臭氧在膝骨性关节炎中的应用现状.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：董云（1982），男，汉族，山东淄博人，研究生，博山利康医院，主治医师，研究方向为臭氧的临床应用。-25-臭氧在膝骨性关节炎中的应用现状 董 云 博山利康医院，山东 淄博 255200 摘要：摘要：膝关节是人体行走活动的重要关节，膝关节病变会严重影响人们的生活和工作。膝关节骨性关节炎是老年人常见病、多发病，常常表现为膝关节肿胀、疼痛、关节变形及相应的功能障碍。臭氧关节腔注射作为一种绿色的、安全的、有效的治疗方法近年来备受关注，我们对臭氧治疗膝骨性关节炎的相关研究展开讨论，为臭氧治疗膝骨性关节炎提供更多的循证医学证据。关键词：关键词：臭氧；膝骨性关节炎；关节腔注射 中图分类号：中图分类号：R684 Application of ozone in knee osteoarthritis DONG Yun(corresponding author)Boshan Likang Hospital,Shandong Zibo 255200 Abstract：The knee joint plays a crucial role in human locomotion.Knee joint diseases can significantly impact individuals daily life and work.Among the elderly,knee osteoarthritis is a prevalent condition characterized by symptoms such as swelling,pain,joint deformity,and functional impairment.Ozone therapy has emerged as an environmentally,friendly,safe,and effective treatment method that has garnered considerable attention in recent years for knee osteoarthritis.In this study,we explore the relevant research on ozone therapy to provide more evidence-based medical support for its use in knee osteoarthritis.Key words：ozone therapy;knee osteoarthritis;intra-articular injection 膝关节是人体下肢中最大最灵活的关节，承载着人体上半身所有重量。如果膝关节发生病变将严重影响 人 们 的 生 活 质 量。膝 骨 性 关 节 炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝关节病变中最为常见的一种，好发于老年人，属年龄相关性疾病，随着年龄的增长其患病率随之增加，主要表现为关节软骨损伤引起的关节变形和软骨下骨的骨转换增加。其常见的危险因素有关节损伤、肥胖、遗传和造成关节力学发生改变的解剖学因素等。常常表现为膝关节疼痛、肿胀、关节变形及相应的功能障碍，临床症状的轻重不一定与影像学表现呈正相关1-2。治疗 KOA 的临床方法有很多，关节腔注射臭氧作为一种绿色、安全、有效的治疗方法，近年来在 KOA 的治疗中备受关注。为此我们对臭氧在 KOA 中的相关研究及应用展开讨论。1 膝骨性关节炎 1.1 膝骨性关节炎的相关解剖因素 膝关节是人体最大最复杂的滑车关节，由股骨下端、胫骨上端和髌骨构成。膝关节的关节囊薄而松弛，在关节腔内及关节的周围有韧带加强，以增加关节的稳定性3。较为常见的韧带有髌韧带、腓侧副韧带、胫侧副韧带、腘斜韧带、膝交叉韧带、板股韧带等。这些韧带及关节囊在运动中很容易造成损伤，引起膝关节急性疼痛或功能障碍。