GnRH-a降调后激素替代方案在剖宫产术后瘢痕憩室患者冻融胚胎移植周期中的应用.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2024 年 01 月 23 日 作者简介：李九凤（1976），女，就职于广东省韶关市妇幼保健院生殖医学中心。-21-GnRH-a 降调后激素替代方案在剖宫产术后瘢痕憩室患者冻融胚胎移植周期中的应用 李九凤 广东省韶关市妇幼保健院生殖医学中心，广东 韶关 512000 摘要：摘要：目的 探究 GnRH-a 降调后激素替代方案能否改善剖宫产术后瘢痕憩室患者 FET 周期的临床妊娠结局。方法 收集 2021 年 1 月至 2022 年 12 月在韶关市妇幼保健院因宫腔积液取消新鲜胚胎移植或既往助孕失败行 FET 周期的剖宫产术后瘢痕憩室（PCSD）患者 70 例，由临床医生决定患者 FET 周期中子宫内膜准备方案：GnRH-a 降调后激素替代方案和直接激素替代方案，其中 GnRH-a 降调后激素替代方案纳入 37 例患者，直接激素替代方案纳入 33例患者，收集两组患者的一般临床资料、实验室数据以及临床结局指标，进行统计学分析。患者纳入研究前签署知情同意书。结果 和直接激素替代方案相比，GnRH-a 降调后激素替代方案患者有较高的取卵及移植年龄、有较差的卵巢储备功能、较少的获卵及优质胚胎数，但差异无统计学意义（P0.05）。GnRH-a 降调后激素替代方案有较高的宫腔积液发生率，更低的生化妊娠率和临床妊娠率，但两组的差异无统计学意义（P0.05）。结论 对于因宫腔积液取消新鲜胚胎移植或既往助孕失败的剖宫产术后瘢痕憩室患者在冻融胚胎移植周期使用 GnRH-a 降调后激素替代方案不能降低宫腔积液的发生率，也不能改善患者的临床妊娠结局，但需要更大样本量的研究进一步证实。关键词：关键词：剖宫产术后瘢痕憩室；GnRH 激动剂；辅助生殖技术 中图分类号：中图分类号：R714 Application of hormone replacement regimen after GnRH-a down-regulation in freeze-thaw embryo transfer cycle in patients with cicatricial diverticulum after cesarean section LI Jiufeng Reproductive Medicine Center,Shaoguan Maternal and Child Health Hospital,Gunagdong Shaoguan 512000 Abstract：Objective：To explore if GnRH-a down-regulation protocol can improve clinical pregnancy outcome of infertility patients with previous Cesarean scar diverticulum during frozen-thawed embryo transfer cycle.Methods：Totally 70 cases of patients with previous Cesarean scar diverticulum who did not undergo fresh embryo transfer or previous ART failure because of endometrial cavity fluid were selected from frozen-thawed embryo transfer(FET)cycles in the Fertility Center,maternal and child health care Hospital of shao guan from January 2021 to December 2022.The endometrial preparation protocol during FET cycles were determined by the doctors according to the patient，s condition including gonadotropin releasing hormone agonist down-regulation plus hormone replacement therapy or only hormone replacement therapy.The general data,laboratory data and pregnancy outcomes were compared statistically between the two groups.Results：The ova retrieval and transplantation age in GnRH-a down-regulation plus HRT group was higher 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-22-than that of only HRT group.The ovary reserve was worse