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PD1抗体使用的副作用处理-肺炎2015-05-11肿瘤资讯来源：生物315网特别提醒使用PD1抗CA的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺CA患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的PD1使用指南中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例4月19号的新英格兰医学杂志发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺CA的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺CA的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。14年12月的Nature发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺CA）中没有3-5级肺炎副作用的产生。在新英格兰医学杂志上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在2015年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2，地址：日本的PD1使用指南对肺炎的描述和处理：以下是翻译的部分日本PD1使用指南，水平有限。原文：https:/www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction警告1. 本药品，在发生紧急情况时需要在有足够条件的医院和足够有经验的医生指导下处理。只适合被判断适合本药品的症状的病人使用。另外，治疗开始之前，需对患者或其家人对本药品的有效性及危险性进行充分说明，取得同意后使用。2. 因间质性肺病的出现，直至死亡的病例也有报告的，初期症状（气喘，呼吸困难、咳嗽、疲劳等）的确认及胸部X线检查等，进行充分观察。另外，被认为异常情况下需终止本药品的治疗，进行肾上腺皮质荷尔蒙剂药的使用等适合的措施（谨慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的参照1 请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。2 请适应症的患者使用请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者， 自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。3 关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。4 肺间质疾病患者请特别注意这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。间质性肺疾病有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。 如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。发生情况由于严重的副作用，在国内期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。什么是间质性肺炎最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够, 它是未知的.间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。主要症状间质性肺炎：发热，干咳，呼吸困难，气短自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意3）开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。对应方法在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。病例报告这是目前为止，我们知道的唯一的病例报告（原文中还有更多，这四例是关于肺炎的）。病例1间质性肺炎(Grade2) 病名：恶性黑色素瘤60岁左右的女性 用量：2mg/kg并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干天数-201天 肺转移观察1 2mg/kg开始使用66 2mg/kg(第4次 最后一次使用日)。胸部X线检查怀疑有间质性肺炎停止使用80 肺CT检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。对比4天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧 SpO2 91?92%81 胸部X线检查确认有改善倾向。最高体温38.1度 SpO 95%284 SpO 90%台前半85 轻度气喘，有微量血痰。 37.9度。胸部X线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。88 吸氧2L89 37.8度。肺阴影胸部X线检查，确认肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为20mg/天用药开始 SpO2 93?97%90 降温至36度 SpO 95?97%292 胸部X线检查确认肺阴影有改善倾向 氧气减少1L100 胸部X线检查确认肺阴影改善保持 第二天出院115 胸部X射线检查肺部阴影改善至只剩一点点。泼尼松龙减为10mg/天 （然后逐渐减小）。143 胸部X线检查肺部阴影基本消失 泼尼松龙停止178 胸部X线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素。第二天早上，37.8度的高温。180 胸部CT检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙20毫克/天，抗生素开始。181 退烧。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度98183 BAl 观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。