临床药师参与1例转甲状腺素...粉样变心肌病的药物治疗实践_甄媛媛.pdf

临床药学收稿日期:2022 09 09作者单位:1 南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)药学部，江苏 南京 210006;2 安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)药学部，安徽 六安 237000*通信作者DOI:1014053/j cnki ppcr 202302012临床药师参与 1 例转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的药物治疗实践甄媛媛1，2，张倩1*摘要 目的为临床药师参与转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病等特殊疾病的药物治疗提供参考。方法临床药师全程参与了 1 例转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病患者的诊断与治疗，并提供全程化药学监护服务。结果临床药师协助医疗团队对治疗方案进行系统性分析和循证建议，对患者进行了个体化治疗药物监护，达到了较好的治疗效果。结论临床药师可以协助医师参与特殊疾病的临床药物治疗方案选择、优化，监护药物疗效、不良反应，保证患者临床用药的安全有效。关键词 转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病;临床药师;药学监护Practice of clinical pharmacist participating in the drug treatment for transthyretinamyloid cardiomyopathyZhen Yuanyuan1，2，Zhang Qian1*1 Department of Pharmacy，Nanjing FirstHospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China;2 Department of Pharmacy，Luan Hospital of AnhuiMedical University(Luan peoples Hospital)，Luan 237000，China*Corresponding author Abstract ObjectiveTo provide reference for clinical pharmacists in the pharmacological management of transt-hyretin amyloidosis cardiomyopathy MethodsClinical pharmacists participated in the whole process of diagnosis and treat-ment of a patient diagnosed with transthyretin amyloid cardiomyopathy and provided whole process pharmaceutical careservices esultsClinical pharmacists joined in the medical team for the individual treatment，by making evidence-basedrecommendation and patient-centered pharmaceutical care，which achieved best clinical outcomes ConclusionClinicalpharmacists can assist physicians in selecting and optimizing clinical drug regimens for specific diseases，monitoring drug ef-ficacy and adverse reactions，and ensuring the safety and efficacy of clinical treatment for patientsKey words:Transthyretin amyloid cardiomyopathy(ATT-CM);Clinical pharmacists;Pharmaceutical care0引言转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(Transthyre-tin amyloid cardiomyopathy，ATT-CM)是由于基因突变或者衰老，以稳定四聚体存在的转甲状腺素蛋白(Transthyretin，TT)解离为单体，继而错误折叠的单体或低聚物沉积在心肌或传导系统，最终导致心肌病、心力衰竭及传导系统异常1。AT-T-CM 为罕见且未被充分诊断的疾病，流行病学资料提示其发病率低于 1%，但患者预期寿命仅有2 6 年2。