医疗和医药实验室除盐水系统确认方案.doc

100LH医疗和医药实验室除盐水系统确认方案总目录第一部分 确认小组成员及概述第二部分 风险评估第三部分 运营确认第四部分 性能确认第五部分 附件第一部分确认小组成员及概述第一部分目录附件1：确认小组成员表附件2：概述会审人员资格表姓 名职务/职称部 门 何容质量部副部长质量部张禄权生产部部长生产部王滨设备部部长设备部李辉GMP办公室主任GMP办确认小组情况 组 长 姓 名职务/职称部门杨胜国QA主任质量部成 员 张琴琴QC专员质量部熊飞QA专员质量部毛玉莲QC主任质量部苏正权维修班班长设备部1. 概述100L/H医疗和医药实验室除盐水系统是制备纯化水的设备，系统安装在质检楼三楼清洗室，为理化实验提供纯化水工作特点是：整套系统设备配置先进，所用材质、设计、制造均符合GMP规定。反渗透主机设立有全自动和手动两种运营模式。自动控制系统采用程控制器作为控制中心，通过多点多路水位传感器、动态压力控制器组合来实现系统的全自动运营。由程序控制器在线控制和调节运营状态。检测原理是：使用饮用水为原料。重要由前级水解决（前置过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器）、反渗透系统、压力式储水箱、紫外线杀菌器、一级抛光混床、二级抛光混床、后置保安过滤器以及连接管道等组成。其系统工艺流程为：增压水泵精密过滤器活性炭过滤器前置过滤器饮用水反渗透系统一级抛光混床紫外线杀菌器压力式储水箱用水点或水龙头紫外线杀菌器二级抛光混床后置保安过滤器 第二部分100LH医疗和医药实验室除盐水系统风险评估目 录1.目的 3页2.范围 3页3.职责 3页4.风险管理程序 4页1.目的对100LH医疗和医药实验室除盐水系统在运营、性能等方面也许存在的缺陷项进行风险评估；并由此制定切实有效且需通过验证或确认的风险控制措施。从而减少100LH医疗和医药实验室除盐水系统也许存在的缺陷项给产品质量、检查环境、人员健康、公共安全等带来的风险隐患。对于每种风险也许产生损害的严重度（S）、危害发生的也许性（P）以及对危害的检测度（D）进行估计。在某一风险水平不可接受时，提出减少风险预见的控制措施，以期将剩余风险减少到可以接受的水平。2.范围本次风险评估合用于100LH医疗和医药实验室除盐水系统确认方案。3.职责小组成员部门职责组 长：李白玲质量部评估过程总体协调，评估报告的签署副组长：张禄权生产部负责评估过程实行，风险控制的措施的制定与实行，风险回顾与评价成 员：张程益质量部负责评估过程的具体实行和文献的起草成 员：何容、杨胜国、毛玉莲质量部负责本部门的风险辨认，参与风险评价、风险控制、风险减少成 员：李辉GMP办负责本部门的风险辨认，参与风险评价、风险控制、风险减少成 员：郑洪贵、苏正权设备部负责本部门的风险辨认，参与风险评价、风险控制、风险减少4.风险分析4.1风险管理的程序4.2风险等级与风险矩阵4.2.1风险等级（定性）等级严重性风险发生也许性发现风险也许性(可测性)发生质量风险后对产品质量的影响限度发生偏差或缺陷等风险的也许性风险发生及有发生趋势时发现的也许性高对关键质量属性有影响，必须严格控制才干保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。操作范围接近于设计空间，或参数范围比较窄，参数自身较难控制。正常情况下也也许会偏离范围。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现中对关键质量属性也许有影响。不严格控制会出现重大偏差。操作范围接近于设计空间，或参数范围比较宽，参数自身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。风险发生后稍后才干被发现低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。操作范围远比设计空间范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险发生很久后才干被发现。