慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期的研究进展_曾繁敬.pdf

1602现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12综 述慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期的研究进展曾繁敬，庄鹏【提要】乙型肝炎病毒感染是全球最常见的肝脏疾病之一。近年来，国内外指南关于慢性乙型肝炎免疫耐受期的定义存在一些争议，虽然国内外指南不推荐对慢性乙型肝炎免疫耐受期患者抗病毒治疗，但近年来有多项研究提示免疫耐受期患者存在肝脏炎性损伤和纤维化，且有肝癌或死亡高风险，因此多位学者倾向于对免疫耐受期患者积极规范抗病毒治疗。最近流行病学调查发现，我国慢性乙型肝炎免疫耐受期人群基数庞大。本文对慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期的定义、是否抗病毒治疗、肝纤维化评估的无创检查指标进行综述，以提高对慢性乙型肝炎免疫耐受期的认识，为未来慢性乙型肝炎的临床诊断、治疗和预后研究奠定基础。【关键词】乙型肝炎;免疫耐受;抗病毒治疗;无创检查指标中图分类号:575 1文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 025作者单位:518033 中山大学附属第八医院感染科通信作者:庄鹏，E-mail:zpalzy sina com基金项目:深圳市科技创新委员会基金(JCYJ2018030617-4928402)据估计，全球有 2.4 亿人持续感染乙型 肝 炎 病 毒(hepatitis B virus，HBV)1。慢性乙型肝炎(chronic hepatitisB，CHB)是导致肝细胞癌的主要原因，世界卫生组织报告全球每年仍有超过 88 万人死于 HBV 引起的肝损伤。我国免疫耐受期患者约 1 584 万例2，因此，诊断、管理、治疗指征、评估对于慢性乙型肝炎免疫耐受期患者来说非常重要。根据乙型肝炎包膜抗原(HBeAg)是否阳性，乙型肝炎病毒(HBV)的增殖状态，血清丙氨酸转移酶(ALT)水平，患者的免疫反应程度以及随后的肝细胞损伤和肝纤维化程度，慢性乙型肝炎的自然史可分为 4 个阶段，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期3 5。1慢性乙型肝炎免疫耐受期的定义各地区肝病学会推荐的慢性乙型肝炎治疗指南中定义免疫耐受期的临床标准略有不同，主要体现在 HBV DNA 水平和 ALT 水平的不同(表 1)。亚太肝病学会(APASL)2015 版的指南3:HBV DNA 20 000 IU/mL，ALT 1 2 倍 ULN(ULN，正常值上限);美国肝病研究学会(AASLD)2018 版乙肝指南4:HBV DNA 106IU/mL，ALT 正常或轻度升高;欧洲肝病学会(EASL)2017 版的指南5:HBV DNA 107IU/mL，ALT 持续正常。目前世界上基本以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持续阳性 6 个月以上，乙型肝炎 e 抗原(HBeAg)阳性，高血清乙型肝炎病毒 DNA(HBV DNA)载量，血清丙氨酸转移酶持续正常，肝穿刺检查或者无创检查提示无或轻微炎症和无纤维化作为慢性乙型肝炎免疫耐受期患者的关键特征6。欧洲肝病学会(EASL)于 2017 年 4 月发布的最新乙肝指南提出了一个颠覆性的分期，转而称之为 1 期或 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染，明确指出“免疫耐受期”患者肝脏组织病理学无炎症5。表 1各地区指南中慢性乙型肝炎免疫耐受期临床特征指南HBeAgHBV DNA(IU/mL)ALT(U/L)炎症或纤维化美国4 阳性很高，典型的 106正常或轻度升高(男性 30，女性 25)轻微炎症或无纤维化欧洲5 阳性107正常，ULN:40无亚太3 阳性20 000正常，ULN:40无中国7 阳性2*107正常，ULN:40无注:HBeAg:乙型肝炎 e 抗原;HBV DNA:乙型肝炎病毒 DNA;ALT:丙氨酸氨基转移酶;ULN:正常值上限2慢性乙型肝炎免疫耐受期患者是否应该治疗的争议2 1慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不应抗病毒治疗传统观念认为免疫耐受期患者仅有轻微的肝组织炎症坏死和或纤维化疾病进展缓慢。