影响自体活性活质的药物专家讲座.pptx

自体活性物质自体活性物质（autacoidsautacoids）：）：前列腺素、组胺、前列腺素、组胺、5-5-羟色胺、白三烯和血管活性肽类（羟色胺、白三烯和血管活性肽类（P P物质、激肽类、血管担心素、利尿钠肽、血管活性肠肽、物质、激肽类、血管担心素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽降钙素基因相关肽、神经肽Y Y和内皮素等）以及一氧化氮和和内皮素等）以及一氧化氮和腺苷腺苷 这这些不一些不一样样种种类类物物质质含有不一含有不一样结样结构和构和药药理学活性，广理学活性，广泛存在于体内泛存在于体内许许多多组织组织 其共同特征是均由其本身作用靶其共同特征是均由其本身作用靶组织组织形成，故又称之形成，故又称之为为局部激素（局部激素（local hormoneslocal hormones）另外，自体活性物另外，自体活性物质质与循与循环环激素不一激素不一样样，它是由，它是由许许多多组组织织而非特定内分泌腺而非特定内分泌腺产产生，不需由血液循生，不需由血液循环环运运输输到到远处远处靶靶器官器官发挥发挥作用作用 影响自体活性活质的药物专家讲座第1页影响自体活性活质的药物专家讲座第2页1 1 膜磷脂代谢产物类药品及拮抗药膜磷脂代谢产物类药品及拮抗药磷脂膜可衍生两大类自体活性物质：磷脂膜可衍生两大类自体活性物质：1.1.二十碳烯酸类（二十碳烯酸类（eicosanoidseicosanoids）2.2.血小板活化因子（血小板活化因子（platelet activating factorplatelet activating factor，PAFPAF）含有广泛、高效生物活性，组成了庞大化合物家族含有广泛、高效生物活性，组成了庞大化合物家族影响自体活性活质的药物专家讲座第3页 一、一、花生四烯酸代谢和生物转化花生四烯酸代谢和生物转化花花生生四四烯烯酸酸（arachidonic arachidonic acidacid，AAAA）是是人人体体一一个个必必需需脂脂肪酸肪酸该该脂脂肪肪酸酸含含有有 2020个个碳碳原原子子，4 4个个双双键键，其其中中第第一一个个双双键键起起始始于于甲甲基基端端起起第第6 6个个碳碳原原子子，故故属属于于n6n6系系列列多多不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸，简记为简记为2020：4 4（n6n6）影响自体活性活质的药物专家讲座第4页AAAA生物合成和降解路径生物合成和降解路径（LOX）（COX）影响自体活性活质的药物专家讲座第5页 二、二、前列腺素和血栓素前列腺素和血栓素【药理作用】【药理作用】前前列列腺腺素素和和血血栓栓素素作作用用复复杂杂多多样样，对对血血管管、呼呼吸吸道道、消消化化道道和和生生殖殖器器官官平平滑滑肌肌都都有有显显著著作作用用，对对血血小小板板、单单核核细细胞胞、传出神经和中枢神经系统也有显著影响传出神经和中枢神经系统也有显著影响影响自体活性活质的药物专家讲座第6页前列腺素前列腺素影响自体活性活质的药物专家讲座第7页自体活性物质自体活性物质作作 用用TXA2 收缩血管（静脉显著）收缩血管（静脉显著）促进血管平滑肌细胞增生（有丝分裂原）促进血管平滑肌细胞增生（有丝分裂原）收缩呼吸道平滑肌收缩呼吸道平滑肌促进血小板聚集促进血小板聚集PGFPGF22 收缩血管、收缩内脏平滑肌纵肌和环肌收缩血管、收缩内脏平滑肌纵肌和环肌收缩呼吸道平滑肌收缩呼吸道平滑肌收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌PGIPGI2 2（内皮细胞合成）（内皮细胞合成）松驰小动脉（与PGE2共同经过激活腺着酸环化酶，使 CAMP升高）收缩内脏平滑肌环肌抑制血小板聚集影响自体活性活质的药物专家讲座第8页PGEPGE2 2松驰小动脉松驰小动脉收缩内脏平滑肌纵肌收缩内脏平滑肌纵肌松驰内脏平滑肌环肌和呼吸道平滑肌松驰内脏平滑肌环肌和呼吸道平滑肌收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌体温升高（中枢）体温升高（中枢）PGEPGE1 1松驰呼吸道平滑肌松驰呼吸道平滑肌抑制血小板聚集抑制血小板聚集体温升高（中枢）体温升高（中枢）PGDPGD2 2产生自然睡眠产生自然睡眠PGE促进生长激素、催乳素、甲状腺刺激素（TSH）、ACTH、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）释放影响自体活性活质的药物专家讲座第9页【作用与应用】【作用与应用】（一）作用于心血管（一）作用于心血管PGPGS S类药品类药品 1.1.