and less eggs harvested and high-quality embryos in GnRH-a down-regulation plus HRT group compared to only HRT group.The differences were not statistically significant.However,the rate of endometrial cavity fluid in GnRH-a down-regulation plus HRT group was higher than that of only HRT group.The biochemical pregnancy rate and clinical pregnancy rate in GnRH-a down-regulation plus HRT group were lower than that of only HRT group,but the differences were not statistically significant.Conclusions：GnRH-a down-regulation can not decrease the rate of endometrial cavity fluid and did not improve clinical pregnancy outcome in patients with previous Cesarean scar diverticulum who did not undergo fresh embryo transfer or ART failure because of endometrial cavity fluid during FET cycles.The conclusion needs to be confirmed with more cases.Key words：Cesarean scar diverticulum；GnRH agonist；assisted reproductive technology 0 引言 近年来，剖宫产率居高不下，由此带来的远期并发症剖宫产术后瘢痕憩室（Previous cesarean scar defect，PCSD）对再生育的影响不容忽视。随着二胎和三胎政策的开放，有剖宫产瘢痕憩室想再生育的女性比率也在增加。瘢痕缺损和憩室的形成导致憩室内经血和黏液不易排出，造成潴留和返流至宫腔1。宫腔积液中含有炎性细胞、微生物等毒性物质，降低 IVF成功率。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）降调一月后不行经可以缩小瘢痕憩室的大小和宫腔积液的发生。有研究2显示 GnRH-a 降调节可增加子宫内膜胞饮突的数量，提高整合素v3 的表达，促进胚胎粘附，同时减轻炎症反应、减少胚胎毒性物质的产生，提高子宫内膜的容受性。李予教授等3的研究发现，对于子宫瘢痕憩室伴经期延长和/或反复宫腔积液的 PCSD 患者使用常规方案助孕失败后，在新鲜周期改行 GnRH-a 延长降调节方案至经期停止 2 周以上可提高活产率。本研究纳入因宫腔积液取消新鲜周期移植或既往移植失败行冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）治疗的剖宫产术后瘢痕憩室（PCSD）患者，探究GnRH-a 降调节能否降低这些患者宫腔积液的形成以及改善冻融胚胎移植周期的妊娠结局。1 资料与方法 1.1 研究对象 收集 2021 年 1 月至 2022 年 12 月在韶关市妇幼保健院因宫腔积液取消新鲜周期移植或既往助孕失败行FET 治疗的剖宫产术后瘢痕憩室（PCSD）患者，由临床医生决定 FET 周期中子宫内膜准备方案：GnRH-a 降调后激素替代治疗（hormone replace treatment，HRT）和单纯 HRT 治疗。患者纳入研究前签署知情同意书。PCSD 诊断标准：（1）1 次或多次子宫下段剖宫产史（2）可以有月经期延长、月经淋漓不尽为表现的异常阴道流血并排出其它疾病，也可以有慢性盆腔痛、不孕等其它症状（3）典型的超声影像学表现为子宫前壁下段剖宫产术后子宫切口处浆膜层连续而肌层不连续，存在一个或数个边缘模糊的楔形或囊状液性暗区，尖端凸向浆膜面且与宫腔相通，此次肌层厚度减小。B超监测由经验丰富的临床医生操作，在研究开始前制定超声下瘢痕憩室相关指标的测定标准以降低技术误差，在子宫纵切面进行测量。瘢痕憩室深度：憩室底部至顶部的垂直距离；瘢痕憩室宽度：憩室最宽处的长度；以 mm 计算。纳入标准：（1）取卵年龄40 岁；（2）既往剖宫产病史，B 超或宫腔镜检查证实 PCSD；（3）既往因宫腔积液取消新鲜胚胎移植或既往助孕失败；（4）FET周期。排除标准：（1）宫腔镜检查提示子宫内膜病变、子宫畸形、子宫内膜息肉、宫腔粘连等异常；（2）输卵管积水等其它原因引起的宫腔积液；（3）子宫肌瘤、子宫腺肌病、卵巢子宫内膜异位症等，（4）染色体异常；（5）高血压、糖尿病等不宜妊娠的内科疾病。