韩国延世大学医学部对 125 名FIB-4 指数 1.45 的免疫耐受期患者进行了一项前瞻性队列研究，所有患者均未抗病毒治疗，密切跟踪随访 5 年，研究发现这些患者在 1、3 和 5 年发生肝癌的累积概率为 0%8，该研究表明，低纤维化指数的免疫耐受期患者发生肝癌的风险极低，可忽略不计。目前主流的国际指南建议 ETV、富马酸替诺福韦(TDF)、替诺福韦(TDF)作为长期抗病毒治疗一线首选药物3 5。Feld 等9 对 28 名处于慢性 HBV 感染免疫耐受期的患者使用ETV 治疗，连续治疗 8 周，然后在 ETV 的基础上加入聚乙二现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121603醇干扰素-2a(PEG-IFN-2a)再治疗40 周，治疗48 周后，28名参与者中只有一名(3.6%)实现了 HBeAg 的清除，这名患者在治疗后 HBV DNA 和 ALT 出现反弹，没有参与者出现HBsAg 丢失，停用恩替卡韦和聚乙二醇干扰素-2a 后，HBVDNA 水平迅速反弹，这与免疫耐受期患者停止 TDF 治疗的情况相似10 11。表明慢性乙型肝炎免疫耐受期患者对抗病毒治疗的血清学应答率低，停药后病毒学复发率高。宁等12 发现慢性乙型肝炎患者经过 3 年以内或 3 年以上 ETV 单药治疗后，出现骨密度降低，血清钙、磷水平和肌酐清除率显著下降，用药时间越久，骨密度影响越大，建议定期复查肾功能与骨密度等指标。表明 CHB 患者长期抗病毒治疗可出现骨、肾不良反应的风险。Zhang 等13 对 4 726 名 CHB 患者一年内 HBV 相关疾病的直接、间接和无形成本进行调查，平均成本为 4 454.0 美元(直接成本)、924.3 美元(间接成本)和 6 611.1 美元(无形成本)，研究表明乙型肝炎治疗的无形成本明显高于直接或间接成本，乙型肝炎相关疾病的治疗给患者和社会造成了沉重的经济负担。慢性乙型肝炎感染目前尚不可根治，大部分患者需要终生服药，无指征的抗病毒治疗，停药后病毒大量复制，增加耐药风险，进而导致肝衰竭、肝硬化、肝癌的发生，因此不建议抗病毒治疗。2 2慢性乙型肝炎免疫耐受期患者应积极抗病毒治疗但近年来随着研究的深入，有多位专家和学者建议放宽慢性乙型肝炎免疫耐受期患者抗病毒治疗的指征，理由是:抗病毒治疗能抑制乙肝病毒复制，减少 HBV DNA 的载量，减轻肝细胞炎症坏死及纤维组织增生，减少肝功能衰竭、肝硬化、肝癌和其他并发症的的发病率。在免疫耐受期，HBVDNA 含量普遍偏高，多个前瞻性队列研究显示，HBV DNA 含量高是肝硬化、肝癌的独立危险因子，及早抑制 HBV 的复制，能有效地减少肝硬化、肝癌的发病率14 17。Mason 等18 对26 名慢性乙型肝炎的病人(免疫耐受期 9 例，HBeAg 阳性的活动性肝炎 10 例，HBeAg 阴性的活动性肝炎 7 例)的肝组织和外周血标本进行检测，3 组病人均能发现大量的 HBV DNA整合，大量克隆性肝细胞的扩增以及 HBV 特异性 T 细胞的存在，这表明在慢性乙型肝炎感染的免疫耐受期已经发生免疫反应，损伤肝脏并已启动肝细胞癌的发生。因此，即使是处于慢性乙型肝炎免疫耐受期的患者，应早期开始抗病毒治疗。免疫耐受期患者抗病毒治疗后病毒学及血清学应答情况良好。ZHU 等19 将 69 名免疫耐受期儿童按 2:1 的比例随机分成两组，并进行了 24 个月的追踪，治疗组和未治疗组的HBV DNA 阴转率分别为 73.91%和 4.35%、HBeAg 血清学转换率 32.61%和 4.35%，HBsAg 清除率分别为 21.74%和0%。一项西安交通大学第一附属医院和延安大学附属医院的回顾性队列研究结果显示14，免疫耐受期患者抗病毒治疗后，18.2%的患者将获得病毒学应答，9.1%的患者出现HBeAg 转换，95.5%的患者 ALT 保持正常，100%的患者肝硬度测量值(LSM)保持正常。在抗病毒治疗期间监测 LSM变化不仅对于预测疾病进展有重要作用，而且对于评估组织学反应也具有战略意义20。