遗传学染色体病.pptx

第四章 染色体病1 1遗传学染色体病1/127本章重点内容提醒本章重点内容提醒n n染色体数目畸变染色体数目畸变染色体数目畸变染色体数目畸变:n n三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。n n结构畸变结构畸变结构畸变结构畸变:n n各类型缩写符号、缺失、易位简式、详式描述；平衡易位携各类型缩写符号、缺失、易位简式、详式描述；平衡易位携各类型缩写符号、缺失、易位简式、详式描述；平衡易位携各类型缩写符号、缺失、易位简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位；带者，罗氏易位；带者，罗氏易位；带者，罗氏易位；n n三体综合征（三体综合征（三体综合征（三体综合征（2121、1818、1313）汉字、英文名称、主要临床症）汉字、英文名称、主要临床症）汉字、英文名称、主要临床症）汉字、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；5p-5p-综合征；综合征；综合征；综合征；n n性染色体异常综合征：汉字、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：汉字、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：汉字、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：汉字、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；型、发病机制；型、发病机制；型、发病机制；n nLyonLyon假说、假说、假说、假说、X X染色质、染色质、染色质、染色质、X X染色体失活证据、染色体失活证据、染色体失活证据、染色体失活证据、Y Y染色质、核性染色质、核性染色质、核性染色质、核性别；别；别；别；n n脆性脆性脆性脆性X X染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性X X染色体综合征染色体综合征染色体综合征染色体综合征2 2遗传学染色体病2/127第一节第一节染色体研究方法染色体研究方法一、染色体制备一、染色体制备二、染色体形态学和显带二、染色体形态学和显带三、人类细胞遗传学研究进展三、人类细胞遗传学研究进展第二节第二节染色体变异与多态染色体变异与多态一、长度变异一、长度变异二、随体二、随体三、副缢痕三、副缢痕四、四、Q、G和和C带多态带多态第三节第三节染色体畸变染色体畸变一、一、数目异常及其产生原因数目异常及其产生原因二、二、染色体结构异常染色体结构异常第四节第四节染色体异常与疾病染色体异常与疾病一、自发流产一、自发流产二、出生缺点二、出生缺点三、常染色体异常综合征三、常染色体异常综合征四、性染色体异常综合征四、性染色体异常综合征3 3遗传学染色体病3/127直到直到2020世纪世纪5050年代，人类对本身染色体认识才年代，人类对本身染色体认识才经过对两个错误概念纠正得到了发展。这两个错误经过对两个错误概念纠正得到了发展。这两个错误是：是：1 1）认为人类染色体数目为）认为人类染色体数目为4848条；条；2 2）认为哺乳动物性别是同果蝇一样由常染色体与性）认为哺乳动物性别是同果蝇一样由常染色体与性染色体数目之比率决定。染色体数目之比率决定。4 4遗传学染色体病4/127 因为限于当初试验材料和技术，对上述问题认识不足。徐道觉试验中偶然发觉和Tijo及Levan研究证实，人类染色体不是48条而是46条。随之，确定了X、Y染色体决定性别。Down综合征、Turner综合征和Klinefelter综合征是因为染色体数目异常。随之，发觉染色体结构改变引发疾病。人类开始在细胞遗传学水平认识疾病发生遗传基础5 5遗传学染色体病5/127 第一节 染色体研究方法 一、常规染色体制备与分析一、常规染色体制备与分析 6 6遗传学染色体病6/1271）细胞培养与染色体制备 正常人外周血或细胞正常人外周血或细胞RPMI1640培养基培养基+15%小牛血清小牛血清=5ml370C，培养，培养68hr加秋水仙素，培养加秋水仙素，培养24hr（抑制细胞分裂）（抑制细胞分裂）搜集细胞搜集细胞离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10min）低渗处理，低渗处理，0.075MKCI，370C，25min预固定，甲醇：冰醋酸预固定，甲醇：冰醋酸=3：1离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10min）重复固定三次重复固定三次制片，染色，观察，染色体分析制片，染色，观察，染色体分析7 