4.2.2严重性和也许性矩阵（风险等级） 风险发生等级高中风险发生也许性严重性低中高高低中高低低中低中高 内在关键性高中风险发生也许性严重性低非关键潜在关键非关键潜在潜在非关键非关键潜在低中高4.2.3风险可检测性和内在关键性矩阵（风险优先级和关键性判断） 风险优先级高中发现风险的也许性风险等级低低低中低中高中高高低中高 最终关键性关键潜在发现风险的也许性内在关键性非关键 非关键非关键关键非关键非关键关键非关键关键关键低中高4.2.4矩阵图说明4.2.4.1风险发生严重性等级分为高、中、低三级。高：对关键质量属性有影响，必须严格控制才干保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。中：对关键质量属性也许有影响，不严格控制会出现重大偏差。低：对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。4.2.4.2发生参数偏离范围的风险也许性分级：高、中、低。高：经常性，操作范围接近于注册范围，或参数范围比较窄，参数自身较难控制，正常情况下也许会偏离范围。中：偶尔，参数范围比较宽，参数自身较容易控制，异常情况下才会偏离范围。低：很少发生，操作范围远比设计空间窄或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。4.2.4.3风险发生及有发生趋势时发现的也许性，等级分为高、中、低。高：风险发生及有发生趋势时，可以立即被发现。中：风险发生后稍后才干被发现。低：风险发生很久后才干被发现。4.3总体风险值（定量）4.3.1严重限度(S)：重要针对也许危害产品质量数据完整性的影响。严重限度分为四个等级：严重限度(S)描述关键(4)直接影响产品质量要素质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动高(3)直接影响产品质量要素质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，也许引起检查或审计中产生偏差中(2)尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险也许导致资源的极度浪费或对公司形象产生较坏影响低(1)尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响4.3.2也许性限度(P)：测定风险产生的也许性；工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目的数据，可获得也许性的数值；为建立统一基线，建立以下等级：也许性(P)描述极高(4)极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高(3)偶尔发生，如：简朴手工操作中因习惯导致的人为失误中(2)很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低(1)发生也许性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败4.3.3可检测性(D)：在潜在风险导致危害前，检测发现的也许性，定义如下：可检测性(D)描述极低(4)不存在可以检测到错误的机制低(3)通过周期性手动控制可检测到错误中(2)通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高(1)自动控制装置到位，检测错误(例：警报)或错误明显(例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺)4.3.4说明：RPN（风险优先系数）计算：将各不同因素相乘；严重限度、也许性及可检测性，可获得风险系数( RPN = SPD )RPN=严重限度S也许性P可检测性D高风险水平：RPN 16 或严重限度 = 4，此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及减少风险产生的也许性来减少最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且连续执行。严重限度为4时，导致的高风险水平，必须将其减少至RPN最大等于8中档风险水平：16 RPN 8，此风险规定采用控制措施，通过提高可检测性及（或）减少风险产生的也许性来减少最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证。 