由于 ATT-CM 导致心肌病主要表现为射血分数保留的心力衰竭(Heart failure withpreserved ejection fraction，HFpEF)及心脏传导和节律异常，ATT-CM 发病率可能被严重低估。使用非活检诊断方法的研究表明，ATT-CM 可能占HFpEF 患者的13%3。本文回顾性地总结了临床药师参与 1 例 ATT-CM 患者的诊断治疗及药学监护全过程，并复习相关文献，探讨对于 ATT-CM 等心血管内科特殊疾病患者该如何进行药物治疗方案调整及药学监护，为临床药师提供参考。1病例资料患者，男，78 岁，身高 171 cm，体重 54 kg，因“反复胸闷气喘 8 月余”入院。患者 8 个月前无明显诱因活动后出现胸闷气喘，休息后可缓解，在当地医院诊断为心肌病后来我院就诊。入院前外院冠脉 CT 提示右冠状动脉近中段多发局限钙化斑块，管腔轻度狭窄(50%)。外院心脏超声检查提示左室射血分数(LVEF)54%，心脏淀粉样变?患者有吸烟史，已戒烟，其余无特殊。入院查体:T36.5，H 80 次/min，律齐，18 次/min，BP120/70 mmHg，心界叩诊扩大，听诊双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，双下肢轻度水肿，其余未见明显异常。辅助检查:24 h 动态心电图检查提示窦性心律、短阵性房性心动过速、阵发性交界性心动过速、室性早搏。实验室检查提示 N 末端 B 型利钠肽原(NT-proBNP)3 016.21 pg/ml，低密度脂蛋白(LDL-C)2.6 mmol/L，心肌酶、血常规、肝肾功能、电解质未见异常。初步诊断:1.心力衰竭，心功能 II 级;2.心肌淀粉样变性;3.冠状动脉粥样硬化。治疗上入院后拟完善相关检查明确诊断841实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No 2并对因治疗;并予以利尿、扩血管、改善心功能等对症治疗。入院后，因患者 HFpEF 诊断明确，且伴有心功能恶化。在病因诊断未明确的情况下，医嘱给予呋塞米 20 mg bid，沙库巴曲缬沙坦 50 mg bid，美托洛尔缓释片 23.75 mg qd，螺内酯 20 mg bid 治疗。入院第 2 天，患者胸闷气喘好转，稍感头晕，BP 109/71 mmHg，H 82 次/min，律齐。听诊及体格检查同前，24 h 出入量 2 400/1 380 ml。为排除免疫球蛋白轻链心肌淀粉样变(Light chain car-diac amyloidosis，AL-CA)，完 善 血 清 游 离 轻 链(Free light chain，FLC)和血清/尿免疫固定电泳(Immunofixation electrophoresis，IFE)检查，检查结果均提示阴性。拟 3 d 后行放射性核素骨闪烁扫描术(99Tcm-PYP)明确病因。入院第 3 天，患者仍感头晕，BP 84/56 mmHg，H 78 次/min，律齐，听诊肺部湿啰音好转，其余同前，24 h 出入量 2 520/1 200 ml。复查超声心动图示心房增大，室间隔厚度 14 17 mm、LVEF 60%、左室舒张功能异常、左室整体收缩功能正常，符合淀粉样变性心肌病超声改变。在治疗方面，临床药师建议减量或者停用沙库巴曲缬沙坦，利尿剂减量20 mg qd 并加用螺内酯20 mg 维持电解质平衡，医生接受建议。入院第4 天，患者未诉特殊不适，BP 102/64 mm Hg，H 72次/min，律齐，听诊同前，24 h 出入量 1 820 ml/1 400 ml，患者血压逐渐稳定，心功能改善，维持治疗方案不变。入院第 6 天，患者 BP 110/61 mmHg，H 63 次/min，律齐。其余检查同前，24 h出入量1 750/1 450 ml。予以完善99Tcm-PYP 扫描，心脏与对侧肺(H/CL)比值半定量分析结果表明:1 h H/CL 比值 2.38，视觉评分为 3 级，3 h H/CL 比值2.21，视觉评分为 3 级，心室壁见弥漫性 PYP 摄取增高，可以诊断 ATT-CM。心脏磁共振提示左、右室心肌普遍性增厚，以室间隔为著，伴弥漫性心内膜下延迟强化，结合99Tcm-PYP 显像，符合 AT-T-CM 表现，医嘱加用阿司匹林肠溶胶囊 100 mgqd po 抗动脉粥样硬化。入院第 8 天，患者未诉特殊不适，BP 116/78 mmHg，H 68 次/min，律齐。24 h 出入量 1 820/1 500 ml。经联合会诊讨论，结合患者临床症状和辅助检查结果，患者可确诊为ATT-CM，因自身的原因，未做基因突变分型检测。根据指南予以氯苯唑酸软胶囊61 mg qd 靶向治疗。入院第9 天，患者未诉特殊不适，BP 114/64 mmHg，H 64 次/min，律齐。经治疗后患者血压平稳、不适好转，予以出院，门诊随访调整药物治疗方案。2ATT-CM 的诊断与治疗心肌淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子异常折叠形成的淀粉样物质所致的沉积综合征，往往导致多个组织损伤和器官功能障碍。最常见累及心肌淀粉样变心肌病包括 AL-CA 和 ATT-CM。