前列地尔（前列地尔（PGEPGE1 1）（1 1）直接扩张血管）直接扩张血管 （2 2）抑制血小板聚集）抑制血小板聚集 （3 3）增加血流量，改进微循环）增加血流量，改进微循环 应用应用 （1）抗高血压和抗血栓抗高血压和抗血栓 与抗高血压药和血小板聚集抑制药有协同作用与抗高血压药和血小板聚集抑制药有协同作用 （2 2）阴茎注射）阴茎注射101020ug20ug用于诊疗和治疗阳痿用于诊疗和治疗阳痿 影响自体活性活质的药物专家讲座第10页2.2.依前列醇与依洛前列素依前列醇与依洛前列素 （1 1）依前列醇（）依前列醇（PGIPGI2 2）作用：作用：舒张血管和抑制血小板聚集舒张血管和抑制血小板聚集 应用：应用：可替换肝素可替换肝素 *体外循环和肾透析时预防血栓形成体外循环和肾透析时预防血栓形成 *缺血性心脏病、多器官衰竭、缺血性心脏病、多器官衰竭、外周血管病和肺动脉高压外周血管病和肺动脉高压 （2 2）依洛前列素）依洛前列素 是是PGIPGI2 2衍生物，作用和应用与衍生物，作用和应用与PGIPGI2 2相同，但性质稳定相同，但性质稳定影响自体活性活质的药物专家讲座第11页（二）抗消化性溃疡（二）抗消化性溃疡PGPGS S 类药品类药品 *溃疡病时粘膜溃疡病时粘膜PGPGS S（主要是（主要是PGEPGE）含量或合成能力显著下）含量或合成能力显著下 降降 *PGE PGE对胃有良好保护作用，但作用时间短，副作用多。对胃有良好保护作用，但作用时间短，副作用多。当前多用其结构类似物当前多用其结构类似物 1.1.米索前列醇米索前列醇 *为为PGEPGE1 1衍衍生生物物，能能抑抑制制基基础础胃胃酸酸分分泌泌和和组组胺胺、五五肽肽胃胃 泌素等刺激引发胃酸分泌泌素等刺激引发胃酸分泌 *应用：十二指肠溃疡和胃溃疡应用：十二指肠溃疡和胃溃疡 2.2.恩前列素恩前列素 *为为PGEPGE2 2衍生物，可抑制胃液分泌，有衍生物，可抑制胃液分泌，有细细胞保胞保护护作用作用影响自体活性活质的药物专家讲座第12页（三）（三）PGPGS S类生殖系统药品类生殖系统药品 PGE PGE2 2和和PGFPGF22药品及其衍生物可用于催产、引产和人工流产药品及其衍生物可用于催产、引产和人工流产 1.1.地诺前列酮地诺前列酮（PGEPGE2 2）作为阴道栓剂用于作为阴道栓剂用于2 2 3 3个月妊娠流产个月妊娠流产 2.2.硫前列酮硫前列酮 用于终止妊娠用于终止妊娠 3.3.卡前列素卡前列素（15-15-甲基甲基-PGF-PGF22）活性较活性较PGFPGF22高高1010倍，主要用于终止妊娠和宫缔无力造成倍，主要用于终止妊娠和宫缔无力造成 产后顽固性出血产后顽固性出血影响自体活性活质的药物专家讲座第13页 三、白三烯及其拮抗药三、白三烯及其拮抗药（一一）白三烯（白三烯（leukotriene，LT）早早在在19381938年年，用用眼眼镜镜蛇蛇毒毒素素灌灌注注豚豚鼠鼠肺肺组组织织时时发发觉觉了了一一类类可可引引发发支支气气管管收收缩缩物物质质，因因为为这这类类物物质质作作用用迟迟缓缓而而持持久久，故故称称之之为为过过敏敏性性慢慢反反应应物物质质（slow slow reacting reacting substances-substances-AnaphylaxisAnaphylaxis，SRS-ASRS-A），今今后后一一系系列列试试验验证证实实，所所谓谓SRS-ASRS-A就就是是各各种种LTSLTS与与半半胱胱氨氨酸酸结结合合形形成成混混合合物物（硫硫肽肽白白三三烯烯），包包含含LTCLTC4 4、LTDLTD4 4、LTELTE4 4、LTFLTF4 4。近近年年来来，LTLTS S被被公公认认为为体体内内主主要要炎炎症症介质，在人体各种疾病中起作用介质，在人体各种疾病中起作用影响自体活性活质的药物专家讲座第14页1.1.呼吸系统呼吸系统 LT LTS S可引发可引发 （1 1）支气管收缩支气管收缩 *LTCLTC4 4、LTDLTD4 4、LTELTE4 4收收缩缩强强度度大大，为为组组胺胺 10001000倍倍，且连续时间较长且连续时间较长 *LTA *LTA4 4和和 LTB LTB4 4作用很弱作用很弱 （2 2）增加粘液分泌和引发肺水肿增加粘液分泌和引发肺水肿影响自体活性活质的药物专家讲座第15页2.2.心血管系统心血管系统 LTC LTC4 4、LTDLTD4 4和和 LTE LTE4 4：（1 1）促进血浆外渗）促进血浆外渗 （2 2）持久收缩冠脉、降低冠脉流量）持久收缩冠脉、降低冠脉流量 -加重缺血缺氧，加剧心绞痛与心肌梗死加重缺血缺氧，加剧心绞痛与心肌梗死 作用强度：作用强度：LTD LTD4 4LTCLTC4 4LTELTE4 4影响自体活性活质的药物专家讲座第16页3.3.