低风险水平：RPN 8此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。4.4风险评估4.4.1风险辨认：收集辨认风险的信息（涉及历史数据、理论分析、成型的意见，以及影响决策的一些利害关系等）对厂房及设备系统环节进行分析，辨认潜在风险控制点。4.4.2风险分析：对风险的严重限度，发生的也许性及可检测性进行定性和定量分析。4.5风险控制4.5.1风险控制实行的标准：符合药品生产质量管理规范（现行版），质量风险管理制度。4.5.2风险减少：拟定采用的控制方式。第三部分100LH医疗和医药实验室除盐水系统OQ确认目 录1.确认目的 3页2.运营确认程序 3页3.接受标准 3页4.范围 3页5.职责 3页6.确认内容 4页7.偏差解决 7页8.拟定再确认方案及确认周期 7页9.确认结果完整性评价 7页1.目的 运营确认的目的是证明设备及其各项技术参数可以达成设计规定及质量检查规定。同时对草拟的各标准操作规程进行全面检查，对不合用之处，应进行相应的补充和修改。2. 运营确认程序按照100LH医疗和医药实验室除盐水系统标准操作进行操作3.接受标准按照厂家提供的操作说明书，每步操作均运营正常各项技术指标符合设计规定4.范围本确认方案合用于100LH医疗和医药实验室除盐水系统运营确认。5.职责部门职责质量部1、负责起草确认方案，记录和报告，负责确认方案和记录的培训2、负责对仪器参数、性能规定进行确认，负责确认所需检查方法和仪器的准备、取样及检查工作。3、负责根据检查结果出具检查报告单。4、负责会同相关人员实行确认。5、负责协助调查解决确认过程的偏差和协助实行确认并收集各项确认、检查、测试及实验记录报确认小组。6、负责按照设备的标准操作程序操作和维护仪器。7、负责协助调查解决确认过程的偏差和收集各项确认、检查、测试及实验记录报确认小组。8、负责确认中各种测试材料的准备工作。GMP办1、负责督促相关人员实行确认。2、负责督促和协助调查解决确认过程的偏差和收集各项确认、检查、测试及实验结果和数据报确认小组。设备部1、负责协助起草确认方案、记录和报告。2、负责仪器所需的相关资料和设备的维护保养及相关的操作SOP。3、负责记录确认过程出现的各项偏差报确认小组。4、负责根据仪器的安装，拟订再确认周期。6.确认内容6.1 开机确认序号名称确认项目接受标准1外观外观仪器外表应光洁平整，仪器面板的标记，清楚完整；仪器铭牌应标明制造厂商，仪器名称、型号、规格以及出厂日期，铭牌应清楚。2按键功能开关机按键调试、设立按键 能正常开关机。调试、设立键能正常进行操作。3屏幕显示屏幕仪器屏幕显示清楚、完整。 6.2运营测试序号名称确认方法接受标准1制水打开和关闭制水开关打开制水开关，仪器制水屏幕点亮，显示相应参数，并开始制水工作。关闭后，仪器停止制水工作，显示屏熄灭。2紫外杀菌打开和关闭紫外杀菌开关打开开关后，仪器电导率屏幕点亮，出现相应参数，关闭后屏幕熄灭。7.偏差的解决：确认过程中假如出现偏差和变更，应立即告知确认小组并对偏差和变更进行具体记录，分析偏差产生的主线因素、进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效解决后，并且已被质量部批准和关闭，确认方可进入下一环节。原始的偏差解决单和变更解决单通过批准后必须附在最终的确认报告中（具体表格见附件）。8.拟定再确认方案及确认周期：当设备和装置发生较大变更或做大检修后,当工艺制造方法,实验方法变更时,在平常确认中发现重要的工艺特性出现异常,公用工程发现故障以及制品出现质量异常等情况下,应按照期前确认采用的方法对设备进行再确认,或根据实际情况修订补充确认方案后进行“再确认”,以确认制造工艺的适应性和重现性。根据工艺规定、设备运营情况拟定确认周期见“实行报告”。9. 确认结果完整性评价：当确认结果完整性评价：确认小组负责对确认结果进行评审，对确认结果的评审见“确认结果完整性总评价记录”，其涉及：9.1确认结果是否有漏掉?9.2确认实行过程中对确认方案有无修改,修改因素、依据、是否通过批准？9.3确认记录是否完整？9.4确认结果是否符合标准规定?9.5偏差及对偏差的说明是否合理?9.6是否需要进一步补充实验？第四部分100LH医疗和医药实验室除盐水系统PQ确认目 录1.确认目的 4页2.运营确认程序 4页3.接受标准 4页4.范围 4页5.职责 4页6.确认内容 5页7.偏差解决 10页8.