关节腔内有起缓冲作用的半月板，内侧半月板较大呈“C”形，外侧半月板较小呈“O”形，被关节囊和韧带固定于关节腔内。半月板轻度损伤变性可出现膝关节不适感或轻度疼痛，如果损伤严重甚至撕裂膝关节可能出现重度疼痛或关节绞索。膝关节周围有许多分泌滑液功能的滑膜囊，对膝关节中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-26-运动起到润滑作用，较大的滑膜囊有髌上囊、髌下深囊、髌下浅囊、髌前皮下滑膜囊、鹅足囊等，这些滑膜囊发生炎症，可引起膝关节肿胀、疼痛。膝关节伸屈活动的源动力来自周围的股四头肌肌群和腘绳肌肌群4-5。这些肌群发生损伤或力学改变可导致膝关节疼痛或功能障碍。另外膝关节周围还有丰富的神经末梢和血管网，常见的神经有股内侧皮神经、股外侧皮神经、股中间皮神经、隐神经、内外侧支持带神经6。血管有来自膝降动脉的关节支和隐支，从腘动脉发出的膝上内侧动脉、膝上外侧动脉、膝中动脉、胫前返动脉、膝下内侧动脉、膝下外侧动脉，这些血管和神经在膝关节周围交织成网状7。这些结构损伤或卡压也会导致膝关节产生不适或者疼痛感。1.2 膝骨性关节炎的其他相关危险因素 膝关节关节面软骨及软骨下骨质处于一个破坏与生成动态平衡的稳态。随着年龄增长，DNA 修复减弱，可以打破这种平衡状态，造成软骨损伤或关节周围骨赘形成，最终发展为骨性关节炎。Sander M.Botter等1-2，通过动物实验分析了 52-104 周龄的 WT 小鼠和 TTD 小鼠膝关节的骨和软骨表型，对此进行了相关论证。实验发现软骨的损伤主要表现为软骨表面纤维化或软骨断裂形成裂隙。氧化应激在非血管化软骨组织损伤相关膝骨性关节炎中并不起主要作用，而与血管化的软骨下骨组织损伤密切相关，软骨下骨随着年龄的增长可出现不同程度骨质疏松。软骨的损伤可能与一种叫生长抑制因子的物质（IGF-1）介导的反应有关。关节损伤可增加 KOA 的风险8-9，一项前瞻性研究表明半月板损伤后部分切除术影响了关节的生物力学，可显著增加前交叉韧带重建术后创伤性胫股关节骨关节炎的风险10。KOA 与心血管疾病具有明显相关性，两者互为因果，相互强化，导致疾病恶化。Park Dojoon等，研究发现无论是全身性肥胖还是中枢性肥胖均能增加 KOA 的患病率，当两种肥胖同时存在时，患病风险最高。改善肥胖状况可降低患 KOA 的风险。同样Wijesinghe Susanne N 等，提取肥胖和正常体重的骨性关节炎患者的手、髋关节、膝关节和足关节滑膜组织，通过靶向蛋白质组学、代谢和转录组学分析发现，肥胖、关节负荷和解剖部位对骨性关节炎的炎症表现具有影响。有学者在骨性关节炎的遗传学方面进行了系统的阐述，认为遗传也是影响 KOA 患病率的一种因素。不良的饮食习惯特别是重金属的摄入可影响骨质结构的钙盐代谢，使 KOA 的患病率及发病率增高。当然影响 KOA 的相关危险因素众多，有针对性选择合适的干预措施对 KOA 的治疗具有极其重要意义。1.3 膝骨性关节炎的治疗措施 KOA 主要临床表现是疼痛和关节的僵硬,随着病情进展,患者会进入疼痛-活动受限-活动后疼痛加重的恶性循环。因此,针对疼痛的治疗对KOA患者尤为重要，根据疼痛的不同阶段,选择不同的治疗方法,这需要结合患者的临床症状以及影像学表现进行综合评估。在其终末阶段,主要采取全膝关节置换手术来缓解疼痛及恢复膝关节功能。由于手术费用昂贵,风险高，大多数患者属老年人，此种治疗方式多不被患者接受。因此非手术治疗仍是目前治疗 KOA 的主流方法。口服非甾体抗炎药、控制体重、关节腔内注射和物理治疗都被证明是有效治疗 KOA 的非手术疗法。这些治疗方法联合使用时具有良好的效果。寻求一种绿色、安全、经济、有效的治疗方法仍是目前亟待解决的问题。臭氧关节腔注射因治疗效果确切，毒副作用小，制备方便，治疗费用低等优点，备受临床医生关注。2 臭氧 臭氧在医学领域中已有一百多年的应用历史，最初臭氧只是被用于治疗战争所致的伤口感染，随着医学研究的深入发现臭氧还具有抗氧化、抗炎、免疫调节、止痛、抑制癌细胞生长等作用,在许多国家得到广泛应用。