炎症与过敏反应炎症与过敏反应 *LTB*LTB4 4对单核细胞和巨噬细胞含有趋化作用对单核细胞和巨噬细胞含有趋化作用*LTC*LTC4 4和和 LTD LTD4 4：收缩小动脉，减低血流速度，降低肾小球滤过率收缩小动脉，减低血流速度，降低肾小球滤过率 扩张小静脉，微血管通透性增加，并与扩张小静脉，微血管通透性增加，并与PGPGS S有协同作用有协同作用 *LTLTS S参参加加了了各各种种炎炎性性疾疾病病病病理理过过程程，与与风风湿湿性性关关节节炎炎、肾肾小小球球肾肾炎炎、哮哮喘喘、缺缺血血性性心心血血管管疾疾病病、痛痛风风、溃溃疡疡性性 膀胱炎发病有亲密关系膀胱炎发病有亲密关系影响自体活性活质的药物专家讲座第17页（二）白三烯拮抗药（二）白三烯拮抗药 1.1.羟乙酸苯类（羟乙酸苯类（EPL-55712EPL-55712）主主要要阻阻断断LTDLTD4 4或或LTELTE4 4受受体体，使使平平滑滑肌肌松松弛弛，可可反反抗抗LTDLTD4 4或或 LTELTE4 4引引发发豚豚鼠鼠支支气气管管和和回回肠肠收收缩缩，抑抑制制LTDLTD4 4引引发发皮皮 肤毛细血管通透性增加肤毛细血管通透性增加 2.LTD 2.LTD4 4结构类似物结构类似物 可竞争性阻断可竞争性阻断LTDLTD4 4受体，使支气管平滑肌松弛受体，使支气管平滑肌松弛 Zafirlukast Zafirlukast（ICI-204219ICI-204219）作为季节性过敏性鼻炎治疗）作为季节性过敏性鼻炎治疗 药品，药品，19961996年已在欧美上市年已在欧美上市影响自体活性活质的药物专家讲座第18页3.LTB3.LTB4 4受体阻断药受体阻断药 LTBLTB4 4受受体体阻阻断断药药可可抑抑制制白白细细胞胞起起化化、游游走走和和聚聚集集，含含有有抗抗氧氧 化作用和缓解细胞损伤作用化作用和缓解细胞损伤作用4.4.白三烯合成抑制药白三烯合成抑制药 齐齐留留通通属属铁铁离离子子干干扰扰型型5-5-脂脂氧氧酶酶（5-LOX5-LOX）抑抑制制药药，可可预预防防 或或减减轻轻支支气气管管哮哮喘喘病病人人发发作作，使使严严重重病病人人皮皮质质激激素素用用 量显著降低量显著降低影响自体活性活质的药物专家讲座第19页四、血小板活化因子（四、血小板活化因子（platelet active factor，PAFPAF）是一个强效生物活性磷脂，由白细胞、血小板、内皮细胞、是一个强效生物活性磷脂，由白细胞、血小板、内皮细胞、肺、肝和肾各种细胞和组织产生。因为首先发觉含有血小板聚肺、肝和肾各种细胞和组织产生。因为首先发觉含有血小板聚集作用而命名。集作用而命名。PAFPAF经过与靶细胞膜上经过与靶细胞膜上PAFPAF受体结合而发挥作用，受体结合而发挥作用，该受体属该受体属G G蛋白耦联受体家族，含蛋白耦联受体家族，含342342个氨基酸，有个氨基酸，有7 7个流水跨个流水跨膜片段膜片段 作用机制是经过激活磷脂酸肌醇、钙信使系统及相关蛋白激作用机制是经过激活磷脂酸肌醇、钙信使系统及相关蛋白激酶，使一些蛋白质发生磷酸化产生广泛生物学效应酶，使一些蛋白质发生磷酸化产生广泛生物学效应影响自体活性活质的药物专家讲座第20页1.PAF1.PAF生物效应生物效应 PAF PAF是由各种细胞在一定刺激下分泌出一个磷脂是由各种细胞在一定刺激下分泌出一个磷脂:(1)(1)引发血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放引发血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放(2)(2)产生大量活性氧、白三烯等炎性介质产生大量活性氧、白三烯等炎性介质 引发：引发：*低低血血压压、血血管管通通透透性性增增加加、肺肺动动脉脉高高压压、支支气气管管收收缩缩、呼吸抑制、过敏反应、炎症反应等呼吸抑制、过敏反应、炎症反应等 影响自体活性活质的药物专家讲座第21页血小板活化血小板活化因子与过敏因子与过敏影响自体活性活质的药物专家讲座第22页2.PAF拮抗药拮抗药 天然天然PAF受体拮抗药受体拮抗药 银杏内酯银杏内酯B 是从银杏叶中提取出一个萜内酯，可阻止是从银杏叶中提取出一个萜内酯，可阻止PAF诱导兔诱导兔 血小板聚集血小板聚集 应用：对烧伤、顺铂诱导肾毒、多发性硬化症、关节炎应用：对烧伤、顺铂诱导肾毒、多发性硬化症、关节炎 等含有治疗作用，对败血性休克效果尤好，现正进等含有治疗作用，对败血性休克效果尤好，现正进 行行期临床研究期临床研究 海风藤酮海风藤酮 能阻断能阻断 3 H PAF与人血小板膜结合与人血小板膜结合影响自体活性活质的药物专家讲座第23页 天然化合物衍生天然化合物衍生PAFPAF受体拮抗药受体拮抗药 以木脂素类化合物外拉樟桂脂素（以木脂素类化合物外拉樟桂脂素（veraguensinveraguensin）为先导）为先导 物，合成了一系列二芳基四氢呋喃类物，合成了一系列二芳基四氢呋喃类PAFPAF受体拮抗药，受体拮抗药，其中最引人注目标是其中最引人注目标是MK287MK287，是一个强效、特异性且口，是一个强效、特异性且口 