7遗传学染色体病7/1278 8遗传学染色体病8/127二、二、染色体形态学和显带染色体形态学和显带n n在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是着丝粒着丝粒着丝粒着丝粒(centromere,cen),(centromere,cen),cencen将染色体分为短臂将染色体分为短臂将染色体分为短臂将染色体分为短臂(p p)和长臂和长臂和长臂和长臂(q q)。n n染色体形态：染色体形态：染色体形态：染色体形态：n n中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体,cen,cen位于染色体位于染色体位于染色体位于染色体1/21/2处。处。处。处。n n亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体,cen,cen位于染色体位于染色体位于染色体位于染色体5/85/8处处处处n n近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体,cen,cen位于染色体位于染色体位于染色体位于染色体7/87/8处处处处9 9遗传学染色体病9/127端粒端粒Sister chromatids随体随体1010遗传学染色体病10/1271、核型（Karyotype）分析 将将一一个个体体细细胞胞中中全全套套染染色色体体按按一一定定方方式式排排列列起起来来，组成图像。组成图像。依依据据人人类类细细胞胞遗遗传传学学国国际际命命名名体体制制（ISCNISCN），依依据据染染色色体体形形态态、大大小小和和着着丝丝粒粒位位置置将将染染色色体体分分为为七组：七组：A组：组：13，大，大B组：组：4、5大大C组：组：612+X中中D组：组：1315中中E组：组：1618，小，小，F组：组：19、20，小，小G组：组：21、22+Y，最小，最小1111遗传学染色体病11/1271212遗传学染色体病12/127chr.groups:A:13B:4,5C:612,XD:1315E:1618F:19,20G:21,22,Y1313遗传学染色体病13/127染染色色体体两两端端为为端端粒粒，是是一一个个蛋蛋白白-DNA-DNA结结构构，含含有有TTAGGGTTAGGG六六核核苷苷酸酸重重复复延延伸伸序序列列，保保护护染染色色体体不不被被降降解解，预预防防染染色色体体末末端端融融合合，端端粒粒缩缩短短与与细细胞寿命相关。胞寿命相关。近近端端着着丝丝粒粒染染色色体体（13131515，2121、2222和和Y Y）除除Y Y以以外外都都含含有有随随体体，位位于于短短臂臂末末端端介介细细丝丝连连接接球球状状小小体体，细细丝丝部部位位是是rDNAgenerDNAgene所所在在部部位位，转转录录rRNArRNA 进而形成核仁。进而形成核仁。1414遗传学染色体病14/127核型描述核型描述染色体总数，性染色体染色体总数，性染色体正常男性正常男性46，XY正常女性正常女性46，XX1515遗传学染色体病15/1272、染色体显带技术 v染染色色体体显显带带：经经不不一一样样方方法法处处理理染染色色体体，经经染染色色后后使使染染色色体体在在纵纵轴轴上上显显示示明明、暗暗或或着着色色深深、浅相间横纹即显带（浅相间横纹即显带（BandingBanding）。）。v这这种种带带对对每每一一条条染染色色体体来来说说都都是是独独特特，能能够够区区分和确认每一条染色体。分和确认每一条染色体。1616遗传学染色体病16/127显带方法：n n G-G-显显显显带带带带：是是是是最最最最惯惯惯惯用用用用方方方方法法法法。标标标标本本本本经经经经胰胰胰胰蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶处处处处理理理理后后后后，应应应应用用用用GiemsaGiemsa染染染染色色色色，镜镜镜镜检检检检、分分分分析析析析,显显显显示示示示深深深深染染染染和和和和浅浅浅浅染染染染相间带纹。相间带纹。相间带纹。相间带纹。1717遗传学染色体病17/12746,XY1818遗传学染色体病18/12746,XX1919遗传学染色体病19/127常常规规G-banding使使每每个个单单倍倍体体（24条条染染色色体体）都都能能 够够 显显 示示 350550条条 带带，每每 条条 带带 大大 约约 代代 表表5x10610 x106bpDNA。