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结缔组织相关性肺间质疾病的管理（文献复习)
摘要：尽管许多结缔组织肺间质性病变一般都有严重的临床表现，而且临床表现可变性大，管理这类病变是很大的挑战，相对来说也缺乏指南,这篇文章中讨论了诊断、治疗、和监控结缔组织肺间质病变的途径。重点是系统硬化、类风湿关节炎、特发性皮肌炎相关性肺间质性病变。
近来发现HRCT和肺功能检查。对于诊断肺间质性病变、监控预后、判断组织学类型和疾病的严重程度，有很高的应用价值。在系统硬化性肺间质病中,随机对照实验显示用环磷酰胺治疗，可以稳定病情。其他的临床对照试验显示麦考酚酯也有同样的发现，对于类风湿关节炎相关性肺病和皮肌炎性相关性肺肺病，利妥昔单抗对RA相关性肺间质疾病是有效的,而环磷酰胺、麦考酚酯、钙蛋白磷酸酶的抑制剂，在皮肌炎相关性肺间质病的治疗中有效。
总结，尽管结缔组织肺病的发病率与死亡率很高，除了系统硬化性肺间质病以外，还没有相关资料指导治疗。
关键词：结缔组织疾病 间质性肺病 治疗
前言：肺间质性病变是结缔组织疾病最严重的并发症，有很高的致残率与死亡率,风湿性疾病合并肺间质病变，这些风湿性病变包括，系统硬化症、特发性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合性结缔组织病变、未明确原因的结缔组织病变。肺间质性病变,或许是这些结缔组织病变的首发表现，约15%的CTD病人，开始被诊断为NSIP，随着进一步的调查发现，有潜在的CTD类疾病，肺间质质性病变的发病率组、织学类型、放射性分类以及临床表现变化很大。
根据病理学的分类，间质性肺病包括寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴组织细胞性间质性肺炎、机化性肺炎。结缔组织相关性肺病的最常见的是NSIP，其次是UIP.UIP是类风湿相关性肺炎最为常见的类型，预后不良，但比IIP要好。间质性肺病的严重程度要根据临床症状、肺功能受限的程度、以及在肺功能检查中见到的血气交换的损害、组织学分类与放射学的诊断标准来综合判定.
根据HRCT所观察到的放射学异常分布与类型，可以准确判断病理学上的发现。HRCT的评分系统扩大了判断预后的范围.尤其是SSc肺间质病变。不涉及肺间质病变的结缔组织病不在讨论的范围。
结缔组织病变相关性肺间质病变生存率要比IPF的高，原因在于多发的NSIP。大多数疾病特异性预后数据来源于SSc-ILD，SSc-LID的平均生存时间为5到8年,在这些病人中，UIP严重的限制性通气功能障碍，HRCT广泛的肺组织纤维化，是最重要的预后指标，在其他类型的CTD—ILD中少有相关的研究。有证据表明类风湿关节炎肺间质指性病变比系统性硬化肺间质病变的生存率低，可能是类风湿关节炎相关性肺间质病变为UIP，在这类病人中缺乏有效的常规检查手段.
结缔组织相关性肺病缺乏令人信服的治疗资料.病人病情相对不均匀性，缺乏良好的结果测量标准。主要根据肺功能损害、放射学进展、恶化或缓解的相关因素，例如年龄与合并症来判断。这篇文章回顾了如何处理CTD—ID，以及他的长期治疗措施，
最初的处理手段:
风湿科大夫必须保持高度的警惕.对于已明确诊断的CTD病人，临床症状是常见的，甚至很明显,也是非特异性的。这些症状隐匿常被忽略或被或归咎于其他的情况。例如疲乏和气短,归咎于状态不佳、贫血或非风湿性的心脏病和肺部疾病。胸闷可以用不活动或者是胸痛和疲乏解释，咳嗽常常被归因于药物的副反应、吸烟,或用激素或免疫抑制剂治疗后的感染复发。更多明显的临床表现例如杵状指趾、低氧血症与肺动脉高压右心功能衰竭常出现于疾病的晚期，对早期病情的判断是无用的。对于已知明确诊断或疑似的病人，干咳、气短或胸部听诊异常，超过一个月应当采取HRCT或肺功能检查。即便是少于一个月，也应该考虑使用X线检查，但对于早期诊断既不敏感，也不是非常特异的.还没有明确的资料来证实对这些病人行HRCT或肺功能检查.