对于单克隆免疫球蛋白检测无异常者(即血清 FLC、血清/尿 IFE 结果阴性)，可以排除 AL-CA，考虑 ATT-CM。ATT-CM 中错误蛋白的直接毒性引起心脏变硬，干扰心脏的收缩和舒张，导致 HFpEF，因此易误诊为肥厚性心肌病。根据目前 ATT-CM 诊断标准，可采用放射性核素骨闪烁扫描术或心内膜心肌组织活检进行确诊4。心内膜心肌活检是诊断 ATT-CM 的金标准，但属于有创性检测，患者可能难以接受。而采用99Tcm-PYP 核素扫描，如果心肌摄取为 2 或 3 级，同时血清/尿液中单克隆免疫球蛋白阴性，诊断 ATT-CM 的特异度和阳性预测值均为 100%，可确诊 ATT-CM。该患者满足单克隆免疫球蛋白检测无异常且99Tcm-PYP心肌摄取为2 级或3 级，经多学科会诊确认诊断为ATT-CM。在 ATT-CM 的治疗上，一般包括对因治疗和针对并发症对症治疗。患者因心力衰竭且心脏超声提示可疑 ATT-CM 入院，其对症治疗包括疾病所致的心力衰竭、心律失常、可能血栓栓塞治疗等，对因治疗则主要是在动力学上稳定四聚体，抑制 TT 淀粉状纤维的形成。该患者主要是 HF-pEF 表现，采用了血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ANI)、受体阻滞剂联合利尿剂控制症状的方案，具体分析如下。2.1ATT-CM 的心脏并发症治疗分析2.1.1ANI 在 ATT-CM 患者中的使用沙库巴曲缬沙坦属于 ANI 类药物，属于神经激素阻滞剂。PAAGON-HF 研究表明，沙库巴曲缬沙坦可降低全射血分数谱心衰患者心血管死亡和心衰住院风险达 46%，循证证据充分5。但是对于合并ATT-CM 的 HFpEF 患者目前证据并不统一。Imamura 等6 报道了 1 例采用氯苯唑酸联合依那普利治疗伴有射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的 ATT-CM 患者，6 个月后其 LVEF 值从 27%升高至 55%，提示氯苯唑酸联合神经激素阻滞剂可941实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No2能改善 ATT-CM 患者的心脏功能，逆转心肌重塑。但也有研究显示，在临床实践中这些药物会加重疾病，导致低血压或心律失常，因此需要审慎评估该类药物使用时机7。因为神经激素阻滞剂可能降低心输出量，加重低血压，影响 ATT-CM患者的耐受性，同时，心功能的恶化可能会放大导致更多 TT 错误折叠和沉积的条件，加速 ATT-CM 的进展7。Aimo 等8 针对 99 例 ATT-CM患者 16 个月随访前瞻性临床研究表明，使用ACEI 类药物的患者有 8%出现低血压现象，但没有出现严重不良反应，提示了神经激素阻滞剂在此类患者中的耐受性和安全性。结合本病例，入院第 3 天，临床药师考虑到由于心脏彩超和血清免疫学检查结果均支持 ATT-CM，该患者可能是ATT-CM 导致的 HFpEF，需要考虑是否会短时间加重患者心功能恶化，且患者血压偏低(84/56 mmHg)，因此，建议停用可能影响血压的 ANI类药物，医生接受了建议。患者治疗后血压逐渐恢复正常，后续则建议患者可耐受的情况下，予以小剂量的 ANI 类药物，并逐渐加量以改善患者心脏预后。2.1.2 受体阻滞剂用药分析ATT-CM 由于周围和自主神经的全身性淀粉样蛋白受累，神经病变可能限制 受体阻滞剂的耐受性。然而，临床研究表明，约 40%的 ATT-CM 患者并发心律失常，并且与较差的临床结局、住院时间和费用增加相关，而 受体阻滞剂有助于预防 ATT-CM导致的心律失常9。Caballero 等10 在针对梅奥诊所 ATT-CM 患者的临床研究表明，受体阻滞剂耐受性与 ATT-CM 全因死亡率的改善有关。但在 Cheng 等11 针对 309 例 ATT-CM 前瞻性药物研究分析中，提示 受体阻滞剂使用与 ATT-CM 患者的生存率没有关联。在 受体阻滞剂耐受性和安全性方面，amsell 等12 针对 135 例 AT-T-CM 患者单中心回顾性研究表明，受体阻滞剂用药组与对照组患者的心脏、神经症状发生率等不存在显著差异。相对于 ANI/ACEI/AB，受体阻滞剂用于 ATT-CM 患者证据更为充分。但由于 ATT-CM 患者通常依靠心率反应来维持足够的心输出量，因此，受体阻滞剂通常耐受性较差，需要更为严密地监护血压、心率等血流动力学指标，同时应该注意不能快速增加或者减少剂量，以防止药物治疗反跳现象12。针对该患者，由于其入院即伴有快速性心律失常，心率偏快，且入院前已经开始使用 受体阻滞剂，血流动力学稳定，因此维持该方案治疗。治疗过程中患者血压、心率基本平稳，耐受性良好。2.1.3对于 ATT-CM 患者容量管理药物分析患者入院初期(入院第 1 3 天)有明显的液体潴留症状且伴有低灌注表现，因此应用利尿剂改善患者淤血症状，进行容量管理。对于 ATT-CM所致容量负荷过重，美国心脏病协会提倡使用袢利尿剂和/或醛固酮拮抗剂进行容量管理，使用袢利尿剂时，强调根据患者淤血的症状和体征、血压、肾功能选择剂量13。