每每个个基基因因长长度度不不等等，从从102bp（a珠珠蛋蛋白白基基因因）2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因）。（抗肌萎缩蛋白基因）。预预计计平平均均每每3000bp为为一一个个基基因因，每每条条染染色色体体可可能代表几个或几百个基因能代表几个或几百个基因2020遗传学染色体病20/127 G显带深染带富含AT，富含长分散DNA序列（long interspersed sequence，LINES）是DNA重复区域，不编码表示基因.G显带浅带，富含GC，含有许多转录基 因。这种DNA在间期核中展现较为伸展状态。除了转录基因之外，它含有短分散DNA序列（short interspersed DNA sequence，SINES）。包含Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。2121遗传学染色体病21/127G显带2222遗传学染色体病22/127G-banging 界标界标区和带区和带2323遗传学染色体病23/127除除G G显带外还有：显带外还有：R-R-显带：显带：反反G G带带Q-Q-显带：显带：荧光显带，同荧光显带，同G G显带带纹显带带纹T-T-显带：显带：末端显带末端显带C-C-显带：显带：着丝粒显带着丝粒显带NOR：特异显示近端着丝粒染色体核仁特异显示近端着丝粒染色体核仁组织区组织区2424遗传学染色体病24/127R显带2525遗传学染色体病25/127Q-Q-显带显带：荧光显带，同G显带带纹2626遗传学染色体病26/127T-T-显带显带：末端显带2727遗传学染色体病27/127C-C-显带：显带：着丝粒显带2828遗传学染色体病28/127NOR：特异显示近端着丝粒染色体2929遗传学染色体病29/127三、人类细胞遗传学研究进展（一）染色体高分辨显带（一）染色体高分辨显带n n 新技术应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术应用使人们能够观察到前中期染色体，比中期染色体更伸展，这么观察分辨率更高，可比中期染色体更伸展，这么观察分辨率更高，可比中期染色体更伸展，这么观察分辨率更高，可比中期染色体更伸展，这么观察分辨率更高，可显示显示显示显示550850550850550850550850条带，即条带，即条带，即条带，即高分辨高分辨高分辨高分辨染色体。染色体。染色体。染色体。3030遗传学染色体病30/127高分辨显带3131遗传学染色体病31/127（二）微细胞遗传学（二）微细胞遗传学微细胞遗传学（微细胞遗传学（微细胞遗传学（微细胞遗传学（microcytogeneticsmicrocytogenetics）：是利用人：是利用人：是利用人：是利用人类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结构几结构改变后遗传效应科学。构几结构改变后遗传效应科学。构几结构改变后遗传效应科学。构几结构改变后遗传效应科学。高分辨染色体高分辨染色体高分辨染色体高分辨染色体:550550850850条带，分辨染色体细微结构改变与疾条带，分辨染色体细微结构改变与疾条带，分辨染色体细微结构改变与疾条带，分辨染色体细微结构改变与疾病相关性。病相关性。病相关性。病相关性。如：如：如：如：Down Down 综合征，综合征，综合征，综合征，21-21-三体，实质主要包括三体，实质主要包括三体，实质主要包括三体，实质主要包括21q22.321q22.3这一微小关键片段这一微小关键片段这一微小关键片段这一微小关键片段.3232遗传学染色体病32/127（三）分子细胞遗传学（三）分子细胞遗传学、荧光原位杂交、荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridization，FISHFISHFISHFISH）n nFISHFISHFISHFISH是是是是细细细细胞胞胞胞遗遗遗遗传传传传学学学学方方方方法法法法和和和和分分分分子子子子遗遗遗遗传传传传学学学学方方方方法法法法相相相相结合产物，能够认为是分子细胞遗传学技术。结合产物，能够认为是分子细胞遗传学技术。结合产物，能够认为是分子细胞遗传学技术。结合产物，能够认为是分子细胞遗传学技术。