服有效服有效PAFPAF受体拮抗药受体拮抗药 含季铵盐含季铵盐PAFPAF结构类似物结构类似物 TCV309 TCV309现处于现处于期临床阶段，用于治疗败血性休克期临床阶段，用于治疗败血性休克影响自体活性活质的药物专家讲座第24页含氮杂环化合物含氮杂环化合物*WEB2086*WEB2086（apafantapafant）口服给药抑制）口服给药抑制PAFPAF诱导低血压、支诱导低血压、支 气管收缩，现处于气管收缩，现处于期临床研究，用于治疗哮喘期临床研究，用于治疗哮喘*UK74505*UK74505（modipafantmodipafant）能选择性地抑制）能选择性地抑制PAFPAF诱导血小板诱导血小板 凝聚，用于治疗感染性休克有良效，现处于凝聚，用于治疗感染性休克有良效，现处于期临床阶段期临床阶段影响自体活性活质的药物专家讲座第25页2 5-2 5-羟色胺类药品及拮抗药羟色胺类药品及拮抗药 5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）*作为自体活性物质，约作为自体活性物质，约9090合成和分布于肠嗜铬细胞，通合成和分布于肠嗜铬细胞，通 常与常与ATPATP等物质一起储存于细胞颗粒内等物质一起储存于细胞颗粒内 *作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，可能参加痛作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，可能参加痛 觉、睡眠、体温等生理功效调整。中枢神经系统觉、睡眠、体温等生理功效调整。中枢神经系统5-HT5-HT含含 量及功效异常可能与精神病、偏头痛发病相关量及功效异常可能与精神病、偏头痛发病相关 *5-HT 5-HT经过对应受体介导方能产生作用经过对应受体介导方能产生作用影响自体活性活质的药物专家讲座第26页一、一、5-5-羟色胺及其受体激动药羟色胺及其受体激动药（一）（一）5-5-羟色胺羟色胺5 5HTHT经过激动不一样经过激动不一样5-HT5-HT受体亚型，可含有不一样药理作用受体亚型，可含有不一样药理作用 影响自体活性活质的药物专家讲座第27页1.1.心血管系统心血管系统 静注数微克静注数微克5-HT5-HT可引发血压三相反应：可引发血压三相反应：短暂降低，这与短暂降低，这与5-HT5-HT激动激动5-HT5-HT3 3受体，引发心脏负性频受体，引发心脏负性频 率作用相关率作用相关 连续数分钟血压升高，这是连续数分钟血压升高，这是5-HT5-HT激动激动5-HT5-HT2 2受体，引发肾、受体，引发肾、肺等组织血管收缩反应所致肺等组织血管收缩反应所致 长时间低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮长时间低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮 细胞参加细胞参加 另外，另外，5-HT5-HT激动血小板激动血小板5-HT5-HT2 2受体，可引发血小板聚集受体，可引发血小板聚集 影响自体活性活质的药物专家讲座第28页2.2.兴奋平滑肌兴奋平滑肌 *胃肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加紧胃肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加紧 *收缩支气管平滑肌，哮喘病人对其尤其敏感收缩支气管平滑肌，哮喘病人对其尤其敏感3.3.神经系统神经系统 （1 1）抑制中枢）抑制中枢 镇静、嗜睡，并影响体温调整和运动功效镇静、嗜睡，并影响体温调整和运动功效 （2 2）感觉神经末梢）感觉神经末梢-痒、痛痒、痛 虫咬和一些植物刺激虫咬和一些植物刺激 5-HT 5-HT释放，作用于感觉释放，作用于感觉 神经末梢，引发痒、痛神经末梢，引发痒、痛 影响自体活性活质的药物专家讲座第29页（二）常见（二）常见5-HT5-HT受体激动药受体激动药 1.1.舒马普坦舒马普坦 激动激动 5-HT 5-HT1D1D受体，可引发颅内血管收缩受体，可引发颅内血管收缩 应用：偏头痛及丛集性头痛应用：偏头痛及丛集性头痛 是当前治疗急性偏头痛疗效最好药品是当前治疗急性偏头痛疗效最好药品 2.2.丁螺环酮、吉呢隆、伊沙匹隆丁螺环酮、吉呢隆、伊沙匹隆 可选择性激动可选择性激动5-HT5-HT1A1A受体受体 -是一个有效非苯二氮卓类抗焦虑药是一个有效非苯二氮卓类抗焦虑药影响自体活性活质的药物专家讲座第30页3.3.西沙必利、伦扎必利西沙必利、伦扎必利 选选择择性性激激动动肠肠壁壁神神经经节节丛丛神神经经细细胞胞上上5-HT5-HT4 4受受体体，促促进进神神 经末梢释放经末梢释放AchAch，含有胃肠动力作用，含有胃肠动力作用 应用：应用：胃食管反流症胃食管反流症4.4.