185 有改善倾向出院199 胸部X线检查肺炎有改善倾向，确认肺炎像消失和无复发可能. 逐渐减少泼尼松龙第227天停止使用。 恢复病例2肺炎（Grade4） 病名：非小细泡肺CA（非扁平上皮CA）60岁左右 男性 用量1mg/kg天数1 1mg/kg 开始使用17 使用1mg/kg （第二次使用 最后一天使用日，停止使用18 胸部X光检查它弥漫性浸润22 CT检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（四级）。经验性抗生素治疗法开始。23 甲泼尼龙1g/日开始使用26 使用英利昔单抗1次，甲泼尼龙减至500毫克/天。29 支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改善。抗生素（广谱）开始用药。30 因心肺停止至死亡病例3肺炎（Grade 3） 病名：结肠直肠CA50岁左右 男性 用量：10mg/kg天数1 10mg/kg 开始使用85 10mg/kg 使用（第7次 最后一次使用日），停止使用89 胸部X线检查左侧肺浸润91 诊断为肺炎（Grade 3）92 开始使用抗生素99 CT检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙500mg至第101天102 强的松60毫克开始使用103 急性呼吸窘迫综合征诊断（4级）。强的松使用后甲泼尼龙更改为500mg/日,到第113天（之后逐渐减少）106 霉酚酸酯2g /日至第120天109 英利昔单抗使用118 痰培养肠球菌Rafinosasu阳性。124 血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断患有败血症。125 使用氢化可的松100毫克126 使用氢化可的松100毫克 因败血症死亡病例4（海外试验）肺炎 （Grade 4 ） 病名：非小细泡肺CA（非扁平上皮CA）40岁左右 女性 用量：1mg/kg天数1天 1mg/kg 开始使用14 1mg/kg （第2次 最后使用日），停止使用29 X线和CT检查诊断肺炎（grade 4） 甲泼尼龙50毫克一天3次，两天静脉注射.使用强的松60毫克(根据症状减少使用)36 CT检查肺炎有改善37 开始使用厄洛替尼57 开始使用 （vinorelbine？）64 由于呼吸加重的气短，停止使用66 由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼86 CT 检查诊断为肺炎（grade 4） 甲泼尼龙50mg一天3次，开始使用抗生素89 使用英利昔单抗112 强的松逐渐减少120 由于肺炎和非小细胞肺CA导致呼吸衰竭死亡总结：对于非小细胞肺CA患者和其他CA症有肺转移的患者，在使用PD1抗体治疗的过程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎发生的时间跨度可能是22-499天；患者出门也一定注意尽可能戴口罩防止感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。另外，我们再次提醒，移植患者和自身免疫病患者慎重选择PD1抗CA。关于PD-1抗体使用过程中跟副作用有关的重要问题PD-1抗体可以和地塞米松一块打吗?听闻国内有医生推荐在打PD-1之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者PD-1的副作用。小编对这种做法不是很明白，医生可能是把PD-1抗体当做化疗药使用了。铂类和紫杉醇的化疗会引起明显的副作用，比如恶心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程度减轻这种副作用。但是，PD-1不是化疗药，它的起效的原理是增强患者的免疫系统，就是说我们希望打了PD-1抗体之后患者的免疫系统能够变得更强大，进而控制肿瘤。地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，是一种抑制免疫系统的药物，能够减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放等。所以，从原理上来看这个药会跟PD-1的效果相悖，一块打是不是会影响PD-1的效果值得好好考虑。另外，有患者也专门就这个问题咨询过国外的有PD-1临床经验的医生，得到的答复是这个药不能和PD-1同时使用，可能会影响效果。再就是看遍所有的PD-1抗体使用的指南，也确实没有地方提到过特定患者需要在注射PD-1之前打地塞米松防止副作用。2使用激素类药物处理PD-1副作用会不会影响PD-1的效果?很多患者都会有这个担心。根据查阅的各种资料看，暂时的使用激素类药物处理PD-1抗体引起的副作用应该不会使PD-1无效。在PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体 Yervoy联合用于治疗恶性黑色素瘤的临床试验中，57.6%的患者对连用有应答，所有的患者中大概83.4%的患者都需要使用到免疫抑制剂处理副作用，那些因为毒性太大必须退出临床试验的患者中，67.5%的对连用有应答，比平均值还高一点，这些患者中很多是接受过很大剂量的激素治疗。所以，根据目前的资料，暂时的使用激素处理副作用不太可能会导致PD-1无效。3使用PD-1之后副作用越大，是不是效果就越好啊?PD-1抗体的效果和副作用的发生率是否相关存在很大争议，不发生副作用的患者也可可能会有好的效果。曾经有CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的临床试验发现副作用越大，效果越好。但是，他们继续进行了临床试验，发现二者没有关系(参考文献1)。另外，一篇总结PD-1和CTLA-4抗体副作用的文章也是认为副作用的发生和效果之间没有明显的关系(参考文献2)。不过，最新的一篇JAMA的文章发现：出现皮肤的不良反应可能意味着比较好的预后，不过这只是小规模的临床发现，并不能这么下结论，而且不良反应大和良好的预后只发生在黑色素瘤患者中。所以，很难从副作用这里判断效果。(参考：4国内患者使用PD-1抗体之后容易发生的副作用根据患者的反馈，我们发现，国内患者使用PD-1之后容易发生的副作用包括：发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度;持续时间也不一定，三五天到者两周的都有;有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不知可以吃药或者使用退烧针。疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药(奥施康定或者吗啡或者别的止疼药)控制，生活质量还是第一位的。胸水：已经发现好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。，如果患者在使用之前就已经有胸水，请一定权衡使用之后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多影响心肺功能了建议抽掉。血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。参考文献1 Prieto PA. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039-472 Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;35:76-83Spiriva Respimat（Tiotropium）噻托溴铵吸入喷雾剂来源：互联网|作者：新特药房2014-10-03 17:30:49简介：长效噻托溴铵吸入喷雾剂Spiriva Respimat于2014年9月25日获美国FDA批准近日，美国FDA批准勃林格殷格翰制药公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide Inhalation Spray，噻托溴铵吸入喷雾剂每日一次喷近日，美国FDA批准勃林格殷格翰制药公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide Inhalation Spray，噻托溴铵吸入喷雾剂每日一次喷雾吸入用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），包括慢性支气管炎和肺气肿相关的支气管痉挛长期维持治疗，减少COPD恶化。Striverdi Respimat是一种速效、长效支气管扩张剂，用于COPD患者的维持治疗。作为一种高度选择性吸入性长效2-拮抗剂（LABA），olodaterol在首个剂量给药后5分钟内便能够提供显著的支气管扩张作用，并能够持续改善FEV1超过24小时。产地国家: 美国原产地英文商品名:Spiriva Respimat 2.5mcg Solution for Inhalation 4ml原产地英文药品名:Tiotropium中文参考商品译名:适喘樂 舒沛喷 吸入剂 2.5 微公克 4毫升中文参考药品译名:噻托溴铵中文参考药品译名:噻托溴铵生产厂家英文名:Boehringer IngelheimPD-1和CTLA-4抗体相关副作用处理作者：生物315网发布于：2015-07-29来源：生物315网收藏：QQ空间新浪微博腾讯微博人人网微信 以PD-1和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用（irAEs）。根据临床试验结果，PD-1和CTLA-4抗体的副作用会在皮肤、肠道、肝脏、内分泌和其他组织器官中体现，使用类固醇类激素、TNF-alfa抗体和霉酚酸酯等免疫抑制剂可以有效缓解。本文总结了一下CTLA-4和PD-1常见的副作用和处理方法。注意：这些副作用的数据和处理方法，大部分是根据黑色素瘤的临床总结的，但对其他的肿瘤也具有参考意义。由于内容较多，我们分两期呈献给大家，请持续关注。典型的副作用和处理方法皮疹和对粘膜的刺激CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。接受CTLA-4抗体（Yervoy）治疗的患者中，有50%会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生；还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特(Sweet)综合征；也可能会发生白癜风（白斑），这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。 对于这类皮疹，可以使用局部含有类固醇的软膏（霜，乳剂）处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯-约翰逊综合征（一种罕见病，很少有报道，症状表现为皮肤出现大疱，多形性皮疹，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤），考虑永久停药，并且住院治疗。PD-1和PD-L1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗（Oralcorticosteroid rinses 没搞清楚这是啥意思，问问医生吧！）或者服用利多卡因（lidocaine）可以有效缓解症状。出现这些症状的患者可能会同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。腹泻和结肠炎腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多；结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，不会更早。PD-1/PD-L1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有报道指出，用CTLA-4抗体治疗产生比较明显腹泻和结肠炎的患者，在使用PD-1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，这从侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。如果患者发生轻度腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如细菌和病毒感染。一些临床人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食（想了解的患者可自行百度）和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，则需要口服或注射类固醇激素。