拟定再确认方案及确认周期 10页9.确认结果完整性评价 10页1.目的 性能确认的目的是通过测定相关参数来验证该设备的各项性能，以评估设备综合性能，为100LH医疗和医药实验室除盐水系统可以连续为药品质量检查提供保证。2. 运营确认程序按照100LH医疗和医药实验室除盐水系统标准操作进行操作3.接受标准各项技术指标符合规定4.范围本确认方案合用于100LH医疗和医药实验室除盐水系统性能确认。5.职责部门职责质量部1、负责起草确认方案，记录和报告，负责确认方案和记录的培训2、负责对仪器参数、性能规定进行确认，负责确认所需检查方法和仪器的准备、取样及检查工作。3、负责根据检查结果出具检查报告单。4、负责会同相关人员实行确认。5、负责协助调查解决确认过程的偏差和协助实行确认并收集各项确认、检查、测试及实验记录报确认小组。6、负责按照设备的标准操作程序操作和维护仪器。7、负责协助调查解决确认过程的偏差和收集各项确认、检查、测试及实验记录报确认小组。8、负责确认中各种测试材料的准备工作。GMP办1、负责督促相关人员实行确认。2、负责督促和协助调查解决确认过程的偏差和收集各项确认、检查、测试及实验结果和数据报确认小组。设备部1、负责协助起草确认方案、记录和报告。2、负责仪器所需的相关资料和设备的维护保养及相关的操作SOP。3、负责记录确认过程出现的各项偏差报确认小组。4、负责根据仪器的安装，拟订再确认周期。6.确认内容6.1性能确认的目的： 性能确认的目的是确认100L/H医疗和医药实验室除盐水系统可以连续生产并向各使用点输送符合标准规定的纯化水。4.4.2 性能确认的原理：通过对100L/H医疗和医药实验室除盐水系统水质进行连续的监测，来确认是否可以连续生产并向各使用点输送符合标准规定的纯化水。4.4.3 性能确认的内容：监测100L/H医疗和医药实验室除盐水系统水质，监测点为清洗室使用点。4.4.4纯化水水质的预先测试分析：在正式开始纯化水监测（确认）之前，先对水质进行测试，以便发现问题及时解决。纯化水水质测试：在周期开始之前，对使用点取样按纯化水标准全检（连续三天）。4.4.5纯化水水质的警戒线和纠偏限警戒限在水的检测中定义为一组数据，假如水的检测结果超过了这组数据，这就告诫检查操作者必须密切加强对水的监控力度，直至检查数据在规定的限度以下。纠偏限在水的检测中定义为一组数据，假如水的检测结果超过了这组数据，这就告诫检查操作者必须立即停止水的生产使用，及时检查因素并采用措施，完毕后生产的水经检查合格后，水方可进行正常使用。将第一阶段的检测数据的平均值加上2倍的标准差作为警戒限；加上3倍的标准差作为纠偏限电导率合格限度1.5s/cm不挥发物合格限度1mg微生物限度合格限度100 cfu/ml4.4.5 性能确认的周期4.4.5.1 第一阶段确认：连续进行3个周期的监测，每个周期 7 天。4.4.5.2 第二阶段确认：在第一阶段确认结束，继续连续进行3个周期的监测，每7天为一个周期。4.4.6 监测频率4.4.6.1 第一阶段监测频率：取 样 点取样频率监 测 指 标清洗室1 次/天根据中国药典2023版对纯化水的规定进行检测4.4.6.2 第二阶段的监测频率：取 样 点取样频率监 测 指 标清洗室1 次/7天根据中国药典2023版对纯化水的规定进行检测4.4.7 水质检查方法：所有水样的检测均应按纯化水检查标准操作规程进行。 4.4.8 性能确认的方法：质量部负责进行性能确认中的设备操作和制水生产工作并作好纯化水生产记录，设备部提供协助。质量部负责取样和检测。4.4.9 接受标准：水质应符合纯化水质量标准。连续运营监测3个周期取样点的水质均符合标准的规定，可鉴定系统通过性能确认，纯化水可用于理化实验。通过第二阶段后，确认和监测数据应进行汇总，评估，然后加入到第一阶段确认报告中。4.4.10 数据分析解决方法4.4.10.1单值极差控制图（MR图）。