右芬氟拉明右芬氟拉明 激动激动5-HT5-HT受体，产生强大抑制食欲作用受体，产生强大抑制食欲作用 -广泛用于控制体重和肥胖症减肥治疗广泛用于控制体重和肥胖症减肥治疗 其特点是对肥胖病人食欲抑制作用较非肥胖者更显著其特点是对肥胖病人食欲抑制作用较非肥胖者更显著影响自体活性活质的药物专家讲座第31页二、二、5-5-羟色胺拮抗药羟色胺拮抗药1.1.赛庚啶、苯噻啶赛庚啶、苯噻啶 阻断阻断5-HT5-HT2 2受体和阻断受体和阻断H H1 1受体受体 应用：应用：预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性 疾病疾病2.2.昂丹司琼昂丹司琼 选择性阻断选择性阻断5-HT5-HT3 3受体，含有强大镇吐作用受体，含有强大镇吐作用 应用：应用：癌症病人手术和化疗伴发严重恶心、呕吐癌症病人手术和化疗伴发严重恶心、呕吐影响自体活性活质的药物专家讲座第32页3.3.麦用生物碱类麦用生物碱类 （1 1）胺生物碱）胺生物碱 *美西麦角：美西麦角：5-HT5-HT2 2受体阻断药，用于偏头痛预防治疗受体阻断药，用于偏头痛预防治疗 *麦角新碱：显著兴奋子宫平滑肌，广泛用于产后出血麦角新碱：显著兴奋子宫平滑肌，广泛用于产后出血（2 2）肽生物碱）肽生物碱 麦角胺：麦角胺：*作用：能显著收缩血管，降低动脉搏动作用：能显著收缩血管，降低动脉搏动 *应用：偏头痛诊疗和治疗应用：偏头痛诊疗和治疗影响自体活性活质的药物专家讲座第33页3 3 组胺和抗组胺药组胺和抗组胺药一、组胺及组胺受体激动药一、组胺及组胺受体激动药（一）组胺（一）组胺（histaminehistamine）是是由由组组氨氨酸酸经经特特异异性性组组氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶脱脱羧羧产产生生，广广泛泛分分布布于于体内含有各种生理活性和非常主要自体活性物质之一体内含有各种生理活性和非常主要自体活性物质之一 *组织中组胺主要含于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中组织中组胺主要含于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中 *组胺与靶细胞上特异受体结合，参加炎症及组胺与靶细胞上特异受体结合，参加炎症及型变态反应型变态反应 *组胺受体有组胺受体有H1、H2、H3亚型亚型影响自体活性活质的药物专家讲座第34页受体受体类型类型 分布组织分布组织效应效应阻断药阻断药H1支气管、胃肠、子宫平滑肌支气管、胃肠、子宫平滑肌血管血管毛细血管毛细血管心房心房房室结房室结血小板血小板收缩收缩扩张扩张通透性增加通透性增加收缩增强收缩增强传导减慢传导减慢促进血小板聚集促进血小板聚集苯海拉明苯海拉明异丙嗪异丙嗪氯苯那敏等氯苯那敏等H2胃壁腺细胞一些血管心室窦房结血小板胃酸分泌增多扩张收缩增强心率加紧抗血小板聚集西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁等法莫替丁等H3中枢与外周神经末梢中枢与外周神经末梢负反馈调整组胺合成与释放硫丙咪胺硫丙咪胺组胺受体分布及效应组胺受体分布及效应影响自体活性活质的药物专家讲座第35页 组胺组胺+H1受体受体经经G-蛋白蛋白激活激活磷脂酶磷脂酶C三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3）二酰基甘油二酰基甘油（DG）细胞内细胞内CaCa2+2+蛋白激酶蛋白激酶C活化活化胃肠、气管等平滑肌收缩胃肠、气管等平滑肌收缩血管内皮松驰因子血管内皮松驰因子（EDRF）和）和PGI2小血管扩张、小血管扩张、通透性增加通透性增加释放释放主要分子机制主要分子机制影响自体活性活质的药物专家讲座第36页【临床应用】【临床应用】*判别胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏症判别胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏症 晨起空腹皮下注射磷酸组胺晨起空腹皮下注射磷酸组胺0.250.250.5mg0.5mg，若无胃酸分泌，若无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症即为真性胃酸缺乏症 当前临床多用五肽促胃酸激素代替，组胺已少用当前临床多用五肽促胃酸激素代替，组胺已少用影响自体活性活质的药物专家讲座第37页（二）组胺受体激动药（二）组胺受体激动药 培他司汀（抗眩啶）培他司汀（抗眩啶）激动激动H H1 