帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究 (1).pdf

药物与临床 帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究唐淑慧a，凤美娟a，薛智霞a，鲁桂华b（海军军医大学第一附属医院：a.肿瘤科,b.血液内科,上海 200433）摘要目的探讨帕博利珠单抗治疗免疫相关不良反应与中医体质之间的相关性。方法选取初次确诊为非小细胞肺癌的患者共 110 例，在首次接受帕博利珠单抗免疫治疗时采用一般资料调查表、中医体质分类与判定量表及免疫相关不良反应随访记录册和患者记录的自我感受日记，对患者的中医证候和不良反应进行调查和分析。结果非小细胞肺癌患者中 4 种中医体质较多：平和质 48 例（43.64%），偏颇体质中，阳虚质 30 例（27.27%）、气虚质 20 例（18.18%）、阴虚质 12 例（10.91%）。气虚质和阳虚质更容易发生疲乏，阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻；平和质的非小细胞肺癌患者不易发生免疫相关不良反应。结论中医体质与 irAEs 相关，可从中医体质方面预测免疫相关不良反应的发生，早期干预不良反应。关键词 非小细胞肺癌；中医体质；免疫治疗；免疫相关不良反应文章编号 2097-2024（2024）05-0217-06DOI 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029CorrelationbetweenimmunerelatedadversereactionsinpatientstreatedwithpembrolizumabandTraditionalChineseMedicineconstitutionTANG Shuhuia,FENG Meijuana,XUE Zhixiaa,LU Guihuab（a.Department of Oncology,b.Department of Hematology,The FirstAffiliated Hospital of Naval Medical University,Shanghai 200433,China）AbstractObjectiveTo explore the correlation between the immune related adverse（irAEs）reactions in patients treatedwith pembrolizumab and traditional Chinese Medicine（TCM）constitution.MethodsA total of 110 patients diagnosed with non-small cell lung cancer for the first time were selected.When receiving pembrolizumab immunotherapy for the first time,a generalinformation questionnaire,a TCM constitution classification and judgment scale,an immune related adverse reaction follow-uprecord book,and a patients self-perception diary were used to investigate and analyze the TCM syndrome and adverse reactions ofthe patients.ResultsAmong non-small cell lung cancer patients,there were more than four TCM constitutions,with 48 cases（43.64%）having a calm constitution,20 cases（18.18%）having a biased constitution,30 cases（27.27%）having a yang deficiencyconstitution,and 12 cases（10.91%）having a yin deficiency constitution.Qi deficiency and Yang deficiency were more prone tofatigue,while Yang deficiency was more prone to rash;Qi deficiency and Yin deficiency were more prone to itching;Yangdeficiency was more prone to diarrhea;Non-small cell lung cancer patients with mild constitution were less prone to immune relatedadverse reactions.Conclusion TCM constitution is related to irAEs,which could predict the occurrence of immune relatedadverse reactions from the perspective of TCM constitution and intervene in adverse reactions early.Keywords non-small cell lung cancer；constitution of Traditional Chinese Medicine；immunotherapy；immune relatedadverse reactions近些年来，肺癌发病率高，且病死率快速增长，严重威胁人类健康和生命安全。