 Years of NF-B:A Blossoming of Relevance to Human PathobiologyJ.Cell,2017,168(2):37-57.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-37-13沈俊廷,雷玉洁.NF-B 在空气污染肺癌中的研究进展J.中国当代医药,2021,28(01):31-34.14段佐浪,周锐.NF-B 在肺癌中的研究进展J.临床与病理杂志,2016,36(03):337-341.15张伟,李刚,张心月,邵雨萌.小青龙汤对慢性阻塞性肺疾病大鼠核因子B 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