肺功能检查
间质性肺病以肺限制通行功能障碍不全、CO的弥散功能下降为主要特征.CO弥散功能障碍，常先于其他试验异常而出现。限制性通气功能异常，可视为肺总量下降。与对照组的肺流速容量曲线比较,图形上则x轴与y轴的长度都要降低，肺总量的测量需要箱式体描仪配合，用力呼出气量可以通过普通的肺功能仪而测量可以用来替代TLC。FVC的减少,也可以判定限制通气功能的严重程度，FVC小于80%异常，小于50％是严重异常。限制性通气功能异常的病人，也可以FEV1/FVC的百分比是正常的，FEV1代表第一秒的最大呼气量。肺功能不能用来除外肺间质性病变主要是缺乏特异性.限制性通气障碍存在其他情况,肺功能解释较为复杂。例如与阻塞性通气功能障碍合并存在时，一秒率低于70%，但肺总量正常，而弥散功能降低，在肺动脉高压的病人也可以看到一氧化碳弥散功能的异常.
高分辨率CT
HRCT对怀疑ILD的病人成为初步评判标准.既可以判别疾病的类型，又可以判断疾病的严重程度。在IIP的病人中行肺活检，能与放射性诊断UIP有90%的相关性。尽管NSIP与肺活检的相关性研究缺乏较少的可信性。HRCT评分系统用于特殊的结缔组织相关性肺间质病的严重程度将在下面讨论.
其他试验，
外科活检是诊断ILD疾病类型的金标准，但在CTD-ILD的病人中做的少,主要是在特发性间质纤维化的病人做的多，而且较IIP的病人预后较好.一般情况CTD—ILD证明免疫抑制剂治疗是有效的。
六分钟步行试验对判断基础的肺功能与氧饱和度是有益的.然而关节疼痛、体力虚弱、贫血是这项试验的困扰因素,但对于判断与追踪总体功能、低氧状态是一种辅助的检查，但不能取代HRCT与肺功能对间质肺病的诊断与严重性的判断。
CTD-ILD的治疗措施
糖皮质激素在CTD—ILD起始治疗中是很常见的。大剂量的激素在CTD-ILD的OP治疗中占有很重要的地步,其他的典型的CTD-ILD还没有资料支持它们的用法是合理的。除了急性爆发性皮肌炎肺间质病使用大剂量的激素获益之外。在系统硬化性肺间质病激素的使用也不是很多见且缺乏可靠的证据，还与病变早期的肾功能不全有关，每日仅限定于10mg或更少的剂量。我们将关注慎用激素的治疗方法.
系统性硬化病肺间质病是是探索最多的肺间质病变.也是死亡率最高的疾病。如果在系统性硬化症的病人中发现抗拓扑酶—Ⅰ、SCL-70抗体与抗核抗体阳性，表明肺部累计，早期虽无症状但进展很快,带有无症状的停滞期.病情发展到3～5年，病情变化十分严重，肺部症状与肺功能状态并不能与肺部生理相一致，主要是存在令人困惑的状态，例如肺动脉高压、关节炎、身体不适、贫血合并感染等.因此系统硬化型的病人中应当进行抗体检查、HRCT、PFT与测定肺动脉高压的状态。用超声多普勒测定肺动脉的最初状态，如果肺动脉压为正常,在疾病发生3～5年之间，每半年到一年间应该做一氧化碳弥散的肺功能测定。在治疗的过程中，每3～4个月之间做肺功能检查，观察肺间质病变是否进展。这个指标是在3～12个月之间,FVC或者TLC下降大于10％，或者DLCO超过15%.如果DLCO单独的或独立的不合比例增加,可以认为是肺动脉高压，没有资料表明常规的HRCT监测是有用的。如果FVC或DLCO下降，同时伴随肺部的症状或干扰因素,就应该做HRCT检查。大多数系统性硬化症的病人，如果合并肺间质变,不是每个病人都需要做治疗。如果肺侵犯到20%以上，同时伴有FVC低于70%作为一个折点。HRCT与未来死亡率的关系不确定，在系统硬化性的病人，一项超过一千例SSc-LID的病人在HRCT上明确病变范围的，作为仅有独立的预测病情发展与死亡的因素。SSc—LID研究Ⅰ也了有类似的发现.最重要的发现HRCT中度或者严重疾病,对环磷酰胺较好。而少数的病人对于环磷酰胺的反应性较差。DLCO也是敏感的指标，且与HRCT的发现有相似之处，而且比FVC与TLC的比例下降的更早。这一项398例那系统硬化型肺间质病人的一氧化碳弥散率降低,是判断病情严重和死亡率的独立危险因素。来源于系统硬化的肺间质病研究Ⅰ、Ⅱ也证实了在HRCT上病情严重的病人，DLCO也一个独立的预测因子。在一项212例IIP和SSc-ILD的病人中血清白介素6水平大于7。67pg/ml是胸部症状恶化和死亡的预测因子。在FVC大于70％的病人中这种效果非常明显.除了FVC低于25％以外的病人。白介素6水平，有可能有助于评判早期系统硬化病人的治疗效果，尽管肺功能很好。