袢利尿剂一般首选呋塞米或托拉塞米，一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。在该患者的容量管理实践中，患者液体潴留，因此给予增加利尿剂剂量，待液体潴留情况好转，出入量平衡。但患者由于合并神经激素阻断剂，导致血压持续偏低，存在血流动力学不稳定风险，因此建议减量利尿剂，待低灌注纠正后，以最低有效剂量长期口服，可以联合醛固酮拮抗剂长期维持治疗。药物调整后，患者容量平衡，无液体潴留和过度利尿发生，提示治疗有效。2.2ATT-CM 靶向治疗的用药分析ATT-CM 靶向治疗的药物包括 TT 稳定剂、TT 抑制剂及 TT 降解剂。TT 稳定剂与 TT 四聚体结合，从而抑制四聚体解离，并减少淀粉样纤维的沉积;TT 抑制剂主要抑制 TT 在肝脏的合成;TT降解剂则是降解清除组织中淀粉样原纤维。TT稳定剂主要包括氯苯唑酸和二氟尼柳。氯苯唑酸是苯并恶唑衍生物，与 TT 上的甲状腺素结合位点有高度选择性亲和力，抑制 TT 四聚体解离并减少 TT 淀粉样纤维的形成。二氟尼柳属于非甾体抗炎药，与 TT 上的甲状腺素结合位点结合，稳定 TT，防止四聚体解离，但目前多用于淀粉样多发性神经病变14。TT 抑制剂包括 Patisiran 和Inotersen。Patisiran 是一种静脉内给药的小分子干扰 NA，可降解 TT mNA，减少 TT 的合成;Inotersen 是一种皮下给药的反义寡核苷酸，可与TT mNA 结合，导致 mNA 降解，从而抑制TT 合成，但两者均未在我国上市15-16。TT 降解剂则包括多西环素、牛磺酸-熊去氧胆酸、绿茶儿茶素等，可降解清除 TT 淀粉样纤维17，相对于前两类药物，这些药物的治疗作用尚不确定，需进一步研究。纳入 441 例 ATT-CM 患者的 3 期多中心随机临床研究 ATT-ACT 结果表明，氯苯唑酸降低了 ATT-CM 患者全因死亡率和心血管相关住院治疗风险，也显著延迟了患者堪萨斯城心051实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No 2肌病调查问卷评分(KCCQ 评分)的下降18。由于目前氯苯唑酸是国内唯一上市并批准用于 AT-T-CM 靶向治疗药物，该患者处于心功能下降前期，无相关神经病变，用药指征明确，治疗合理。3ATT-CM 患者的药学监护3.1对于 ATT-CM 心脏并发症的药学监护ATT-CM 患者心脏并发症多表现为 HFpEF，治疗上包括利尿剂、ANI、受体阻滞剂等药物。使用利尿剂可能致全身灌注不足，加重低血压，同时可能发生低钾血症、肾功能损害等不良反应。临床药师需监测电解质、肾功能、血流动力学等，以低剂量开始，根据患者症状、体重、尿量、出入量、水钠潴留情况、肾功能和电解质等调整药物剂量。在 ATT-CM 患者抗心律失常药物选择中，心脏选择性非二氢吡啶类钙通道阻滞剂与心脏传导阻滞有关，临床研究表明其可以结合淀粉样原纤维，使患者患房室传导阻滞的风险升高，不建议使用19。在治疗心房颤动时，可考虑使用低剂量 受体阻滞剂或谨慎使用地高辛来控制心率。由于游离地高辛可结合淀粉样原纤维，患者发生地高辛毒性的风险较高，在 ATT-CM 患者中使用时需要密切监测其水平20。研究表明，合并心房颤动 ATT-CM 患者更容易出现严重的心衰症状和肾功能不全。一项针对 ATT-CM 和心房颤动患者的研究指出，房颤卒中风险评分(CHA2DS2-VASc)与左心耳血栓之间没有关联，提示 ATT-CM 患者发生血栓栓塞的风险增加21。在抗凝药物的选择上，一项回顾性研究对华法林和直接口服抗凝剂治疗 ATT-CM 的心房颤动进行了比较，结果显示，在卒中和出血结局方面未见差异22。因此，对于 ATT-CM 合并心房颤动等疾病的患者，建议无需考虑CHA2DS2-VASc 评分，均应进行抗凝治疗，并且针对性地进行抗凝药物监护22。3.2对于 ATT-CM 靶向治疗的药学监护在确诊 ATT-CM 后，给予靶向药物 TT 稳定剂氯苯唑酸治疗。由于氯苯唑酸为 2019 年获批的新药，目前临床研究结果提示其比较安全，美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)都未提示特殊针对性监测项目。临床研究中报道最常见的不良反应为腹泻、尿路感染和流感23。临床药师需监护患者有无腹泻症状;鼓励坚持每天适量饮水，定时排尿;对于流感的预防，应注意均衡饮食、适量活动以增强身体抵抗力等。同时告知患者需要定期监测心脏生物标志物，因为心脏生物标志物与淀粉样变级联及器官受累的存在和程度有关。血清钠尿肽和肌钙蛋白水平通常随着心脏淀粉样沉积而升高，评估这些生物标志物对于患者治疗反应和治疗调整非常重要24。定期复查心电图、超声心动图、心脏磁共振等，及时发现 ATT-CM 累及心脏病变程度及变化，评估药物治疗效果，及时调整治疗药物。目前针对 ATT-CM 的靶向治疗方案不断发展，大多数新型药物通过抑制 TT 基因表达，稳定TT 四聚体，防止低聚物聚集或影响淀粉样蛋白纤维的降解，但大多数药物处于研究阶段。临床药师应该参与治疗团队，了解药物治疗研究进展，并根据患者疾病的类型和疾病进展进行综合性评估，及时发现病情变化，评估药物治疗效果，参与药物治疗调整，确保患者得到最佳治疗获益。