若口服不能缓解症状，则需住院静脉注射类固醇激素，以保持电解质平衡。如果静脉注射也不能缓解（最高2mg/kg的甲强龙也控制不住），考虑使用英利昔单抗（类克）5mg/kg，2周一次。之所以用类克，是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。发生肠炎的概率很小，但肠炎会导致肠穿孔，所以需要肠镜确认。不幸的是，目前尚无手段预防腹泻发生。临床发现使用缓释的布地奈德（budesonide）并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。肝毒性肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎时并没有明显的症状，少数会伴有发烧反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重副作用非常罕见。肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功（转氨酶和胆红素）。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他药物的副作用引起的。与治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗（antithymocyteglobulin therapy）。与腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎病人不能使用英利昔单抗（infliximab），因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。如有需要，还得使用其他的免疫抑制剂。关于肝炎的副作用，我们补充一个处理办法小结，下图是一位患者翻译的Opdivo肝炎副作用处理方法，简单易懂。内分泌失调使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状，比如疲劳和头痛，影像学表现（垂体增强和增大），以及垂体功能障碍的生化证据（ACTH和TSH降低）来确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍（低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验；高ACTH）和原发性甲状腺功能减退症（低的游离T和高的TSH）。当怀疑是垂体炎时，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素（每天1mg/kg强的松）能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗，通常早晨20mg，晚上10mg）。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能（TSH），所以患者的甲状腺异常（甲亢或者甲状腺功能减退）经常归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症（低游离T4和高TSH）和垂体炎，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症（低游离T4和低TSH）的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱,如高钾血症和低钠血症。此时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需咨询内分泌专家，积极补水，并评估脓毒症。用PD-1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的患者中发现，但也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。较少累及的器官肺一些使用CTLA-4抗体Yervoy的患者出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症（小于10%），在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素，如静脉注射2mgkg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂，比如英利昔单抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。关于肺炎的副作用，我们以前写过一篇文章专门介绍，详细链接在： 谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理，排除感染之后，使用激素处理，具体处理办法如下：眼睛CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙（1% prednisolone acetateSuspension）。口服激素能用于一些严重的情况（3级或者比较顽固的病例）。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细描述，很有可能是因其属于比较罕见的副作用。肾一些报告描述了使用CTLA-4抗体的患者出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有类似的肾功能不全的报告。而这些患者据说是间质性肾炎，并且对类固醇有反应。胰腺不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎时，应去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中出现过。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中，出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些患者并未达到胰腺炎的诊断标准。神经系统综合征使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现过一例吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barresyndrome）在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。