臭氧是一种活泼的蓝色气体，具有特殊的味道和一定的刺激性，在水中的溶解度明显高于氧气。因其化学性质活泼，常温常压下极易分解成氧气。臭氧具有强大的氧化特性，可能会对机体造成损伤，如果选择合适的治疗方式、合理的浓度及给药剂量对疾病的治疗具有重大积极意义。2.1 臭氧的作用及禁忌（1）抗氧化作用 低剂量、低浓度的臭氧可作为生物调节剂，对氧化应激起到调节作用 治疗过程中产生的臭氧过氧化物可替代过氧化氢激活谷胱甘肽氧化还原（GSH/GSSG）信号通路，提高组织的抗氧化能力。臭氧可诱导一些抗氧化酶的表达如超氧化物歧化酶（SOD)、过氧化氢酶(CAT），减弱氧化应激反应。（2）抗炎、镇痛作用 疼痛和炎症反应是机体多中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-27-种损伤的共同临床表现 臭氧具有类抗生素作用和免疫调节作用，对感染和炎症相关疾病具有保护作用。臭氧化甘油三酯是臭氧治疗剂型之一，可抑制 nod 样受体家族 pyrin 结构域 3(NLRP3)炎性小体的激活，影响炎性相关细胞因子IL-1和IL-18的释放，减轻脓毒血症小鼠的肺损伤，提高脓毒血症小鼠的存活率。一项前瞻性研究发现臭氧能够缓解氧化应激诱导的神经纤维轴突变性和髓鞘降解引起的神经根性腰痛。通常用于治疗神经性疼痛综合征的药物，包括加巴喷丁类药物、阿片类药物和三环抗抑郁药(如地西帕明和去甲替林)，在治疗化疗引起的周围神经病变（CIPN）中有时不能带来令人满意的结果，臭氧凭借其抗氧化、免疫调节和氧合等特性，可以成为CIPN治疗中一种有价值的补充治疗措施。（3）抗癌作用 肝细胞癌是临床常见的恶性肿瘤之一，手术切除后复发率极高 臭氧产生的活性氧可直接杀灭肿瘤细胞。Zhang Yifan 等，研制出一种热响应性臭氧富集喷雾凝胶，通过调节肿瘤相关基因(GPX4、ACSL4、CDKN1A)等的表达，诱导细胞凋亡，抑制肝细胞癌(Huh-7 肿瘤)的复发，延长荷瘤小鼠的生存期。（4）免疫调节作用 免疫应答是把双刃剑，在杀灭有害病原微生物的同时可能对人体正常组织造成损伤。臭氧作为一种免疫调节剂，因其强大的氧化作用，人体如果长时间暴露于臭氧或吸入高浓度臭氧会对肺组织造成不同程度损伤，从而导致肺部相关疾病的发生。有研究表明如果吸入环境相关水平的臭氧可以导致巨噬细胞源性TNF、TLR4 和 CD14 的 mRNA 表达增加，使肺泡巨噬细胞对细菌 LPS 和 PMA 的功能反应增强，增强人体肺部的固有免疫能力。（5）组织损伤的保护和修复作用 心脏是人体非常重要的器官，心肌细胞对缺血缺氧极为敏感。臭氧预处理可通过 Nrf2/Slc7a11/Gpx4信号通路保护小鼠心肌细胞免受缺血再灌注造成的损伤，为臭氧作为一种治疗冠状动脉疾病的新方法提供有力证据。臭氧具有非常强的杀菌作用，应用于伤口区域可有效阻止耐药菌株的产生。除杀菌活性外，臭氧还通过抑制肥大细胞的迁移，减少溶酶体酶和一些急性期蛋白的释放，刺激嗜酸性粒细胞和抗氧化剂的形成来减轻炎症反应的严重程度。还可增加红细胞表面负电荷，使红细胞变得更加柔韧，易于变形，能顺利通过狭窄的毛细血管为伤口组织提供充足的氧气。可作为难以愈合伤口的辅助性治疗。（6）臭氧的禁忌 任何药物在治疗疾病的过程中都存在一定的不良反应及禁忌症，臭氧也不例外。臭氧主要不良反应是其强大氧化特性造成的氧化应激损伤。臭氧造成的氧化应激损伤看似对机体不利，但是可利用这一生物学特性杀灭病原体，对一些复杂难治的感染性疾病进行辅助治疗。通过对医用臭氧的给药方式、给药浓度、给药剂量等的准确把握，可成功规避其对正常组织的损伤。臭氧对人体的新陈代谢具有一定的影响作用，甲亢或者严重的心脏病患者禁止使用。因蚕豆病患者的红细胞膜缺乏抗氧化保护系统，与臭氧接触后会被大量破坏，产生溶血反应，最终影响患者生命，因此蚕豆病患者也禁止使用。另外臭氧在治疗过程中极少会出现过敏反应，一项前瞻性研究报道过臭氧过敏反应的发生率为 7/10 万，因此对臭氧过敏者禁用。