尽管这些数据与同期抗病毒治疗的慢性乙型肝炎其他阶段患者相比较处于较低水平，然而免疫耐受期抗病毒治疗后可以维持 ALT 和 LSM 正常化，防止生化发作和组织学恶化，这将阻止肝病进展和降低 HBV 相关死亡率。研究还发现高基线抗 HBc 水平与病毒学应答和HBeAg 血清转换显著相关，与未治疗组的患者相比，治疗组患者的抗 HBc 水平呈下降趋势，这些研究表明抗 HBc 水平可以预测免疫耐受期抗病毒治疗效果21，并且最近的一项研究也发现抗 HBc 可能是评估慢性乙型肝炎肝脏炎症程度的有力指标，可用于免疫耐受期患者的抗病毒治疗决策22。多项研究23 26 对 ALT 正常、HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎免疫耐受期患者行肝脏病理活检，发现约 17.4%68.6%(表 2)的患者存在明显肝纤维化，提示免疫耐受期患者也存在不同程度的肝脏损伤。肝组织活检是评估肝脏炎症和纤维化程度的“金标准”，临床上一些免疫耐受期患者可能因恐惧做肝活检评估病情，肝脏 B 超等无创性检查存在滞后性，导致错失抗病毒治疗的最佳时机。表 2ALT 正常、HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎免疫耐受期患者存在肝纤维化分期2 的比例第一作者国家总例数(n)肝纤维化分期2(n)比例(%)LIU ZH23 中国8237451Kumar24 印度7329397Nguyen25 美国234174Lesmana C26 印度尼西亚3524686中国大部分地区已经把乙型肝炎门诊诊治费用纳入职工医保报销范畴，即使长期治疗大部分患者也可承受，随着中国医疗改革的推进和药品集中采购的推行，国产 ETV 和 TDF 的价格更加低廉，部分免疫耐受期患者有强烈的抗病毒治疗意愿。目前乙型肝炎抗病毒药物耐药发生率低，长期治疗的安全性好，如 ETV 治疗乙型 肝 炎 240 周 累 积 耐药 发 生 率0%27，TDF 治疗乙型肝炎 8 年累积耐药发生率为 0%28。Kim HL 等29 通过建立 Mark 模型阐明对于慢性乙型肝炎患者，与延迟至活动性肝炎期开始治疗相比，在免疫耐受期开始使用恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗更具有成本效益，首先从医疗保健系统的角度来看，成本效益阈值为 20 000 美元/寿命年，且当肝癌年发病率高于 0.54%时，免疫耐受期治疗组优于未治疗组，其次从社会的角度来看，考虑到因乙肝过早死亡造成的生产力损失，免疫耐受期治疗比延迟治疗产生的成本更少，并随着肝癌风险的升高和药物成本的降低，免疫耐受期抗病毒治疗的成本效益进一步提高。该研究表明，对处于免疫耐受期阶段的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗具有明显的经济效益。3无创检查指标对慢性乙型肝炎免疫耐受期患者抗病毒治疗决策的重要性慢性乙型肝炎免疫耐受期阶段存在灰区。美国肝脏研究1604现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12学会(AASLD)2018 版乙肝指南4 将慢性乙型肝炎灰区分为以下 4 组:HBeAg 阳性、ALT 正常、血清 HBV DNA106IU/mL(GZ-A);HBeAg 阳性、ALT 升高、血清 HBV DNA2 104IU/mL(GZ-B);HBeAg 阴性、ALT 正常、血清 HBV DNA2 103IU/mL(GZ-C);HBeAg 阴性、ALT 升高、血清 HBV DNA2 103IU/mL(GZ-D)，免疫耐受期灰区患者属于 GZ-A 组。2019 年中国新版乙型肝炎防治指南7 认为免疫耐受期灰区患者的存在 4 种情形之一，则疾病疾病进展风险大，建议积极抗病毒治疗。肝活检证实肝脏存在显著炎症和或纤维化(G2，S2);家族中直系亲属有乙肝相关肝硬化或乙肝相关肝癌史且患者年龄 30 岁;患者年龄 30 岁者，家中直系亲属没有乙肝相关肝硬化或乙肝相关肝癌家族史，经过无创诊断技术检查或者肝穿刺检查，存在显著肝脏炎症或纤维化;患者存在乙型肝炎相关其他器官病变(如乙肝相关肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等)。