根据中国癌症中心统计数据显示，2016 年，我国肺癌新发病例82.8 万人，死亡病例 65.7 万人1。非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的肺癌类型，占肺癌总发病率的85%以上，病理分型中腺癌和鳞状细胞癌最常见2。由于持久的临床反应和生存益处，目前，针对 PD-1/PD-L1 抗体的免疫治疗是 NSCLC 患者一线或后续治疗的优先选择3。但免疫治疗根据其作用机制，其产生的免疫相关不良反应也不可避免。免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）4中，任何级别、12 级、35 级的发生率分别为 43.3%、40%、3%。其中，需要药物干预的严重的 irAEs 的比例在 0.5%13%5。在 NSCLC免疫治疗患者中，发生 irAE 的个体差异较大，这可能与患者的中医体质具有一定的相关性，但鲜有这 基金项目海军军医大学护理“筑原”人才项目（2022KYZ08）；上海护理学会专项课题（2023JL-B08）作者简介唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：[phone]，Email：通信作者鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email： 药学实践与服务2024 年 5 月 25 日第 42 卷第 5 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.5，May 25，2024217 方面的研究。本研究通过横断面方法，旨在探索使用帕博利珠单抗的 NSCLC 患者中医体质与 irAEs的相关性，以期为后期精准预测免疫相关不良反应的发生提供依据。1对象与方法 1.1 研究对象本研究共选取了 138 例患者，为 2019 年 12 月至 2020 年 12 月在海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）住院治疗的 NSCLC 患者。纳入标准：明确诊断，其病理学及影像学诊断为 NSCLC；治疗中仅使用帕博利珠单抗 200 mg静脉滴注,静滴前后无其他辅助治疗；治疗前血检验（血常规、肝肾功能、内分泌相关指标）及心电图均正常，无重要器官的严重器质性疾病；听力、理解能力、沟通能力均正常；研究对象自愿参加，并签署知情同意书。排除标准：认知功能障碍疾病无法配合者；精神障碍性疾病无法配合者；患有其他原发性恶性肿瘤；伴随严重心、脑等器质性疾病；未使用帕博利珠单抗，或治疗期间还接受其他治疗方法者。1.2 调查工具及方法采用横断面调查方法。一般资料调查表：采用的自行设计的问卷，调查内容包括一般身份信息（姓名、性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、过敏史、家族史、婚姻状况等）及疾病相关信息（疾病治疗情况、基因检测情况、组织类型、疾病分期等）。采用中医体质分类与判定量表6判定研究对象的中医体质。该量表由王琦等7编制。判断患者属于 9 种中医体质类型中的具体亚型。免疫相关不良反应随访记录册：该调查表为自行设计，根据美国国立癌症研究院常见不良反应事件评价标准 4.03 版制定8，重点判断主要免疫相关不良反应皮疹、瘙痒、疲乏、腹泻的发生及分级情况，观察时间为治疗后 121 d。自我感受日记：患者通过每天写日记的形式记录自我感受，时间为治疗后 121 d，具体记录不良反应的动态变化过程9。研究者结合随访记录册及患者记录的日记，综合分析不良反应的发生情况。1.3 统计学方法 x采用统计学软件 SPSS22.0 进行统计分析。计量资料以（s）表示，计数资料以频数、百分比表示；采用 Spearman 秩相关分析免疫相关不良反应与中医体质的相关性；采用 K-W 检验分析 irAEs在中医体质中的差异，若差异有统计学意义，进行非参数检验的两两比较，以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果 2.1 110 例 NSCLC 患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况本研究纳入符合标准的患者 138 例，随访中，放疗 2 例，靶向治疗 3 例，中药治疗 5 例，通信失访 5 例，未按时进行常规检查者 10 例，随访期间增加化疗治疗的 3 例，最终纳入 110 例患者，失访率20.28%。中医体质的分布情况以平和质 48 例（43.64%）为主，偏颇体质中，阳虚质 30 例（27.27%）、气虚质 20 例（18.18%）、阴虚质 12 例（10.91%），见表 1。