我们建议，SSc的病人具有呼吸道症状，并且近期出现病情发作,而且非雷诺氏症状出现2~5年后，绝大多数病情进展,同时FVC、DLCO降低，20%的肺涉及，肺功能进行性限制通气功能障碍,有这些疾病的临床表现出现时使用免疫抑制剂是合理的.根据目前的资料,包括系统硬化性肺研究Ⅱ的资料,推荐麦考酚氨3g/日，作为一线的治疗药物与环磷酰胺一样有效只要病人能够耐受。对严重或进展期的疾病口服环磷酰胺6～12月以后，用麦考酚氨或硫唑嘌呤继续服用，或者对麦考酚脂无反应的难治性肺间质病变，利妥昔单抗或利妥昔单抗与环磷酰胺合用,自体干细胞移植都应该考虑。在治疗同时每3~6月，都应该检查肺功能和DLCO。
除了SSc—ILD进展,对于原因不明或原因和原因可疑的病人,在肺功能上或症状发生改变，均要行HRCT检查。对于SSc—ILD更多的治疗意见，归纳于补充表1中。
类风湿相关性肺疾病，
关节的类风湿已经进行了广泛的研究，而关节外尤其是类风湿性相关性肺间质病变，缺乏相关资料.目前认为RA—ILD发病较已知的要高。而且大多数病例进展较为缓慢，正是这个原因，有关的RA-ILD指南筛查及预后指标是缺乏的，诊断与治疗经常是延误的，延误与RA—ILD中UIP有关。在已明确病人无改善的临床试验中，这种延误意味着，RA—ILD是一种对免疫抑制剂无应答的疾病，除此之外，现有研究表现RA—ILD中UIP与非UIP（NSIP、OP）等无差异的，这也对非UIP有肺间质改变的治疗是否对免疫抑制剂有更好的应答产生了疑惑.
针对关节的治疗与类风湿性肺间质病变浸润,是相互冲突的.早期用抗风湿的药物，并同时扩大生物制剂的治疗，是可以降低类风湿性相关性肺疾病的发病率，可是目前还认为解热抗风湿药物或者是新的生物制剂的治疗，可以诱导或加重肺间质病变、免疫相关性肺部感染病情的变化，也使得许多临床医师对升级治疗产生了的犹豫。没有资料可以证明使用吡非尼酮或者尼达尼布来治疗RA-ILD，尽管未来的研究将关注这些领域。
目前尚无对你类风湿性关节炎肺间质病变的筛查及治疗有一个可以接受的指南。由于肺部的体格检查与x线胸部检查缺乏敏感性，不能诊断早期的肺间质病变,但进行详细的体格检查及x线胸片检查是十分有合理的。已有肺部症状的新发现的类风湿关节炎的病人，尤其是应用风湿镇痛药及生物制剂之前，大多数推荐意见认为,在使用氨甲喋呤治疗一年之内，应该做胸部X线检查。肺部症状的应该与肺功能检查限制通气障碍和HRCT严重异常相一致。类风湿关节炎的病人在进行治疗时,如果出新的肺部症状就应当进行肺功能、肺部影像检查，并除外肺部感染。如果出现出现ILD或其他异常的情况转移去呼吸科是合理的。在进行检查的同时,并考虑免疫抑制剂的应用.
目前治疗RA-LID的意见,并且有支持的资料在补充表2中进行了总结。大量的治疗类风湿关节炎的药物对肺间质有损害作用，有可能加重先前肺间质纤维化。许多合并症在补充表2中，非肺间质合并症不在这里关注。
对于RA—ILD还没有充分的资料，不提倡使用任何通常针对关节的药物。对于RA-ILD的UIP建议进行肺移植。如果病变进展很快，或者用传统的关节靶器官药物治疗病情恶化,利妥昔单抗及环磷酰胺类的药物可以考虑，而麦考酚脂也是可以选择的二线药物药.但是显著对RA—ILD有益的资料是缺乏的，这些药物应用受限，或者尚无肺毒性的报道。小样本对照研究病例表明这些药物对肺功能有稳定的功能。
可以从SSc-ILD的文献中推测，在3～6个月的治疗中进行肺通气功能和DICO的评价.而HRCT对于临床或肺功能的恶化难以作出和解释也是合理的.
特发性皮肌炎的相关性肺间质病
特发性特发性肌炎肺间质病变,总体上比皮肌炎的预后要差，通常发生于抗合成酶综合症征的病人，他以关节炎，技工手、雷诺并有抗氨酰—tRNA合成酶抗体出现,例如抗Jo—1、抗PL—7 、PL—12、抗KS、抗OJ抗体出现,在这些病人中皮肌炎肺间质病变的发生率在67％~100％，先于肌肉症状出现或者没有皮炎表现占到了10～20%，有关其它的肌炎抗体，例如抗MDA-5、抗PM—SCL，抗Ro—52也是ILD高危因子，同时也是典型的临床表型。皮肌炎和无肌炎性皮肌炎、抗MDA—5阳性与ILD急性或急性进展相关,预示着高的死亡率，对免疫抑制剂反应差，最显著的预后指标,尤其是在亚裔人群中.