n n基基基基 本本本本 原原原原 理理理理：应应应应 用用用用 DigoxygininDigoxygininDigoxygininDigoxyginin或或或或 BiotinBiotinBiotinBiotin标标标标 识识识识 探探探探 针针针针DNADNADNADNA（Nick Nick Nick Nick translation translation translation translation 标标标标识识识识法法法法），变变变变性性性性成成成成单单单单链链链链后后后后与与与与变变变变性性性性后后后后染染染染色色色色体体体体或或或或细细细细胞胞胞胞核核核核靶靶靶靶DNADNADNADNA杂杂杂杂交交交交。在在在在荧荧荧荧光光光光显微镜下观察并统计结果。显微镜下观察并统计结果。显微镜下观察并统计结果。显微镜下观察并统计结果。3333遗传学染色体病33/127FISHFISH荧光标识荧光标识DNADNA探（探（200-200-500kb500kb）3434遗传学染色体病34/127应应 用用1、基因定位、基因定位2、检测染色体数目和结构异常、检测染色体数目和结构异常3、遗传病诊疗和产前诊疗、遗传病诊疗和产前诊疗3535遗传学染色体病35/127FISH技术发展1、单色、单色FISH2、多色、多色FISH（24种染色）种染色）3、DNA纤维纤维FISH4、比较基因组杂交、比较基因组杂交3636遗传学染色体病36/1271 1、单色、单色FISHFISH 21 21三体三体FISHFISH3737遗传学染色体病37/127单色FISH基因定位t（11；19）3838遗传学染色体病38/1272、多色、多色FISH（2424种染色）种染色）种染色）种染色）3939遗传学染色体病39/127染色体涂染染色体涂染4040遗传学染色体病40/127第二节第二节染色体变异与多态性染色体变异与多态性n n一、染色体长度上差异一、染色体长度上差异n n二、随体二、随体n n三、副溢痕三、副溢痕n n四、四、Q Q、G G、C C带多态带多态4141遗传学染色体病41/127第三节第三节 染色体畸变染色体畸变n n一、一、一、一、数目异常及产生原因数目异常及产生原因数目异常及产生原因数目异常及产生原因n n二倍体二倍体二倍体二倍体diploiddiploid2n2n，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数。4646，XXXX。4646，XYXY。n n整倍体整倍体整倍体整倍体euploideuploidnn或或或或nn倍数。倍数。倍数。倍数。2323、4646、69-69-n n非整倍体非整倍体非整倍体非整倍体aneuploidaneuploid 不是不是不是不是nn或或或或n n倍数。倍数。倍数。倍数。增加或降低增加或降低增加或降低增加或降低1 1条或几条。条或几条。条或几条。条或几条。n n三体性三体性三体性三体性trisomytrisomy 某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。如如如如2121三体，三体，三体，三体，4747，XXXX，+21+21。n n单体性单体性单体性单体性monosomymonosomy 某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。如如如如TurnerTurner综合征，综合征，综合征，综合征，4545，X X。4242遗传学染色体病42/127三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精4343遗传学染色体病43/127四倍体形成原因：四倍体形成原因：核内复制和核内有丝分裂核内复制和核内有丝分裂4444遗传学染色体病44/127 非整倍体非整倍体 是是不分离（不分离（non-disjunction）结果，即在结果，即在细胞分裂时染色体不能正常分开细胞分裂时染色体不能正常分开.减数减数I不分离不分离减数分裂不分离减数分裂不分离不分离不分离减数减数II不分离不分离有丝分裂不分离有丝分裂不分离（卵裂不分离）（卵裂不分离）4545遗传学染色体病45/1271 1、减数分裂不分离、减数分裂不分离n n减数分裂减数分裂减数分裂减数分裂I I不分离不分离不分离不分离减数分裂减数分裂减数分裂减数分裂IIII不分离不分离不分离不分离n n减减减减II不分离不分离不分离不分离 n n n n减减减减IIII不分离不分离不分离不分离n nn n n n精子精子精子精子n n同源三体性同源三体性同源三体性同源三体性单亲三体型单亲三体型单亲三体型单亲三体型n n4646遗传学染色体病46/1272、有丝分裂不分离（卵裂不分离）、有丝分裂不分离（卵裂不分离）4646丢失丢失46464645不分离不分离464647454646454546/47/45嵌合体嵌合体46/454747遗传学染色体病47/127二、结构异常二、结构异常n n在在某某种种原原因因作作用用下下，染染色色体体发发生生断断裂裂重重接接，染染色色体体重重排排，形形成成特特殊殊结结构构染染色体。