4总结与讨论ATT-CM 主要累及心脏，误诊率高、诊断延迟，最初往往给予 HFpEF 标准心力衰竭药物治疗，反而导致低血压及心律失常等症状加重，同时延误确诊时机。对于 ATT-CM，要坚持对症治疗和靶向治疗并重，同时，结合患者病情进行个体化的用药治疗方案，拟定和调整全程化的药学监护。本文以1 例 ATT-CM 患者的药物治疗为例，通过查阅相关文献资料，分析了 ATT-CM 患者并发症心力衰竭的药物治疗及药学监护要点，并根据循证研究结果参与患者的治疗方案优化，对药物治疗进行重整，保证患者的用药安全。在类似 AT-T-CM 这种临床罕见、致死率高的疾病中，临床药师全程化的参与治疗有助于临床的医疗决策，同时积累此类特殊疾病的治疗经验，有助于提高患者生活质量和改善患者治疗结果。参考文献:1apezzi C，Quarta CC，iva L，et al Transthyretin-relatedamyloidoses and the heart:a clinical overviewJ Nat evCardiol，2010，7(7):398-4082Maurer MS，Grogan D，Judge DP，et al Tafamidis in transt-hyretin amyloid cardiomyopathy:effects on transthyretin stabi-lization and clinical outcomesJ Circ Heart Fail，2015，8(3):519-5263Hiroyuki Y，Tomoki，Y Transthyretin cardiac amyloidosis:anupdate on diagnosis and treatment J ESC Heart Fail，2019，6(6):1128-11394Gillmore JD，Maurer MS，Falk H，et al Nonbiopsy diagnosisof cardiac transthyretin amyloidosisJ Circulation，2016，133(24):2404-2412151实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No25Heidenreich PA，Bozkurt B，Aguilar D，et al 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the management of heart failure:areport of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Joint Committee on clinical practice guidelinesJ J Am Coll Cardiol，2022，79(17):e263-e4216Imamura T，Izumida T，Hori M，et al Combination therapy u-sing tafamidis and neurohormonal blockers for cardiac amy-loidosis and a reduced ejection fraction:a case report J J IntMed es，2022，50(7):30006052210784847田庄，张抒扬，方全 转甲状腺素蛋白淀粉样变药物治疗研究进展J 国际药学研究杂志，2017，44(2):140-1448Aimo A，Vergaro G，Castiglione V，et al Safety and tolerabili-ty of neurohormonal antagonism in cardiac amyloidosisJ Eur J Intern Med，2020，80:66-729Giancaterino S，Urey MA，Darden D，et al Management of ar-rhythmias in cardiac amyloidosis J JACC Clin Electrophysi-ol，2020，6(4):351-361 10 Cheng K，Vasbinder A，Levy WC，et al Lack of association be-tween neurohormonal blockade and survival in transthyretin cardi-ac amyloidosis J J Am Heart Assoc，2021，10(24):e022859 11 Cheng K，Levy WC，Vasbinder A，et al Diuretic dose andNYHA functional class are independent predictors of mortalityin patients with transthyretin cardiac amyloidosisJ JACCCardioOncol，2020，2(3):414-424 12 amsell S，Arias