1.2 研究方法（1）GnRH-a 降调后 HRT 治疗：月经见红 2-3 天肌注一支长效 GnRH-a（达菲林，法国益普生制药）3.75mg，28-30 天开始激素替代，口服戊酸雌二醇片（补佳乐，拜耳，德国）2-6mg/d 或者雌二醇凝胶（健民集团，中国）外用 6-15g/d，用药 10-14 天，当内膜厚度7mm，开始给予黄体酮转化内膜，根据胚胎天数决定移植日。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-23-（2）HRT 治疗：在月经见红 2-3 天开始口服补佳乐 2-6mg/d 或者雌二醇凝胶外用 6-15g/d，用药 10-14天，当内膜厚度7mm，开始黄体酮转化内膜，根据胚胎天数决定移植日。在胚胎移植前 B 超检查提示有瘢痕憩室伴明显宫腔积液，则行宫腔积液抽吸，否则取消移植。（3）黄体支持：内膜转化日肌注黄体酮（广州白云山明兴制药有限公司）40mg/d，移植日改为肌注黄体酮 60mg/d，若妊娠，用药持续至孕 8-10 周或者内膜转化日开始口服地屈孕酮片（荷兰）30mg/d 联合阴道塞黄体酮阴道缓释凝胶 90mg/d（雪诺酮，Fleet laboratories limi），若妊娠，用药持续至孕 8-10周。（4）胚胎评分：D3 胚胎：细胞数目 7-9 细胞，细胞均匀度为 1-2 级，细胞碎片率10%，评为优质卵裂胚。（5）结局判定：胚胎移植后 12-14 天查血 HCG10IU/ml 确定为生化妊娠，移植后 28-35 天阴道 B 超探及孕囊、胚芽及心管搏动确定为临床妊娠。2 统计分析 所有数据采用 SPSS25 软件进行相关统计学分析。正态分布的计量资料用均数标准差(x s)表示，采用独立样本 t 检验进行组间比较，非正态分布的计量资料采用四分位间距表示，采用非参数检验Mann-Whitney U Test 进行比较。计数资料以率（%）表示，采用2检验进行组间比较。P0.05 为差异有统计学意义。3 结果 3.1 一般资料及实验室参数 本研究共纳入 70 例患者，其中采用 GnRH-a 降调后 HRT 方案准备内膜的患者有 37 例，采用 HRT 方案准备内膜的患者有 33 例。两组患者的不孕年限和基础性 表 1 两组患者一般资料的比较 项目 GnRH-a 降调+HRT 组 HRT 组 t/Z 值 P 值 例数 37 33 不孕年限 4（2-6.5）4（2-6）-0.35 0.726 AMH（ng/ml）2.98（1.85-5.00）3.81（1.45-6.36）-0.571 0.568 FSH（U/L）8.20（6.63-9.80）7.00（5.70-8.75）-1.742 0.082 LH（U/L）4.05（3.30-5.92）4.20（3.14-5.46）-0.065 0.948 AFC 12（8-18.5）16（10.5-25）-1.838 0.066 取卵年龄 34.463.93 33.583.74-0.961 0.34 移植年龄 37（32-40）35（32.5-36.5）-1.087 0.277 表 2 两组患者实验室及 B 超数据比较 项目 GnRH-a 降调+HRT 组 HRT 组 t/Z 值 P 值 例数 37 33 获卵数 12.035.45 14.677.26 1.732 0.088 正常受精卵子数 8.814.98 10.915.54 1.67 0.1 D3 优质胚胎数 4（2-6）5（3-6.5）-1.416 0.157 移植日子宫内膜厚度 9（8.1-10.3）8.5（7.5-10.0）-0.659 0.51 疤痕憩室深度 6（5-8）7（6-9）-1.463 0.144 瘢痕憩室宽度 4（3-6）4（3-4）-0.787 0.431 表 3 两组患者临床结局指标比较 项目 GnRH-a 降调+HRT 组 HRT 组 2值 P 值 例数 37 33 移植胚胎天数 0.388 0.533 D3 40.5%（15/37）33.3%（11/33）D5 59.5%（22/37）66.7%（22/33）宫腔积液 0.217 0.642 有 54.1%（20/37）48.5%（16/33）无 45.9%（17/37）51.5%（17/33）生化妊娠 0.944 0.331 是 45.9%（17/37）57.6%（19/33）否 54.1%（20/37）42.4%（14/33）临床妊娠 2.664 0.103 是 35.1%（13/37）54.5%（18/33）否 64.9%（24/37）45.5%（15/33）中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-24-激素无明显统计学差异，HRT 组患者有较高的 AMH、较多的窦卵泡数、取卵年龄和移植年龄均较年轻，但差异无统计学意义（见表 1）。3.2 实验室数据 HRT 组患者有更多的获卵数和正常受精卵子数，但差异无统计学意义。两组的 D3 优质胚胎数、移植日子宫内膜厚度、瘢痕憩室深度和宽度均无统计学差异（见表 2）。3.3 临床结局 GnRH-a 降调后 HRT 组移植前宫腔积液的发生率更高，但两组的差异无统计学意义。HRT 组有更高的生化妊娠率和临床妊娠率，但两组的差异无统计学意义（见表 3）。4 讨论 随着二胎、三胎政策的开放，有再生育需求的人数明显增加，其中剖宫产手术后寻求辅助生殖技术助孕的患者越来越多，关于剖宫产手术对辅助生殖技术助孕结局的影响也更受关注，目前尚无一致结论。