色体。4848遗传学染色体病48/127染色体结构异常类型：染色体结构异常类型：1 1、缺失、缺失、缺失、缺失deletion-deletion-deldel2 2、易位、易位、易位、易位translocation-translocation-t t相互易位相互易位相互易位相互易位罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位Robertsoniantranslocation-Robertsoniantranslocation-robrob3 3、等臂染色体、等臂染色体、等臂染色体、等臂染色体isochromosome-isochromosome-isoiso4 4、插入、插入、插入、插入insersion-insersion-insins5 5、倒位、倒位、倒位、倒位inversion-inversion-invinv6 6、重复、重复、重复、重复duplication-duplication-dupdup7 7、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体dicentricchromosome-dicentricchromosome-dicdic8 8、环状染色体、环状染色体、环状染色体、环状染色体ringchromosomeringchromosomer r 4949遗传学染色体病49/1271、缺失、缺失deletion-del简式简式 46,XX/XY,del(1)(q21)详式详式 46，XX/XY，del（1）（）（pterq21:）5050遗传学染色体病50/127缺缺 失失5151遗传学染色体病51/127l2、易位、易位 translocation-t2q215q31简式简式 46，XY，t（2；5）（）（q21；q31）详式详式 46，XY，t（2；5）（）（2pter2q21：5q315qter；5pter5q31：2q212qter）5252遗传学染色体病52/127易易位位5353遗传学染色体病53/1275454遗传学染色体病54/127D/D D/G G/G1314罗伯逊易位罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob5555遗传学染色体病55/1275656遗传学染色体病56/127l等臂染色体等臂染色体 isochromosome-iso5757遗传学染色体病57/127l插入插入 insertion-ins5858遗传学染色体病58/127重复duplication-dup5959遗传学染色体病59/127ABBA倒位倒位 inversion-inv6060遗传学染色体病60/127倒 位6161遗传学染色体病61/127双着丝粒染色体双着丝粒染色体dicentricchromosome-dic6262遗传学染色体病62/127p21p21q31q31环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)2q312q312p212p216363遗传学染色体病63/127环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)6464遗传学染色体病64/127环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)6565遗传学染色体病65/127第三节、染色体异常危害n n一、自发流产一、自发流产n n在在流流产产儿儿中中进进行行染染色色体体研研究究表表明明，大大约约50%或或更更多多自自发发流流产产儿儿有有严严重重染染色色体体异异常常。几几乎乎包包括括到到全全部部染染色色体体，但但较较为为集集中中在在一一些些染染色色体体改改变变。如如X染染色色体体、13、18、14、和、和21。n n包包含含三三体体性性、三三倍倍体体、四四倍倍体体、及及单单倍体等。倍体等。6666遗传学染色体病66/127二、出生缺点n n染色体异常第二大临床后果是出生缺染色体异常第二大临床后果是出生缺点，染色体改变不一样，临床表现也不点，染色体改变不一样，临床表现也不尽相同。尽相同。n n但普遍特点是但普遍特点是：生长发育迟缓生长发育迟缓（growthretardation）智力低下智力低下（mentalretardation）特征性异常体征特征性异常体征（specificsomaticabnormalities）。）