皮肌炎，相关性肺病从轻度亚临床到严重的范围之间进展不快，快速进展期如急性间质性肺炎在短时期内有高的死亡率，这在临床上可以明确的。但临床过程多变，不能从基线水平做出评估，最常见的病理类型是NSIP和OP，其次是UIP。弥漫性肺泡损伤通常是快速进展期.大多数皮肌炎性肺间质病变，对免疫抑制剂有非常好的反应.急性重症肺炎不管是在HRCT上的分布如何，对免疫抑制剂的无反应为特点。至于UIP皮肌炎肺间质病变较其他类型的皮肌炎反应差.但较RA-ILD与IIP的治疗效果好.但是病理类型、抗体、HRCT的分布、病情的严重程度、治疗的反应性之间没有明确的联系。抗合成酶抗体与良好的治疗反应相关，也是ILD复发相关的危险因素。抗PL-7 、PL—12显示更严重的ILD。而无肌炎性皮肌炎和抗MDA-5抗体阳性也和急性严重的肺间质病变相关。
对于皮肌炎的肺间质性变,还没有可以普遍可以接受的指南。记住这些与疾病本身的因素是非常重要的(呼吸肌的累及、吸入性相关性感染、心脏疾患、医源性肺损伤、原发性肺纵隔气肿、肺癌）都可引起肺功能、HRCT异常,这些都与肺间质病变相混淆和类似，副肿瘤性肺疾病、皮肌炎、隐匿性恶性肿瘤都有可能。对于这些状态的评价有助于区别皮肌炎。对所有皮肌炎的病人抗合成酶症状，或抗MDA—5阳性,就应该查肺功能和HRCT。对于,这些患者来说，仔细询问病史是正确的，如果在治疗过程中出现新的肺部症状,既要对肺间质病，你要对上述的肺部疾病进行评价,一旦这个诊断成立，就应当进行治疗,及早治疗对病情有益，如果病情进展，每3~4月进行肺功能检查，病情稳定每半年一次检查是合理的.
目前对，皮肌炎肺间质病变的治疗意见与支持材料在表格3上被推荐，然而无症状的皮肌炎病变，依据循证医学证据免疫制剂是可以作为本病的治疗。例如氨甲碟呤、硫唑嘌呤、免疫球蛋白，利妥昔单抗.无特别的针对间质性病变的靶向治疗，这些治疗在控制病情的进展方面是有效的,糖皮质激素治疗在皮炎的病中是标准方案。下述治疗方案可以考虑，但不能替代激素。在皮肌炎肺间质病变中无对照实验研究,表明可以慎用激素。病例和小样本的研究中，支持硫唑嘌呤、麦考酚脂、钙调节神经蛋白抑制剂可以在病情轻微,和病情中度的肺间质病变的病人中应用。在病情进展及难治性病例中，应用环磷酰胺是成功的。治疗6个月后改用麦考酚酯或钙调节蛋白抑制剂.如果病情仍继续进展,或者如果没有皮炎的肺间质病变的临床表现,允许这些药物的使用，利妥昔单抗、免疫球蛋白.还有三联疗法,激素、环磷酰胺和钙调节蛋白抑制剂在小样本的治疗研究上有成功的例子.
其他结缔组织肺间质病变，
系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合性结缔组织病片和不明原因的结缔组织病所致的肺间质纤维化的资料有限。如果系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病变未明确诊断原因的混合结缔组织病变并伴有肺部症状，在更多循证医学支持下治疗方就应该同时进行.而病情报告病例的研究表明,麦考酚酯和利妥昔单抗在治疗系统性红斑狼疮的肺间质病变有特殊的疗效。还有类似的报告显示麦考酚酯、硫唑嘌呤与环磷酰胺、利妥昔单抗在干燥综合征的合并肺间质病的治疗中有初步的疗效。
结论：结缔组织肺间质病中的患病率、死亡率是很高的。预后也是多变的。而在典型的系统性硬化症、类风湿性关节炎、皮肌炎的肺间质病变能够被明确诊断，它的严重程度与放射类型也可以明确，但是对于治疗和监控是缺乏的。尤其是非系统硬化型结缔组织病，这是因为病情的结果不均质性以及病例的数相对较少，在系统硬化型肺间质病、类风湿相关性肺间质病、皮肌炎肺间质病的临床实验中，有几种药物显示了希望，这也保证了更进一步进行临床研究.