1受体受体-扩张血管扩张血管 *促进脑干和迷路血液循环，纠正内耳促进脑干和迷路血液循环，纠正内耳 血管痉挛，减轻膜迷路积水血管痉挛，减轻膜迷路积水 临床应用临床应用 内耳眩晕病内耳眩晕病 -能减除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期能减除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期 治愈率较高治愈率较高 各种原因引发头痛各种原因引发头痛 慢性缺血性脑血管病慢性缺血性脑血管病影响自体活性活质的药物专家讲座第38页 英普咪定英普咪定 选择性激动选择性激动H H2 2受体受体 -刺激胃酸分泌，用于胃功效检验刺激胃酸分泌，用于胃功效检验 -增强人心室收缩功效，试用于治疗心力衰竭增强人心室收缩功效，试用于治疗心力衰竭 （R R）a-a-甲基组胺甲基组胺 激动激动H H3 3受体受体 抑制脑肥大细胞释放组胺抑制脑肥大细胞释放组胺影响自体活性活质的药物专家讲座第39页二、抗组胺药二、抗组胺药（一）（一）H H1 1 受体阻断药受体阻断药 第一代药品：第一代药品：-苯海拉明、异丙嗪（非那根）、曲吡那敏、苯海拉明、异丙嗪（非那根）、曲吡那敏、氯苯那敏（扑尔敏）氯苯那敏（扑尔敏）缺点：缺点：（1 1）中枢抑制强）中枢抑制强-引发镇静和嗜睡引发镇静和嗜睡 （2 2）抗胆碱作用）抗胆碱作用 影响自体活性活质的药物专家讲座第40页第二代药品：第二代药品：西替利嗪、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀西替利嗪、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀 及咪唑斯汀等及咪唑斯汀等 特点：特点：大多长期有效大多长期有效 无嗜睡无嗜睡 对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，对鼻塞效果较差对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，对鼻塞效果较差影响自体活性活质的药物专家讲座第41页药理作用药理作用 1.抗外周组胺抗外周组胺H1受体受体 部分反抗组胺扩血管和降血压作用部分反抗组胺扩血管和降血压作用 完全反抗组胺收缩支气管、胃肠平滑肌作用完全反抗组胺收缩支气管、胃肠平滑肌作用2.中枢作用中枢作用 镇静、嗜睡镇静、嗜睡 治治疗疗量量即即有有该该作作用用，有有利利于于减减轻轻痒痒感感，也也可可用用于于烦烦躁躁失失 眠。其强度因个体敏感性和药品品种而异眠。其强度因个体敏感性和药品品种而异 抗晕、镇吐抗晕、镇吐 作作用用与与东东莨莨菪菪碱碱相相同同，与与中中枢枢抗抗胆胆碱碱相相关关，其其中中氯氯苯苯那那 敏（扑尔敏）作用不显著敏（扑尔敏）作用不显著 3.其它作用其它作用 多数多数H1受体阻断药有抗胆碱、局麻和受体阻断药有抗胆碱、局麻和奎尼丁样奎尼丁样作用作用 （抑制心脏、延长反应期，减慢传导）（抑制心脏、延长反应期，减慢传导）影响自体活性活质的药物专家讲座第42页临床应用临床应用 1.皮肤粘膜变态反应性疾病皮肤粘膜变态反应性疾病 荨麻疹、枯草热、药疹、过敏性鼻炎等疗效良好荨麻疹、枯草热、药疹、过敏性鼻炎等疗效良好 *对过敏性哮喘几乎无效，对过敏性休克无效对过敏性哮喘几乎无效，对过敏性休克无效 2.晕动病及呕吐晕动病及呕吐 用于晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐用于晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐 *惯用苯海拉明、异丙嗪惯用苯海拉明、异丙嗪 3.失眠失眠 异丙嗪、苯海拉明对中枢抑制作用显著异丙嗪、苯海拉明对中枢抑制作用显著 *如与平喘药氨茶碱配伍使用，可反抗氨茶碱中枢兴如与平喘药氨茶碱配伍使用，可反抗氨茶碱中枢兴 奋、失眠副作用奋、失眠副作用影响自体活性活质的药物专家讲座第43页不良反应不良反应 1.嗜睡、乏力、头晕嗜睡、乏力、头晕 服药期间防止驾车、船和高空作业服药期间防止驾车、船和高空作业2.消化道反应消化道反应 厌食、上腹痛、恶心呕吐厌食、上腹痛、恶心呕吐3.口干、头痛口干、头痛4.阿司咪唑过量可致晕厥，心跳停顿阿司咪唑过量可致晕厥，心跳停顿影响自体活性活质的药物专家讲座第44页（二）（二）HH2 2受体阻断药受体阻断药-西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁 药理作用药理作用 1.