。6767遗传学染色体病67/127三、常染色体异常综合征n n1、Down综合征综合征n n1866年，英国医生年，英国医生LangdonDown首先描述该病体征，以其名首先描述该病体征，以其名命名，故称命名，故称Downsyndrome。法。法国细胞遗传学家国细胞遗传学家Lejeune证实，核证实，核型中多了一条型中多了一条G组染色体，以后证实组染色体，以后证实是是21号，故称为号，故称为21-三体三体syndrome。6868遗传学染色体病68/127 1 1）发病率：）发病率：1/8001/800，1.251.25，以，以1010亿人口计，亿人口计，1.25x101.25x10亿亿=125=125万。万。2 2）体征）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸伸 舌，流涎水缺乏抽象思维能力，只会发单音节。舌，流涎水缺乏抽象思维能力，只会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面异常。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面异常。50%50%患者伴有先天性心脏病，是死亡主要原因。白血病患者伴有先天性心脏病，是死亡主要原因。白血病发病率高于常人发病率高于常人2020倍。倍。皮肤纹理变异：皮肤纹理变异：手掌手掌 正常人正常人atd 40atd 400 0，患，患 者者atd 6070atd 60700 0 脚趾脚趾 胫侧弓型纹胫侧弓型纹 试验室检验：试验室检验：SOD-1SOD-1酶活性酶活性 增加增加50%50%6969遗传学染色体病69/127 Down Syndrome7070遗传学染色体病70/127DownDown（唐氏）综合征患者（唐氏）综合征患者7171遗传学染色体病71/1277272遗传学染色体病72/1277373遗传学染色体病73/1273）核型7474遗传学染色体病74/127n n（1）47，XX（XY），+21（经经典典21-三三体体，占占90%，几几乎乎都都是是新新发发生生突突变）。变）。n n（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+21嵌合型（轻）嵌合型（轻）n n（3）46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）14/21易位型易位型7575遗传学染色体病75/1274）原因（遗传学）原因（遗传学）n n1）减减数数分分裂裂不不分分离离母母95%（辐辐射射，甲状腺疾病，传染性肝炎）甲状腺疾病，传染性肝炎）n n2）卵卵裂裂过过程程中中不不分分离离（mitosis）嵌嵌合体合体n n3）双双亲亲之之一一是是平平衡衡易易位位携携带带者者，核核型型为为：45，XX（XY），-14，-21，+t（14q；21q）。）。n n4）高高龄龄孕孕妇妇危危险险率率增增高高，20岁岁，1/，30岁岁，1/300，40岁岁，1/100，45岁岁，1/50。7676遗传学染色体病76/1277777遗传学染色体病77/127正常正常14/21平衡平衡易位携带者易位携带者易位型易位型先天愚形先天愚形21单体型单体型(流产流产)14单体型单体型(流产流产)14三体型三体型(可能致死可能致死)7878遗传学染色体病78/1277979遗传学染色体病79/1275）诊疗诊疗：产前诊疗：产前诊疗 出生后诊疗出生后诊疗 方法方法：细胞遗传学染色体分析：细胞遗传学染色体分析 分子细胞遗传学分子细胞遗传学FISH 分子生物学分子生物学PCR，Southern Blot 等。等。8080遗传学染色体病80/127细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛羊膜腔穿刺、取绒毛8181遗传学染色体病81/127染色体分析染色体分析8282遗传学染色体病82/1272121三体三体FISHFISH诊疗诊疗8383遗传学染色体病83/127Down综合征分子学诊疗方法8484遗传学染色体病84/1272、EdwardSyndrome18-三体综合征n n 19601960年年年年EdwardEdward等等等等首首首首先先先先描描描描述述述述，故故故故称称称称为为为为EdwardEdward综综综综合征，合征，合征，合征，1818号染色体三体号染色体三体号染色体三体号染色体三体1818三体。三体。三体。三体。