MR图控制界线线计算公式图别上控制限UCL中心线CL下控制限LCLR其中为总平均值，为平均样本的极差，E2、D3、D4为随着样本大小n而变化的系数，可由控制图系数表中选取4.4.10.2平均值极差控制图（R图）R图控制界线线计算公式图别上控制限UCL中心线CL下控制限LCLR其中为总平均值，为平均样本的极差，A2、D3、D4为随着样本大小n而变化的系数，可由控制图系数表中选取计量值控制图系数表均值图极差R图均值图标准差S图子组容量中位数图极差R图子组容量控制限计算系数标准差估计的除数控制限计算系数控制限计算系数标准差估计的除数控制限计算系数控制限计算系数标准差估计的除数控制限计算系数nA2d2D3D4A3C4B3B4nA2d2D3D421.88001.12800.00003.26702.65900.79790.00003.267021.88001.12800.00003.267031.02301.69300.00002.57401.95400.88620.00002.568031.18701.69300.00002.574040.72902.05900.00002.28201.62800.92130.00002.266040.79602.05900.00002.282050.57702.32600.00002.11401.42700.94000.00002.089050.69102.32600.00002.114060.48302.53400.00002.00401.28700.95150.03001.970060.54802.53400.00002.004070.14902.70400.07601.92401.18200.95940.11801.882070.50802.70400.07601.924080.37302.84700.13601.86401.09900.96500.18501.815080.43302.84700.13601.864090.33702.97000.18401.81601.03200.96930.23901.761090.41202.97000.18401.8160100.30803.07800.22301.77700.97500.97270.28401.7160100.36203.07800.22301.7770110.28503.17300.25601.74400.92700.97540.32101.6790子组容量单值X图极差R图120.26603.25800.28301.71700.88600.97760.35401.6460控制限计算系数标准差估计的除数控制限计算系数130.24903.33600.30701.69300.85000.97940.38201.6180nE2d2D3D4140.23503.40700.32801.67200.81700.98100.40601.594022.66001.12800.00003.2670150.22303.47200.34701.65300.78900.98230.42801.572031.77201.69600.00002.5740160.21203.53200.36301.63700.76300.98300.44001.552041.45702.05900.00002.2820170.20303.58800.73801.62200.73900.98450.46601.534051.29002.32600.00002.1140180.19403.64000.39101.60800.71800.98540.48201.518061.18402.53400.00002.0040190.18703.68900.40301.59700.69800.98620.49701.503071.10902.70400.07601.9240200.18003.73500.41501.58500.68000.98690.51001.490081.05402.84700.13601.8640210.17303.77800.42501.57500.66300.98760.52301.477091.01002.97000.18401.8160220.16703.81900.43401.56600.64700.98820.53401.4660100.97503.07800.22301.7770230.16203.85800.44301.55700.63300.98870.54501.4550240.15703.89500.45101.54800.61900.98920.55501.4450250.15303.93100.45901.54100.60600.98960.56501.43504.4.10.3 CPK计算公式代码定义计算公式等级等级标准双边规格单边规格Ca准确度：比较制程之实际平均值与规格中心值之一致性无A Ca 12.5%抱负的状态故维持现状B12.5% Ca 