抑制胃酸分泌：作用强大抑制胃酸分泌：作用强大 竞争性阻断竞争性阻断H2受体受体-抑制组胺引发胃酸分泌抑制组胺引发胃酸分泌 抑制五肽胃泌素、抑制五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引发胃酸分泌胆碱受体激动剂所引发胃酸分泌 抑制基础胃酸分泌及食物等其它原因所致夜间胃酸分泌抑制基础胃酸分泌及食物等其它原因所致夜间胃酸分泌 2.部分反抗组胺舒血管作用及对心脏兴奋作用部分反抗组胺舒血管作用及对心脏兴奋作用影响自体活性活质的药物专家讲座第45页3.3.免疫调整免疫调整 促进有丝分裂原引发人或动物淋巴细胞增殖反应促进有丝分裂原引发人或动物淋巴细胞增殖反应 增强人皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主反应增强人皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主反应 （GVHRGVHR）。病理性）。病理性GVHRGVHR阴性者，用药后有显著恢复作用阴性者，用药后有显著恢复作用 促促进进淋淋巴巴因因子子如如白白细细胞胞介介素素2 2（IL-2IL-2）、干干扰扰素素和和巨巨噬噬 细胞移动抑制因子（细胞移动抑制因子（MIFMIF）产生）产生 促进抗原引发促进抗原引发B B细胞增殖，增加抗体产生细胞增殖，增加抗体产生 对动物移植性肿瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用对动物移植性肿瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用 使使免免疫疫功功效效低低下下动动物物，如如荷荷LewisLewis肺肺癌癌小小鼠鼠和和取取得得性性 表表皮皮免免疫疫缺缺点点症症病病人人（细细胞胞免免疫疫反反应应基基本本消消失失）免免疫疫 功效得以恢复功效得以恢复影响自体活性活质的药物专家讲座第46页临床应用临床应用 1.十二指肠溃疡、胃溃疡十二指肠溃疡、胃溃疡 应用应用6-8周愈合率在周愈合率在70-90%，延长用药可降低复发，延长用药可降低复发 2.胃泌素瘤胃泌素瘤 （卓（卓-艾综合症，胃酸分泌上升）需大剂量应用艾综合症，胃酸分泌上升）需大剂量应用 3.胃肠吻合口溃疡、反流性食道炎、急性胃炎引发出血胃肠吻合口溃疡、反流性食道炎、急性胃炎引发出血影响自体活性活质的药物专家讲座第47页4 多多 肽肽 类类一、激肽类一、激肽类 1.激肽（激肽（kinin）（1）缓激肽）缓激肽（bradykini）（2）胰激肽）胰激肽（kallidin）*主要存在于组织和腺体中主要存在于组织和腺体中 *激肽生成后很快被组织或血浆中激肽酶降解失活激肽生成后很快被组织或血浆中激肽酶降解失活 *激肽酶：激肽酶激肽酶：激肽酶 激肽酶激肽酶（血管担心素转化酶）（血管担心素转化酶）影响自体活性活质的药物专家讲座第48页缓激肽和胰激肽作用缓激肽和胰激肽作用:(1)(1)扩张血管、收缩平滑肌和提升毛细血管通透性扩张血管、收缩平滑肌和提升毛细血管通透性 (2)(2)作作用用于于皮皮肤肤和和内内脏脏感感觉觉神神经经末末梢梢，可可引引发发猛猛烈烈疼疼痛痛，PGE PGE则能增强和延长其致痛作用则能增强和延长其致痛作用 (3)(3)促进白细胞游走和聚集促进白细胞游走和聚集 机制：激活激肽机制：激活激肽B B受体受体 影响自体活性活质的药物专家讲座第49页2.2.影响激肽释放酶影响激肽释放酶-激肽系统药品激肽系统药品（1 1）抑肽酶）抑肽酶 *使激肽原不能形成激肽使激肽原不能形成激肽 *抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶 *临床用于治疗急性胰腺炎、中毒性休克临床用于治疗急性胰腺炎、中毒性休克（2 2）激肽受体阻断药：艾替班特）激肽受体阻断药：艾替班特 阻断阻断B B2 2受体治疗支气管哮喘，已进入受体治疗支气管哮喘，已进入期临床试验期临床试验影响自体活性活质的药物专家讲座第50页二、内皮素二、内皮素（endothelinsendothelins，ETsETs）由内皮细胞释放由内皮细胞释放2121个氨基酸多肽，有个氨基酸多肽，有ETET1 1、ETET2 2、ETET3 3 ET ET1 1：主要在内皮细胞表示：主要在内皮细胞表示 ET ET2 2：主要在肾脏表示：主要在肾脏表示 ET ET3 3：多在神经系统和肾小管上皮细胞表示：多在神经系统和肾小管上皮细胞表示 ETET是是至至今今发发觉觉最最强强缩缩血血管管物物质质，在在体体内内外外均均可可产产生生强强 而持久血管收缩作用而持久血管收缩作用影响自体活性活质的药物专家讲座第51页ETET受体分为受体分为2 2种亚型：种亚型：ET ETA A受体、受体、ET ETB B受体受体 *ET*ETA A受体：受体：心肌和血管平滑肌（动、静脉）心肌和血管平滑肌（动、静脉）*ET*ETB B受体：受体：肝、肾、子宫和脑肝、肾、子宫和脑 ET ET经过与经过与ETET受体作用产生广泛生物学效应受体作用产生广泛生物学效应 