n n1 1）发病率）发病率）发病率）发病率：1/350080001/35008000（占新生儿）（占新生儿）（占新生儿）（占新生儿）n n2 2）临临临临床床床床表表表表现现现现：生生生生长长长长发发发发育育育育障障障障碍碍碍碍，耳耳耳耳廓廓廓廓畸畸畸畸形形形形，耳耳耳耳位位位位低低低低，小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。n n3)3)核型：核型：核型：核型：n n（1 1）4747，XXXX（XYXY），），），），+18+18，80%80%。n n（2 2）4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY），+18+18，10%10%。n n（3 3）易位型。易位型。易位型。易位型。8585遗传学染色体病85/1271960年，年，Edward首先描述该病体征。首先描述该病体征。Edward综合征综合征8686遗传学染色体病86/1278787遗传学染色体病87/1274、原 因：n n(1)减数分裂不分离，减数分裂不分离，n n（2）体细胞不分离，）体细胞不分离，n n（3）双之一是平衡易位携带者。）双之一是平衡易位携带者。8888遗传学染色体病88/1272、PatausSyndrome13-三体综合征三体综合征n n1960年年 Patau等等 首首 先先 描描 述述，故故 称称 为为Patau综合征综合征，n n1）发病率：发病率：1/25000n n2）临床表现；临床表现；小头畸形，前额、前脑发小头畸形，前额、前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心脏伴有先天性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯手，手，atd角大等。角大等。8989遗传学染色体病89/127n n3)核型：核型：n n（1）47，XX（XY），），+13n n（2）46，XX（XY）/47，XXn n（XY），），+13，10%。n n（3）46，XX（XY），），-14，+tn n（13q；14q），易位型。），易位型。9090遗传学染色体病90/127Patau综合征1960年，年，Patau 首先描述该病体征。首先描述该病体征。9191遗传学染色体病91/1279292遗传学染色体病92/127n4）原因：）原因：n（1）减数分裂不分离，）减数分裂不分离，n（2）体细胞不分离，）体细胞不分离，n（3）双之一是平衡易位携带者）双之一是平衡易位携带者。9393遗传学染色体病93/1273、部分单体综合征、部分单体综合征n n部分单体较为常见，如部分单体较为常见，如5p-综合征。综合征。n n1）发病率）发病率：1/50000n n2）体）体征征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，：哭声象猫，圆脸，眼距宽，n n智力底下，智力底下，20%患先天心脏性病。患先天心脏性病。n n3）核）核型型：46，XX（XY），），del（5）n n（p14-15）n n4）原）原因因：i新突变新突变n nii双亲之一是平衡易位携带者。双亲之一是平衡易位携带者。9494遗传学染色体病94/1275p-综合征1963年年Lejeune首先发首先发 现。现。主要症状：似猫叫样哭主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低声、特殊面容、智力低 下。下。病因：病因：5号染色体短臂号染色体短臂 部分缺失。部分缺失。核型：核型：46,XX(XY),del(5)(p15.1)9595遗传学染色体病95/1279696遗传学染色体病96/127二）性染色体与二）性染色体与X X染色体失活染色体失活染色体染色体染色体染色体 大小大小大小大小相连锁疾相连锁疾相连锁疾相连锁疾病病病病n nDNADNAn n标识标识n n功功效效n n基基因因n n其它其它XX很大很大很大很大约约约约250250种种种种10001000300300YY很小很小很小很小207007002626SRYSRY基因基因基因基因9797遗传学染色体病97/127X染色质染色质X-chromatinn n 19491949年年年年，加加加加拿拿拿拿大大大大细细细细胞胞胞胞学学学学家家家家BarrBarr等等等等人人人人，在在在在雌雌雌雌猫猫猫猫神神神神经经经经原原原原细细细细胞胞胞胞核核核核中中中中发发发发觉觉觉觉一一一一个个个个浓浓浓浓缩缩缩缩小小小小体体体体，但但但但在在在在雄雄雄雄猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。