Bermudez C，Takem Baiyee CAM，et al Be-ta-adrenergic antagonist tolerance in amyloid cardiomyopathyJ Front Cardiovasc Med，2022，9:907597 13Kittleson MM，Maurer MS，Ambardekar AV，et al Cardiacamyloidosis:evolving diagnosis and management:a scientificstatement from the American Heart AssociationJ Circula-tion，2020，142(1):e7-e22 14 Berk JL，Suhr OB，Obici L，et al epurposing diflunisal forfamilial amyloid polyneuropathy:a randomized clinical trialJ JAMA，2013，310(24):2658-2667 15 Adams D，Gonzalez-Duarte A，Oiordan WD，et al Patisiran，an NAi therapeutic，for hereditary transthyretin amyloidosis J N Engl J Med，2018，379(1):11-21 16Benson MD，Waddington-Cruz M，Berk JL，et al Inotersentreatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis J N Engl J Med，2018，379(1):22-31 17 Wixner J，Pilebro B，Lundgren HE，et al Effect of doxycy-cline and ursodeoxycholic acid on transthyretin amyloidosis J Amyloid，2017，24(sup1):78-79 18Maurer MS，Schwartz JH，Gundapaneni B，et al;Tafamidistreatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopa-thy ATT-ACT study inrestigators J N Engl J Med，2018，379(11):1007-1016 19 Griffin JM，osenthal JL，Grodin JL，et al ATT amyloidosis:current and emerging management strategies:JACC:cardioOn-cology state-of-the-art reviewJ JACC Cardio Oncol，2021，3(4):488-505 20 Donnelly JP，Sperry BW，Gabrovsek A，et al Digoxin use incardiac amyloidosis J Am J Cardiol，2020，133:134-138 21 Donnellan E，Elshazly MB，Vakamudi S，et al No associationbetweenCHADS-VAScscoreandleftatrialappendagethrombus in patients with transthyretin amyloidosisJ JACCClin Electrophysiol，2019，5(12):1473-1474 22 Mitrani L，De Los Santos J，Driggin E，et al Anticoagulationwith warfarin compared to novel oral anticoagulants for atrialfibrillation in adults with transthyretin cardiac amyloidosis:comparison of thromboembolic events and major bleeding J Amyloid，2021，28(1):30-34 23 Huber P，Flynn A，Sultan MB，et al A comprehensive safetyprofile of tafamidis in patients with transthyretin amyloid poly-neuropathy J Amyloid，2019，26(4):203-209 24 Pregenzer Wenzler A，Abraham J，Barrell K，et al Utility ofbiomarkers in cardiac amyloidosisJ JACC Hear Faily，2020，8(9):701-711(本文编辑:高宽)251实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No 2