刘平教授等4的研究表明剖宫产手术不影响女性的卵巢功能、获卵数及胚胎质量等，而且胚胎种植率和临床妊娠率与无剖宫产手术史的患者相近。但罗海宁教授5等的研究表明与阴道分娩的患者相比，剖宫产术后患者取卵周期的累积活产率较低，可能的原因是移植后子宫因素对胚胎植入和发育障碍的影响。陈华等6的研究根据 B 超监测的剖宫产切口愈合情况将剖宫产组进一步分为三个亚组：瘢痕不显著亚组、瘢痕亚组和瘢痕憩室亚组，结果表明子宫切口愈合不良显著影响胚胎种植率和临床妊娠率，并增加早产儿和低体质量新生儿出生的风险。剖宫产手术后若子宫切口肌层愈合不良，会形成瘢痕憩室。剖宫产术后瘢痕憩室对子宫内膜容受性的影响可能是7：（1）憩室处内膜脱离后，肌层较薄可引起收缩不良；（2）憩室内膜与宫腔内膜不同步脱落；（3）憩室处血供较差，内膜再生修复时间较长；（4）憩室与宫腔连接通道较窄，引起经血流出受阻，月经期延长且继发感染。（5）瘢痕憩室常有陈旧性经血残留，在月经间期可能会倒流入宫腔，形成宫腔积液。有研究表明剖宫产手术增加了新鲜周期因宫腔积液原因取消移植的比例8。40%伴有剖宫产术后瘢痕憩室的女性在超促排卵的过程中形成超声下可见的宫腔积液，而且宫腔积液的形成和启动日以及扳机日的憩室深度、扳机日的憩室周长以及瘢痕距离宫颈外口的距离相关。而在自然周期和人工周期准备内膜的冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）周期中，宫腔积液的发生率是 9.4%，无宫腔积液形成的有瘢痕憩室和无瘢痕憩室的患者的冻融胚胎移植的生化妊娠率、临床妊娠率、异位妊娠率、流产率以及继续妊娠率无显著差异，表明不伴宫腔积液形成的瘢痕憩室不影响 FET 周期的临床妊娠结局，但是研究样本量较小9。王雪金等10研究纳入 732 例行 FET 周期的瘢痕子宫患者，分为四组：有瘢痕憩室+无宫腔积液（39 例），有瘢痕憩室+有宫腔积液（82 例），无瘢痕憩室+无宫腔积液（495 例）和无瘢痕憩室+有宫腔积液（116 例），结果表明对于剖宫产不孕患者，宫腔积液较瘢痕憩室是明显影响 FET 周期妊娠结局的主要因素。所以，对于新鲜周期有宫腔积液的瘢痕憩室患者应取消新鲜移植，并给相应的治疗降低 FET 周期的宫腔积液发生后再移植。瘢痕憩室的陈旧性经血在月经间期返流至宫腔形成宫腔积液，理论上讲 GnRH-a 降调后不行经可以降低宫腔积液的发生。但本研究显示 GnRH-a 降调后人工周期组在移植前的宫腔积液发生率反而更高，推测可能的原因是患者选择偏倚造成的。本研究 GnRH-a 降调后HRT 方案组有更大的取卵年龄和移植年龄，而且取卵年龄和移植年龄的时间间隔更长。考虑到 GnRH-a 降调的时间和经济成本，临床上 GnRH-a 降调后 HRT 更常用于反复宫腔积液取消周期的患者，但本研究未统计患者既往移植周期数。因此，本研究中 GnRH-a 降调后 HRT方案有更低的生化妊娠率和临床妊娠率。需要更大样本量的前瞻性随机对照研究去进一步证实GnRH-a降调在 PCSD 患者 FET 周期中的应用价值。此外，对于有生育要求的 PCSD 患者也可以选择手术治疗，手术方式包括宫腔镜手术、腹腔镜手术、阴式手术和开腹手术。有研究表明经阴道病损切术手术和经腹腔镜病损切除术对于有生育要求的PCSD患者的治疗效果和术后妊娠情况相当，但前者手术时间短、中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-25-术中出血量少、创伤小，值得临床推广11。参考文献 1中华医学会计划生育学分会,剖宫产术后子宫瘢痕憩室诊治专家共识.中华妇产科杂志,2019.54(3);2韩笑等,GnRH-a 降调节方案用于冻融胚胎移植内膜准备的适宜人群.生殖医学杂志,2016.25(10);3温灿鑫等,GnRH 激动剂延长降调节方案改善有症状的子宫瘢痕憩室患者体外受精助孕结局.生殖医学杂志,2020.29(05);4李金铃,杨蕊与刘平,有剖宫产史的不孕患者体外受精-胚胎移植的妊娠结局.中国微创外科杂志,2022.22(03);5姚汝强等,剖宫产史对 IVF/ICSI-ET 治疗累积活产率的影响.国际生殖健康/计划生育杂志,2023.42(03);6陈华等,剖宫产切口瘢痕以及憩室对体外受精-胚胎移植后妊娠结局的影响.中华生殖与避孕杂志,2020.40(6);7郭培培等,不孕症合并瘢痕子宫患者胚胎解冻移植周期妊娠结局分析.安徽医科大学学报,2017.52(12);8宋小敏等,剖宫产史对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响.安徽医学,2023.44(06);9Lawrenz,B.,et al.,Isthmocele and ovarian stimulation for IVF:considerations for a reproductive medicine specialist.Hum Reprod,2020.35(1);10王雪金等,子宫瘢痕憩室及宫腔积液对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响.中华生殖与避孕杂志,2022.42(9);11黄玲等,经阴道病损切除术对剖宫产术后子宫瘢痕憩室的效果分析.中国医药科学,2023.13(06)