肝脏穿刺活检是评估肝脏病变程度的金标准，由于肝穿刺的有创性限制了检查的广泛开展，并且穿刺检查一般需要住院，导致很多患者无法接受。有横断面研究显示30，对CHB 患者肝脏病理活检，在没有明显纤维化的情况下，28.7%的 CHB 患者发现存在可检测的 HBV DNA、正常的ALT 和显著的肝脏炎症。因此单独 ALT 水平不能作为启动抗病毒治疗的依据，需要更多的血清学和影像学等无创指标综合评估 ALT 持续正常的免疫耐受灰区的病情和制订治疗方案。采用 LPI 评分(瞬时弹性成像技术测定的肝脏硬度值 LSM/血小板值 PLT，即 LPI=LSM(kPa)100/PLT(109/L)、二硫苏糖醇氧化能力(Dithiothreitol-oxidizing capacity，DOC)、血清高尔基体蛋白 73(golgi protein 73，GP73)等非侵入性检测指标组合，进行无创性肝脏纤维化评估，为启动抗病毒治疗提供依据。ALT 正常且无药物干预的的慢性乙型肝炎患者中，DOC 诊断的 ALT 正常慢性乙型肝炎受试者操作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristiccurve，AUC)的值达到 0.844，这样的 AUC 值允许筛查和持续监测，DOC 与其他纤维化指标 API(Pearsonr=0.4905，P 0.0001)和 FIB-4 指数(Pearsonr=0.4421，P 0.0001)显著相关31。多项研究结果显示32 34，在评估抗病毒治疗的必要性时，血清 GP73 是瞬时弹性成像技术的补充工具。特别是在没有明确抗病毒适应症的患者中，其对 CHB 患者的显著肝纤维化(S2)诊断效果好，AUC、敏感度和特异度在多项研究中分别波动于 0.714 0.820、30.7%74.3%和 75.4%96.2%35。相比于单纯使用其他传统的无创检测指标如丙氨酸氨转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)，在诊断肝脏显著炎症方面，血清 GP73 联合 ALT 或 AST 的诊断价值更高36 37。API 比值(API=(AST/ULN)100/血小板)、FIB-4 指数(FIB-4 指数=(年龄 AST)/(血小板 ALT 的平方根)在监测慢性乙型肝炎肝纤维化的进展和评估抗病毒疗效方面也有重要的临床意义，可替代肝穿刺活检评估肝纤维化或者肝硬化。4总结与展望现如今，世界上颁布的主流指南对于“免疫耐受期”的概念存在争议。目前仍缺乏关于慢性乙型肝炎免疫耐受期患者抗病毒治疗长期益处的安慰剂大型对照研究，考虑到肝癌较低的事件发生率和受试者长期随访的要求，评估免疫耐受期患者抗病毒治疗的益处的随机对照研究可行性较低。并且处于免疫耐受期年轻患者长期治疗的依从性低，免疫耐受期患者对治疗反应不佳或经常复发，缺乏关于长期治疗结局改善的数据。因此，需要进一步的研究来制订慢性乙型肝炎免疫耐受患者的管理和治疗策略。部分免疫耐受期灰区患者需要抗病毒治疗，ALT 水平正常不代表肝脏不存在活动性炎症或纤维化，不能以 ALT 正常与否来判断慢性 HBV 感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗，因此笔者希望能借助肝纤维化无创检查动态监测病情进展，实现慢性乙型肝炎免疫耐受期患者的精准管理和治疗。参考文献 1Polaris Observatory Collaborators Global prevalence，treatment，and prevention of hepatitis B virus infection in 2016:a modellingstudyJ Lancet Gastroenterol Hepatol，2018，3(6):383-403 2庄辉 全球和我国 HBV 感染免疫耐受期患者人数估计更正说明 J 临床肝胆病杂志，2021，37(4):785-786 3Sarin SK，Kumar M，Lau GK，et alAsian-Pacific clinicalpractice guidelines on the management of 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