n n 深深深深入入入入研研研研究究究究发发发发觉觉觉觉，除除除除猫猫猫猫以以以以外外外外，其其其其它它它它雌雌雌雌性性性性哺哺哺哺乳乳乳乳动动动动物物物物（包包包包含含含含人人人人类类类类）也也也也一一一一样样样样存存存存在在在在这这这这种种种种显显显显示示示示性性性性别别别别差差差差异异异异结构，称为结构，称为结构，称为结构，称为BarrBarr小体，既小体，既小体，既小体，既X X染色质。染色质。染色质。染色质。n n正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为染色较深，约为染色较深，约为染色较深，约为1 1微米大小椭圆形小体，既微米大小椭圆形小体，既微米大小椭圆形小体，既微米大小椭圆形小体，既X X染染染染色质色质色质色质。9898遗传学染色体病98/127正正常常女女性性有有两两条条X染染色色体体，男男性性只只有有一一条条X染染色色体体（和和一一条条Y），X染染色色体体有有数数量量差差异异。那那么么，位位于于X染染色色体体上上基基因因产产物物是是否否存存在在差差异异昵昵？为为何何只只有有女女性性才才有有X染染色色质质而而男男性性没没有有？为为何何某某一一个个X连连锁锁突突变变基基因因纯纯合合儿儿女女性性病病情情并并不不比比半半合合子子男男性性严严重？重？1961年年，英英国国遗遗传传学学家家MrryLyon等等四四人人，依依据据各各自自试试验验提提出出了了X染染色色体体失失活活假假说，后称为说，后称为Lyon假说假说，来解释上述问题。，来解释上述问题。9999遗传学染色体病99/127莱昂（Lyon）假说qqX失活发生在胚胎生命失活发生在胚胎生命早期早期qq失活是失活是随机随机qq失活是失活是完全完全qq失活是失活是永久永久和克隆式繁和克隆式繁殖殖莱昂化莱昂化-嵌合体嵌合体 也就是说在女性细胞中两条也就是说在女性细胞中两条X染色体只有一条有活性，染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这么男女另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这么男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量赔偿。连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量赔偿。100100遗传学染色体病100/127需要说明问题1 1）假如一个有缺失）假如一个有缺失）假如一个有缺失）假如一个有缺失X X染色体，优先失活；染色体，优先失活；染色体，优先失活；染色体，优先失活；2 2）常常常常染染染染色色色色体体体体和和和和X X染染染染色色色色体体体体平平平平衡衡衡衡易易易易位位位位个个个个体体体体中中中中，正正正正常常常常X X染色体优先失活；染色体优先失活；染色体优先失活；染色体优先失活；3 3）XchrXchr上上上上GeneGene不不不不全全全全部部部部失失失失活活活活，约约约约1/3gene1/3gene逃逃逃逃避避避避失活，已知失活，已知失活，已知失活，已知1616个基因逃避失活；个基因逃避失活；个基因逃避失活；个基因逃避失活；4 4）体体体体细细细细胞胞胞胞X X失失失失活活活活是是是是永永永永久久久久，但但但但在在在在生生生生殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞发发发发育育育育中中中中，失活是可逆；失活是可逆；失活是可逆；失活是可逆；5 5）C C中中中中只只只只有有有有一一一一条条条条X X染染染染色色色色体体体体有有有有活活活活性性性性，其其其其它它它它均均均均以以以以失失失失活状态存在；活状态存在；活状态存在；活状态存在；101101遗传学染色体病101/127支支持持证证据据vv细胞学：细胞学：细胞学：细胞学：BarBar小体小体小体小体-X-X染色质染色质染色质染色质XX染色体染色体染色体染色体=性染色质数性染色质数性染色质数性染色质数+1+1vv遗传学：遗传学：遗传学：遗传学：对鼠对鼠对鼠对鼠X X连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛(X Xa a)雌性杂合子雌性杂合子雌性杂合子雌性杂合子-斑点状皮毛斑点状皮毛斑点状皮毛斑点状皮毛(X XA AX Xa a)野生型颜色野生型颜色野生型颜色野生型颜色(X XA)A)突变雄性半合子突变雄性半合子突变雄性半