3 臭氧在膝骨性关节炎中的应用 3.1 单独使用臭氧治疗 KOA 随着对臭氧的深入研究，医用臭氧关节腔注射在KOA 治疗中受到广泛关注。Arianna Dina 等，通过随机双盲对照试验评估臭氧与玻璃酸钠关节腔注射对KOA 患者疼痛缓解的疗效。将纳入 KOA 的患者随机分配为两组，分别接受 3 次关节腔内注射臭氧或玻璃酸钠(每周一次)。臭氧的浓度为 10g/ml 总量 10ml，玻璃酸钠为 1 支 32mg/2ml。注射后 1、3 和 6 个月对患者膝关节疼痛、僵硬程度和功能进行评估。臭氧和玻璃酸钠关节腔注射在 KOA 患者的疼痛控制和功能恢复方面差异无显著性。6 个月后两组均表现为疼痛较治疗后有所加重。表明随着时间的推移，药效的弱化，膝关节使用程度的改变，其单独使用治疗 KOA 的有效时间窗可能为 6 个月。土耳其学者对臭氧关节腔注射治疗 KOA进行了回顾性研究。选取 2-3 期的 KOA 患者接受臭氧关节腔注射，臭氧浓度 15mcg/ml，剂量 10ml，频率每周一次，持续 4 周。通过视觉模拟评分(VAS)和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)对结果进行评估。认为关节腔内注射臭氧，每周一次，持续 4周，可减轻 2-3 期 KOA 患者的疼痛，无任何副作用，从而减少止痛药物的应用。一项动物实验，将两种不中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-28-同浓度的臭氧 5g/ml、10g/ml 分别注入 KOA 大鼠的关节腔，治疗 60 天后发现臭氧可延缓关节软骨的退行性变，10g/ml 的臭氧治疗效果更佳。Raeissadat Seyed Ahmad 等通过关节腔内注射透明质酸（HA)、富血小板血浆（PRP)、富生长因子血浆(PRGF)和臭氧治疗 KOA，对比发现臭氧注射显效最快，短期效果较好，6 个月后疗效降低。6 个月时，PRP、PRGF、HA 效果均优于臭氧。PRP 组和 PRGF 组患者症状改善可持续 12个月。这些研究均表明低浓度臭氧关节腔注射对 KOA短期的疗效较为确切，而且止痛效果较为迅速。但是治疗过程中臭氧的给药剂量、治疗的间隔周期尚未完全统一。疗效降低后是否重复给药，重复给药后的治疗效果有待进一步探讨。3.2 臭氧联合其他方法治疗 KOA 臭氧关节腔注射治疗 KOA 的效果已较为明确，其短期治疗效果更佳。臭氧关节腔注射联合其他方法治疗 KOA 效果是否优于单用？一项 Meta 分析直接或间接比较富血小板血浆、臭氧、透明质酸钠和联合膝关节腔注射的疗效，并对各治疗措施的疗效进行排序，为选择何种药物关节腔注射治疗 KOA 提供更全面、更可靠的循证临床证据。这项研究表明富血小板血浆注射的疗效优于臭氧和透明质酸治疗。透明质酸+臭氧和富血小板血浆+透明质酸均优于臭氧和透明质酸单一治疗。可作为治疗膝关节骨关节炎患者的首选方案。一项动物实验表明 PRP 联合臭氧可能通过恢复进行性KOA 中细胞外基质合成代谢和分解代谢之间的稳态，防止软骨破坏，改善负重不对称。此外，PRP 和臭氧联合使用可能比单独使用这两种制剂治疗 KOA 会取得更好的临床效果。Brombini Giovanna Cristina 等40使用透明质酸联合曲安奈德或臭氧气体治疗兔诱导性骨关节炎，发现关节腔内注射透明质酸和曲安奈德会加重退行性关节病的影像学和宏观评估，说明透明质酸联合曲安奈德治疗 KOA 应慎用，不宜长期、大剂量使用曲安奈德。而且这种联合治疗方法和臭氧气体治疗具有同样的治疗效果。关节腔内注射和物理疗法(运动疗法、电疗法、冲击波疗法、热疗法)对治疗 KOA 都有一定益处。有报道明确指出关节腔内注射和物理疗法联合治疗对KOA患者更有疗效。不管采用何种治疗手段，其治疗效果都要受到疾病严重程度的调节。性别决定区 Y 盒 9(SOX9)和缺氧诱导因子-1(HIF1)被认为是KOA 的关键调控因子。间充质干细胞和臭氧（20g/ml）联合运动治疗可显著提高KOA大鼠软骨中SOX9和HIF1基因的表达，改善 KOA 的严重程度，臭氧治疗配合运动效果更加明显。