中医体质判定为唯一性，每位患者仅判断主要的一种中医体质。本研究中，对于患者存在兼有其他体质或其他体质倾向的现象，以中医体质转化分得分最高的类型判定为相应的中医体质类型，不考虑兼有其他中医体质类型。第一个治疗周期中，免疫相关不良反应以疲乏和腹泻最常见，疲乏的发生率最高（90.0%），其严重程度最低，均为 12 级，皮疹、瘙痒、腹泻偶有较严重情况发生，严重程度3 级。疲乏发生的高峰期为 48 d，持续时间为58 d。皮疹发生的高峰期为 414 d，持续时间为 510 d。瘙痒症发生的高峰期为 411 d，持续时间为 69 d。腹泻发生的高峰期 27 d，持续时间为 57 d。结果显示免疫相关不良反应的发生时间无规律，可能在治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。2.2 不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应疲乏的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P0.05），两两比较结果显示，气虚质的中医体质与平和质、阴虚质两种体质比较，差异有统计学意义（P0.05）；疲乏症状在平和质体质中发生率相对较低，在气虚质中发生率最高，见表 2、表 3。2.3 不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析秩和检验结果显示，免疫治疗第一个周期内，免疫相关不良反应症状皮疹的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P1 0002421.82PD-L150%1412.73自由职业43.64过敏史1%PD-L149%8476.36农民2220.00无9889.09PD-L11%或未知1210.91工人2623.64有1210.91手术治疗史事业单位1210.91肿瘤分期TNM有1210.91退休4641.82期2926.36无9889.09婚姻状况期7164.55化疗史已婚10292.73期109.09有7265.45其他87.27期00.00无2825.45注：*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数吸烟年数。表2NSCLC 患者疲乏与中医体质的相关性分析 不良反应类型中医体质类型统计量矫正后P值疲乏平和质-阴虚质4.4901.000平和质-阳虚质16.5980.119平和质-气虚质30.4900.001阴虚质-阳虚质12.1081.000阴虚质-气虚质26.0000.027阳虚质-气虚质13.8920.433皮疹平和质-阴虚质4.7921.000平和质-气虚质5.3251.000平和质-阳虚质36.5750.001阴虚质-气虚质0.5331.000阴虚质-阳虚质31.7830.005阳虚质-气虚质31.2500.001瘙痒平和质-气虚质0.6501.000平和质-阳虚质18.1170.009平和质-阴虚质49.9170.001气虚质-阳虚质17.4670.028气虚质-阴虚质49.2670.001阳虚质-阴虚质31.8000.001 药学实践与服务2024 年 5 月 25 日第 42 卷第 5 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.5，May 25，2024219 学意义（P0.05）；中医体质中平和质多不发生皮疹不适，阳虚质更易发生皮疹症状，详见表 2、表 4。表4皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-WallisH秩和检验 类别例数皮疹发生情况及分级HP值皮疹例数（%）1级2级3级平和质488（16.67）62028.77 0.001阳虚质2016（80.00）961气虚质308（26.66）620阴虚质122（16.67）110 2.4 不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应瘙痒的发生情况在各中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P0.05），两两比较结果显示，除平和质和气虚质两种中医体质比较外，其他均有统计学意义（P0.05）。平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，详见表 2、表 5。2.5 不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应腹泻在不同中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P0.05），两两比较结果显示，阳虚质与平和质以及气虚质比较，差异有统计学意义（P0.05），其余均无统计学意义；阴虚质中医体质多不发生腹泻，阳虚质更容易发生腹泻不适，详见表 2、表 6。