25.0%尽也许调整,改善为A级C25.0% Ca 50.0%应立即检讨并予于改善D50.0% Ca 应采用紧急措施,并全面检讨,必要时应考虙停止生产Cp精密度：比较规格公差宽度和制程变异宽度A+ Cp 1.67A+：制程能力过高，产品变异大一些也不要紧，可考虑管理的简朴化或减少成本A1.33 Cp 1.67B1.0 Cp 1.33A：制程能力充足，表达技朮管理能力已经很好，应继续维持C0.67 Cp 1.0D Cp0.67B：的确进行制程管理，使其能保持在管制状态当Cp值接近于1时恐怕会产生不良品，应尽也许改善为A级 Cpk制程能力指数：综合衡量Ca和Cp无A+ Cpk 1.67A1.33 Cpk 1.67C：已产生不良品，产品需全数选别，并管理改善制程B1.0 Cpk 1.33C0.67 Cpk 1.0D：品质无法在满足的状态，须进行品质的改善，探求因素，须采用紧急对策并重新检讨规格D Ckp 0.67T：规格上限(USL)-规格下限(LSL)：规格中心值 ：=/d2 ：样本平均值4.4.10.4 PPK计算公式代码定义计算公式等级等级标准双边规格单边规格Pa准确度：比较制程之实际平均值与规格中心值之一致性无A Pa 12.5%抱负的状态故维持现状B12.5% Pa 25.0%尽也许调整,改善为A级C25.0% Pa 50.0%应立即检讨并予于改善D50.0% Pa 应采用紧急措施,并全面检讨,必要时应考虙停止生产Pp精密度：比较规格公差宽度和制程变异宽度A+ Pp 1.67A+：制程能力过高，产品变异大一些也不要紧，可考虑管理的简朴化或减少成本A1.33 Pp 1.67B1.0 Pp 1.33A：制程能力充足，表达技朮管理能力已经很好，应继续维持C0.67 Pp 1.0DPp0.67B：的确进行制程管理，使其能保持在管制状态当Cp值接近于1时恐怕会产生不良品，应尽也许改善为A级 Ppk制程能力指数：综合衡量Pa和Pp无A+ Ppk 1.67A1.33 Ppk 1.67C：已产生不良品，产品需全数选别，并管理改善制程B1.0 Ppk 1.33C0.67 Ppk 1.0D：品质无法在满足的状态，须进行品质的改善，探求因素，须采用紧急对策并重新检讨规格D Pkp 0.67T：规格上限(USL)-规格下限(LSL)：规格中心值 S：样本标准差：样本平均值7.偏差的解决：确认过程中假如出现偏差和变更，应立即告知确认小组并对偏差和变更进行具体记录，分析偏差产生的主线因素、进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效解决后，并且已被质量部批准和关闭，确认方可进入下一环节。原始的偏差解决单和变更解决单通过批准后必须附在最终的确认报告中（具体表格见附件）。8.拟定再确认方案及确认周期：当设备和装置发生较大变更或做大检修后,当工艺制造方法,实验方法变更时,在平常确认中发现重要的工艺特性出现异常,公用工程发现故障以及制品出现质量异常等情况下,应按照期前确认采用的方法对设备进行再确认,或根据实际情况修订补充确认方案后进行“再确认”,以确认制造工艺的适应性和重现性。根据工艺规定、设备运营情况拟定确认周期见“实行报告”。9. 确认结果完整性评价：当确认结果完整性评价：确认小组负责对确认结果进行评审，对确认结果的评审见“确认结果完整性总评价记录”，其涉及：9.1确认结果是否有漏掉?9.2确认实行过程中对确认方案有无修改,修改因素、依据、是否通过批准？9.3确认记录是否完整？9.4确认结果是否符合标准规定?9.5偏差及对偏差的说明是否合理?9.6是否需要进一步补充实验？第五部分100LH医疗和医药实验室除盐水系统确认方案附件附件偏差解决报告第一步：基本情况偏差发现时间： 偏差发现地点： 发现环节： 物料名称、批号、规格、数量： 设备名称、编号： 其他 偏差范围：外来异物 潜在污染 包装缺陷 校验/防止维修 混淆未按规程执行 旧版包材、零散物料 物料/设备 人员失误检查结果超标 文献记录缺陷 设备故障/过程中断 环境客户投诉 其他 偏差描述：偏差发生部门描述人： 日期： 第二步：采用应急解决措施偏差发生部门负责人署名： 日期：第三步：偏差分类（质量部填写）次要偏差 重要偏差 重大偏差质量部QA： 日期：第四步：偏差调查与评估偏差解决委员会成员：偏差调查情况记录：（偏差发生部门填写）调查期限自 至 10个工作日之内完毕，假如没有完毕，请注明因素：