血液综合征在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。PD-1和CTLA-4联用的副作用由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo治疗晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高（超过10%），其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab+nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，目前这种联用在积极研究中。免疫检查点抑制抗体联用靶向得益于致CA蛋白的发现及对它的抑制，许多肿瘤的治疗方案已经获得了很大的改善。其中一个重大进展是针对黑色素瘤患者的BRAF突变和有丝分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。临床数据表明，RAF抑制剂可以带来积极的免疫效果。抑制BRAF突变的靶向疗法与免疫检查点阻断抗体联用的探索非常有意义。不过这两者联用的安全性才刚刚开始探索。在仅有的一个前瞻性研究中表明，vemurafenib（一种BRAF抑制剂）与Yervoy的联用伴随较多患者产生3级的转氨酶升高，需要停止用药。皮疹也是联用带来的一个重要问题，联用产生皮疹与完成Yervoy治疗后使用vemurafenib产生皮疹是一样的。联用的RAF抑制剂的不同，irAEs的表现也可能会不一样。在一个单独的I期研究中，dabrafenib联合Yervoy并没有产生重大安全事件。而Yervoy与dabrafenib和trametinib的三联用的安全性会比较有问题，因为有一些患者有严重的穿孔性结肠炎。关于和靶向药联用产生的副作用的表现和处理需要更多的临床试验探索，剂量以及使用顺序等可能会对这类联用治疗的安全性和有效性起到至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体与靶向药联用产生的副作用可能会低于与Yervoy与靶向药的联用，不过这也是在探索中的研究。Yervoy与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的联用现在尚无数据表明GM-CSF能够用于防止或者治疗irAEs。尽管如此，初步的临床实验数据表明与能分泌GM-CSF的肿瘤疫苗联用会提高CTLA-4抗体的效果，所以GM-CSF与PD-1或者CTLA-4的联用可能会让患者受益更多。一个GM-CSF与Yervoy联用于晚期恶黑患者的二期临床实验（Yervoy 10mg/kg+GM-CSF与Yervoy 10mg/kg单用）表明联用在延长生存期以及副作用方面都优于Yervoy10mg/kg单用。尚不清楚为什么连用GM-CSF会降低副作用，有研究发现GM-CSF与肠道炎症疾病的发病有关。还不能确定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的浓度中联用还会降低副作用（前面的试验是10mg/kg的浓度）。使用Yervoy的患者是否需要常规使用GM-CSF，还需要更多研究才能探明。免疫抑制的使用和机会性感染产生副作用的患者需要长时间的试验免疫抑制剂，患者可能会产生不常见的或者机会性感染。曾有这类感染病例发生的相关报道，比如曲霉性肺炎，但是这些机会性感染的发生率仍然是未知的。对于每天使用20mg强的松（prednisone）治疗至少4周的病人，复方新诺明（cotrimoxazole,Atovaquone）、美普龙（atovaquone）或者潘他米丁（pentamidine）可用于杰氏肺囊虫肺炎的预防。此推荐来源于National Comprehensive Cancer关于防止CA症相关感染的网络指引（2B类推荐）。但是，这种预防措施的具体效果还不清楚，只是推荐。免疫相关不良事件的发生以及治疗效果之间的关系检查点阻断抗体的效果和irAEs(免疫相关不良事件)的发生率是否相关存在争议。患者能够从检查点阻断抗体获益却可能不会发生irAEs(免疫相关不良事件)。任何PD-1/PD-L1的阻断与irAEs(免疫相关不良事件)之间的关联都很难明确，因为标志性的irAEs(免疫相关不良事件)的发生率比较低。免疫抑制剂对自身免疫疾病的患者的安全性免疫抑制剂对有非相关的自身免疫障碍（比如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）的患者来说，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有维持免疫动态平衡的功能，理论上阻断这些受体会加重自身免疫疾病。临床前的实验模型发现阻断CTLA-4会造成自身免疫类疾病加重。因为有自身免疫疾病的患者并不能参加免疫抑制抗体的临床试验，所以对这类患者的安全性需要更进一步的研究。据说一些有自身免疫疾病的患者安全地使用过Yervoy，不过有一个多发性硬化的患者在接受Yervoy治疗后症状恶化。为了让危及生命的有自身免疫病的肿瘤患者能够从这些免疫治疗中获益，医生应该跟这类患者做详细的讲解及讨论，充分告知患者潜在的获益及风险。总结免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期患者有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用（irAEs），这些irAEs有时候是严重并且致命的。快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的有效率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，并尽可能发挥这个疗法的最大疗效。PD1抗体使用警示，安全第一！PD1抗体使用，安全第一PD1抗体确实是很多患者的希望，国内部分患者使用也有很好的疗效。我们比较了日本和美国PD1临床对患者的要求，他们临床都比较谨慎；一位患者翻译了使用PD1引起肝炎副作用的处理方法；最后，我们总结了国内几位使用PD1患者的情况。我们提醒患者在使用PD1的过程中能够多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情发生。日本和美国的PD-1临床对患者的要求患者