表6腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-WallisH秩和检验 类别例数腹泻发生情况及分级HP值腹泻例数（%）1级2级3级平和质4818（37.5）162021.44 0.001阳虚质2018（90.00）1062气虚质3014（46.67）950阴虚质128（66.67）620 3讨论免疫相关不良反应涉及多系统、多器官，本研究聚焦最常见的免疫相关不良反应（疲乏、皮疹、瘙痒及腹泻）与中医体质的相关性研究。3.1 疲乏以气虚质和阳虚质常见本研究结果显示，疲乏在平和质患者中发生比例相对不高，在气虚质体质患者中多发生，其严重程度较轻。气虚质易发生疲乏，与高小月等4的研究结果一致。但有研究显示，疲乏在平和质、气虚质患者更常见，与本研究结果不一致，可能与疾病种类、治疗方法等存在差异有关。中医认为，气虚质本身主要表现为疲乏、精神不振，与免疫相关不良反应疲乏症状一致10。阳虚质，津液气血运行、（续表2）不良反应类型中医体质类型统计量矫正后P值腹泻平和质-气虚质7.7621.000平和质-阴虚质17.0620.423平和质-阳虚质35.2960.001气虚质-阴虚质9.3001.000气虚质-阳虚质27.5330.007阴虚质-阳虚质18.2330.526 表3疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-WallisH秩和检验 类别例数疲乏发生情况及分级HP值疲乏例数（%）1级2级平和质4840（83.33）37325.500.001阳虚质2019（95.00）136气虚质3029（96.67）1217阴虚质1211（91.67）101 表5瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-WallisH秩和检验 类别例数瘙痒发生情况及分级HP值瘙痒例数（%）1级2级平和质481（2.08）1060.550.001阳虚质207（35.00）52气虚质3018（60.00）117阴虚质128（66.67）71 药学实践与服务2024 年 5 月 25 日第 42 卷第 5 期 220Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.5，May 25，2024 温化皆不畅，脏腑功能减弱，气血生化不足，一则肌肤失养，二则血虚生风；且阳气虚则卫气必受影响 11。血虚后容易出现疲乏症状。免疫治疗后，激活免疫机制，机体消耗增大，所以气虚质和阳虚质患者更容易出现疲乏。因此，气虚质和阳虚质的 NSCLC患者可通过中医调节改善体虚、气虚，同时采取一系列干预措施，给予针对性的认知干预、运动干预、睡眠干预及饮食干预，从而降低免疫治疗后的疲乏。3.2 皮疹以阳虚质常见平和质多不发生皮疹，阳虚质更易发生皮疹，多为 1 级严重程度。阳虚质人群较虚弱，容易感受风、寒，且易受湿邪，邪气内郁于营，气血运行不畅，滞于肌表12。这种体质的患者下有寒而虚阳上浮，且气血不通，运行不畅，在体能、代谢上与其他体质比较处于偏低状态，可能会影响皮肤水分的丢失，水分经表皮失水率较高13，因此更易发生皮疹。因此，阳虚质的患者要早期做好宣教，加强认知干预，嘱其密切关注皮肤变化，早发现早干预。比如做好皮肤清洁，保持皮肤干燥；禁止使用刺激性强的洗护用品及热水；保持皮肤的完整性；选择棉质的衣服和用品；避免进食刺激性的食物；选择合适的运动方式进行适当运动；生活规律，保持心情舒畅；遵医嘱用药等14。3.3 瘙痒以气虚质、阴虚质常见平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，多为 2 级严重程度。气虚质患者脾肾阳虚症状较多，元气不足，肌肉松软不实，不耐受风、寒、暑、湿邪。如外经微言中云：“阳气出于卫气，阴气出于营气。卫气不足，则卫外不行，邪气易侵，尤以风邪为主，风入腠理，则见瘙痒”11。而阴虚质患者体内津液及精血缺少，皮肤易感性增加，瘙痒更易发生。因此，气虚质和阴虚质患者更需做好干预措施，可早期适当使用清热止痒的天然或中草药制剂，以降低瘙痒对舒适度的影响，同时做好患者指导，密切观察，及早干预。3.4 腹泻以阳虚质常见阴虚质多不发生腹泻，阳虚质更易发生腹泻，多为 1 级严重程度，偶见 3 级严重程度。阳虚质体内寒冷，不能保障体内肠胃的温暖，也不能御外部风寒15，且免疫治疗药物系凉性，则极易发生腹泻。因此，阳虚质患者在用药后要注意腹部保暖，减少食用寒性食物16，密切观察粪便性、质、量，必要时早期干预,及时补充食物及电解质，避免出现脱水和电解质紊乱14。4小结疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻的发生与中医体质有关，气虚质和阳虚质更易发生疲乏；阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻。平和质的 NSCLC 患者不易发生免疫相关不良反。笔者此次未进行多中心研究，后期将扩大范围进行深入研究，持续追踪不同严重程度的免疫相关不良反应的发生，纳入更多免疫治疗药物，并对照研究与化疗所致不良反应的比较，为肺癌治疗所致不良反应的预测提供参考依据，及早干预不良反应的发生，提高肺癌患者生存质量。