影响自体活性活质的药物专家讲座第52页1.ET1.ETS S生物学作用生物学作用 收缩血管收缩血管 ET ET1 1对冠状血管有极强收缩力对冠状血管有极强收缩力 促进平滑肌细胞分裂促进平滑肌细胞分裂 ETETS S可可促促进进血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞DNADNA合合成成，促促进进有有丝丝分分裂裂，增增 加血管平滑肌增殖，从而促进动脉粥样硬化加血管平滑肌增殖，从而促进动脉粥样硬化 收缩内脏平滑肌收缩内脏平滑肌 ETETS S对对各各种种平平滑滑肌肌（支支气气管管、消消化化道道、泌泌尿尿生生殖殖道道）有有强强大大 收缩作用。收缩作用。ETETS S与支气管哮喘有亲密关系与支气管哮喘有亲密关系 正性肌力正性肌力 增增强强心心脏脏收收缩缩力力作作用用强强大大持持久久，使使心心肌肌耗耗氧氧量量增增高高，加加重重 心肌缺血心肌缺血影响自体活性活质的药物专家讲座第53页2.2.内皮素拮抗药内皮素拮抗药（1 1）内皮素受体阻断药）内皮素受体阻断药 肽类内皮素受体阻断药：肽类内皮素受体阻断药：*线性六肽类如线性六肽类如 PD156252 PD156252、TTA386 TTA386环肽类如环肽类如 BE18257A BE18257A、BQ162 BQ162、TAKO44 TAKO44 *线性三肽类如线性三肽类如 BQ788 BQ788、BQ928 BQ928、FR139371 FR139371等等 因在体内代谢快，口服生物利用度低，多作为工具药使用因在体内代谢快，口服生物利用度低，多作为工具药使用 非肽类内皮素受体阻断药：非肽类内皮素受体阻断药：基本克服了口服生物利用度低、代谢快缺点，包含：羟丁内酯类基本克服了口服生物利用度低、代谢快缺点，包含：羟丁内酯类 ET ET 受体措抗药如受体措抗药如 PD156707 PD156707，磺酸胺，磺酸胺 ET ET受体括抗药如受体括抗药如 RO470203 RO470203、BMS182874 BMS182874，芳基前竣酸类，芳基前竣酸类ETET受体拮抗药如受体拮抗药如 SB217242 SB217242及其它结构及其它结构 ET ET受受 体拮抗药如体拮抗药如 CGS27830 CGS27830等，正在进行临床试验，还未上市等，正在进行临床试验，还未上市（2 2）内皮素转化酶抑制药（）内皮素转化酶抑制药（ECEIECEI）：）：是一类含有良好开发前景心血管类药品，正在研究之中是一类含有良好开发前景心血管类药品，正在研究之中影响自体活性活质的药物专家讲座第54页三、利尿钠肽三、利尿钠肽 （1 1）心房利尿钠肽（）心房利尿钠肽（ANPANP）（2 2）脑利尿钠肽（）脑利尿钠肽（BNPBNP）（3 3）C C型利尿钠肽（型利尿钠肽（CNPCNP）含有排钠利尿、舒张血管等作用含有排钠利尿、舒张血管等作用 ANPANP可可使使肾肾小小球球滤滤过过率率增增加加，近近曲曲小小管管 NaNa+重重吸吸收收降降低低 ，含含有有很很强强排排钢钢利利尿尿、舒舒张张血血管管、降降低低血血压压作作用用，并并能能抑抑制制肾肾素素、加加压压素素和和醛醛固固酮酮分分泌泌。其其机机制制与与作作用用 于于ANPANP受体相关受体相关 ANPANP与与ANPANP受受体体结结合合，兴兴奋奋鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶，使使cGMPcGMP增增加加而而 产生作用产生作用影响自体活性活质的药物专家讲座第55页四、四、P P物质物质（substance Psubstance P，SPSP）是一个由是一个由 11 11个氨基酸组成多肽，作用广泛个氨基酸组成多肽，作用广泛 .强大舒张血管（强大舒张血管（尤其是对小动脉）尤其是对小动脉）-显著降压显著降压 与其它血管舒张药不一样，与其它血管舒张药不一样，SPSP可收缩静脉血管可收缩静脉血管 .强烈兴奋内脏平滑肌强烈兴奋内脏平滑肌 引引发发支支气气管管平平滑滑肌肌强强烈烈收收缩缩和和胃胃肠肠道道及及子子宫宫平平滑滑肌肌 节律性收缩节律性收缩 .刺激唾液分泌和排钠利尿刺激唾液分泌和排钠利尿 .刺刺激激肥肥大大细细胞胞脱脱颗颗粒粒以以及及巨巨噬噬细细胞胞合合成成、释释放放溶溶酶酶、LTC LTC4 4、PGDPGD4 4、TXBTXB等花生四烯酸代谢物等花生四烯酸代谢物影响自体活性活质的药物专家讲座第56页五、血管担心素五、血管担心素 肾素一血管担心素系统（肾素一血管担心素系统（RASRAS）与循环功效调整亲密相关，）与循环功效调整亲密相关，在心脏、血管壁和肾上腺等局部均已发觉了在心脏、血管壁和肾上腺等局部均已发觉了RASRAS存在。血管担存在。血管担心素（心素（angiotensinangiotensin，ANGANG）