上述研究表明臭氧关节腔注射联合其他方法治疗KOA效果明显优于单独臭氧关节腔注射。关于长期疗效的研究相对较少。4 展望 综上所述,医用臭氧关节腔注射对KOA具有良好的治疗效果。无论是单独使用还是联合治疗，越来越多的医生使用臭氧疗法来缓解急慢性膝关节炎的临床症状。臭氧可以改善 KOA 患者的膝关节活动度，减轻关节疼痛，消除关节腔积液。作为治疗性药物关节腔注入臭氧的体积和浓度尚未完全统一，选择适当的体积和有效的治疗浓度仍是临床医生共同面临的问题。医用臭氧的治疗浓度一般分为三个等级，即低浓度（1030g/ml）、中等浓度（3050g/ml）和高浓度（5080g/ml）。临床中臭氧常规使用的浓度范围是 10-60g/ml，低于 10g/ml 臭氧的生物学效应难以发挥，高于 60g/ml 可能对正常组织产生氧化损伤。多数学者认为膝关节腔的用量多为 1020ml，浓度为 1030g/ml。并认为中低浓度的臭氧在各种疾病的治疗过程中具有良好的生物学特性，不会对正常组织造成损伤。当然臭氧的给药浓度、剂量以及治疗方式尚需结合疾病的临床特点辩证的分析应用，以达到疾病治疗作用的最大化，而不损伤正常组织。臭氧的作用机制尚未完全阐明，相关的基础研究和临床试验相对较少。对 KOA 治疗的研究多限于短期疗效，迄今为止没有明确的证据表明其长期疗效。虽然臭氧治疗尚存一些争议，但臭氧在短期疗效和安全性方面表现良好。臭氧注射治疗能够在短时间内实现缓解疼痛的作用，且经臭氧注射治疗后基本无不良反应。不仅可单独关节腔注射臭氧治疗 KOA，也可联合其他方法如臭氧+玻璃酸钠关节腔注射等治疗。联合治疗往往能更好的实现缓解疼痛，恢复膝关节功能，改善患者的生活质量。因臭氧治疗费用低、治疗效果可靠、毒副作用少等优点，在临床症状较治疗后加重之前，可给予重复治疗延缓KOA 病情进展。相信通过更多的相关研究，医用臭氧在KOA 的治疗中会有更好的应用前景。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-29-参考文献 1A.Shane Anderson,Richard F.Loeser.Why is osteoarthritis an age-related disease?J.Best Practice&Research Clinical Rheumatology,2010,24(1):15-26.2Sander M.Botter,Michel Zar,Gerjo J.V.M van Osch,et al.Analysis of osteoarthritis in a mouse model of the progeroid human DNA repair syndrome trichothiodystrophyJ.Age,2010,33(1):247-260.3 马登越.膝关节半月板应用解剖学研究J.包头医学院学报,2008(03):242-244.4李琳.髋膝踝关节周围肌群肌力训练对老年全膝关节置换术后患者下肢运动功能的影响J.家庭生活指南,2021,37(09):168-169.5李克.正常膝关节的 MRI 研究J.上海生物医学工程,1993(01):2-4.6 第 五 维 龙.膝 关 节 周 围 皮 神 经 与 关 节 置 换 术 后 疼 痛 关 系 的 解 剖 研 究 J.中 国 骨 与 关 节 杂志,2014,3(05):390-393.7周建生,叶永杰,苗华.膝周血管的应用解剖与骨肿瘤保肢术受区血管的选择周建生J.解剖与临床,2004(03):137-141.8Rohde Matthew S,Trivedi Sunny,Randhawa Sahej et al.Pediatric meniscus morphology varies with age:a cadaveric studyJ.KNee Surg Sports Traumatol 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