【参考文献】ZHENG R S,ZHANG S W,ZENG H M,et al.Cancer inci-dence and mortality in China,2016J.J Natl Cancer Cent,2022,2（1）：1-9.1 WILLIAMS T J,BENAVIDES D R,PATRICE K A,et al.Association of autoimmune encephalitis with combinedimmune checkpoint inhibitor treatment for metastatic cancerJ.JAMA Neurol,2016,73（8）：928-933.2 HUANG M Y,JIANG X M,WANG B L,et al.Combinationtherapy with PD-1/PD-L1 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J,et al.Endocrine-re-lated adverse events associated with immune checkpoint block-13 药学实践与服务2024 年 5 月 25 日第 42 卷第 5 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.5，May 25，2024221 ade and expert insights on their managementJ.Cancer TreatRev,2017,58：70-76.唐淑慧,李丽,侯黎莉.PD-1 抑制剂免疫相关不良反应的研究进展 J.临床与病理杂志,2021,41（3）：720-725.14 CHIEN P L,LIU C F,HUANG H T,et al.Application of artifi-cial intelligence in the establishment of an association model be-tween metabolic syndrome,TCM constitution,and the gui-15dance of medicated diet careJ.Evid Based Complement Alter-nat Med,2021,2021：5530717.罗辉,李玲孺,王琦.气虚质与疾病的相关性:基于 332 项临床研究的文献计量分析 J.天津中医药,2019,36（7）：625-630.16收稿日期 2023-11-14 修回日期 2024-03-01本文编辑 李睿旻 (上接第 202 页)究所使用的人 METRNL ELISA 试剂盒特异性比较好，可以清晰区别人和鼠来源的 METRNL 蛋白。在小鼠培育过程当中，尚未发现R26-L-METRNL+/-小鼠和同窝对照 WT 小鼠在体重、形态等方面有何差异。根据图 2 中 R26-L-METRNL+/-小鼠的培育方式，采用 R26-L-METRNL+/-小鼠与 C57BL/6J 小鼠杂交进行扩大繁殖和保种，基于孟德尔遗传定律，后代鼠中 R26-L-METRNL+/-小鼠理论得率为50%，但实际中，我们发现该小鼠的得率仅为 15%左右，远低于理论值。这一现象非常有趣，因为此前本实验室构建过多种基因工程动物模型，均没有发现类似偏离孟德尔遗传定律的现象，而这一现象是否与 METRNL 蛋白的全身性过表达有关，值得我们进一步研究。【参考文献】LI Z Y,ZHENG S L,WANG P,et al.Subfatin is a noveladipokine and unlike Meteorin in adipose and brainexpressionJ.CNS Neurosci Ther,2014,20（4）：344-354.1 LI Z Y,SONG J,ZHENG S L,et al.Adipocyte metrnl antago-nizes insulin resistance through PPAR signalingJ.Diabetes,2015,64（12）：4011-4022.2 LI Z Y,FAN M B,ZHANG S L,et al.Intestinal Metrnl re-leased into the gut lumen acts as a local regulator for gut antimi-crobial peptidesJ.Acta Pharmacol Sin,2016,37（11）：1458-1466.3 ZHANG S L,LI Z Y,WANG D S,et al.Aggravated ulcerativecolitis caused by intestinal Metrnl deficiency is associated withreduced autophagy in epithelial cellsJ.Acta Pharmacol Sin,2020,41（6）：763-770.4 XU T Y,QING S L,ZHAO J X,et al.Metrnl deficiency retards5skin wound healing in mice by inhibiting AKT/eNOS signalingand angiogenesisJ.Acta Pharmacol Sin,2023,44（9）：1790-1800.HONG C,WANG Z,ZHENG S L,et al.Metrnl regulates 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