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山东中医药大学药剂教研室盛华刚物理药剂学物理药剂学 第1页第2页第3页第4页多晶型（晶格能）多晶型（晶格能）含有最小晶格能晶型最稳定，称为稳定型稳定型，有着较小溶解度和溶解速度；其它晶型晶格能较稳定型大，称为亚稳定型亚稳定型，它们溶解度和溶解速度较稳定型大。无结晶结构药品通称无定型无定型,因为无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度均较结晶型大。比如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型。第5页第6页第7页第8页第9页第10页5.5.新型给药系统研究新型给药系统研究n缓控释给药系统n经皮给药系统n黏膜给药系统n定位与靶向释药系统n脉冲给药系统n自调式给药系统n自乳化给药系统第11页第12页第二章 物理药剂学基本理论n第一节 热力学基本理论n第二节 相平衡n第三节 化学动力学n第四节 电磁学第13页第三节第三节 化学动力学化学动力学ndC/dtC关系关系n反反应应级级数数n用用来来说说明明反反应应物物浓浓度度对对反反应应速速度度影影响响大大小。小。n多多数数药药品品及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一一级级、伪伪一一级级反反应应处理。处理。第14页化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：药品降解药品降解机理机理；药品降解速度药品降解速度影响原因影响原因；药品制剂药品制剂使用期使用期预测及其稳定性评价；预测及其稳定性评价；预防（延缓）药品降解预防（延缓）药品降解办法与方法办法与方法。第15页 1.零零级级反反应应:反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度无无关关，为为一一常常数。数。k0零级反应速度常数，单位：零级反应速度常数，单位：浓度浓度时间时间-1 使用期（使用期（t0.9)：室温下（室温下（25C)药品降解药品降解10所需时所需时间。间。半衰期半衰期(t1/2)：药品降解二分之一所需时间。药品降解二分之一所需时间。第16页零级反应例子n混悬剂中药品降解表观上认为是零级反应，前提是混悬颗粒剂中药品不降解，只有溶液中溶解药品降解n一些固体状态降解反应表现出零级反应：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳第17页 2.一级反应：一级反应：反应速率与反应物浓度一次方成正比。反应速率与反应物浓度一次方成正比。k：一级反应速率常数，单位：一级反应速率常数，单位：时间时间-1第18页一级反应n药剂学领域比较多n体内药品代谢、消除、微生物繁殖、灭菌、放射性元素衰减第19页 伪伪一一级级反反应应：因因为为其其它它与与反反应应速速率率相相关关反反应应物物浓浓度度保保持持恒恒定定或或浓浓度度远远远远大大于于某某一一反反应应物物浓浓度度，而而使使反反应应速速率率只只与与某某一一反反应应物物浓浓度度成成正正比比一一级级反反应应。比比如如：蔗蔗蔗蔗糖糖糖糖转化反应转化反应转化反应转化反应 酯在水中水解酯在水中水解酯在水中水解酯在水中水解 3.其其它它：二二级级反反应应、三三级级反反应应、连连续续反反应应、平平行行反反应应等等。等等。第20页第三章第三章 药品溶解与分配药品溶解与分配n第一节 药品溶解n第二节 气体、液体、固体溶质在液体中溶 解度n第三节 影响药品溶解度原因n第四节 改变药品溶解度方法n第五节 药品等渗溶液与等张溶液n第六节 药品分配第21页第22页第一节第一节 药品溶解药品溶解药品溶液形成是制备液体制剂基础以溶液状态使用制剂：n注射剂；注射剂；n内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；酊剂等；n外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；剂、滴鼻剂等；n高分子溶液高分子溶液第23页一、药用溶剂种类一、药用溶剂种类（一）极性溶剂（一）极性溶剂n水是惯用极性溶剂，其理化性质稳定，有很好生理相容性，依据制剂需要制成注射用水、无菌注射用水、纯化水使用。（二）非水溶剂（半极性溶剂、非极性溶剂）（二）非水溶剂（半极性溶剂、非极性溶剂）n醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。（三）复合溶剂（三）复合溶剂n乙醇、丙二醇、聚乙二醇等第24页溶剂极性溶剂极性n溶剂极性直接影响药品溶解度。溶剂极性大小常以介电常数介电常数和溶解度参数溶解度参数大小来衡量。介电常数介电常数(dielectric constant)n溶剂介电常数表示在溶液中将相反电荷分开能力，它反应溶剂分子极性大小。n介电常数借助电容测定仪，经过测定溶剂电容值C求得：=C/C=C/C0 0n介电常数大溶剂极性大，介电常数小极性小。C0-电容器在真电容器在真空时电容值，常空时电容值，常以空气为介质测以空气为介质测得电容值代替，得电容值代替，通常测空气介电通常测空气介电常数靠近于常数靠近于1。第25页一些溶剂介电常数一些溶剂介电常数 第26页（二）溶解度测定方法（二）溶解度测定方法1.1.药品特征溶解度及测定方法药品特征溶解度及测定方法l药品特征溶解度药品特征溶解度（intrinsic solubility）是指药品不含任何杂质，在溶剂中不发生解不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液浓度，是药品主要物理参数之一。l对新化合物而言更有意义。第27页1.1.药品特征溶解度及测定方法药品特征溶解度及测定方法n测定依据相溶原理图来确定。详细方法：在测定数份不一样程度过饱和溶液情况下，将配制好溶液恒温连续振荡到达溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药品在饱和溶液中浓度。以测得药品溶液浓度为纵坐药品溶液浓度为纵坐标标，药品质量药品质量-溶剂体积比率溶剂体积比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药品特征溶解度。第28页药品溶液浓度药品溶液浓度药品质量药品质量-溶剂体积比率溶剂体积比率第29页2.2.药品平衡溶解度及测定方法药品平衡溶解度及测定方法n药品溶解度数值多是平衡溶解度，测量详细方法是：取数份药品，配制从不饱和溶液到饱和溶液系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药品在溶液中实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线转折点A，即为该药品平衡溶解度。第30页平衡溶解度测定曲线平衡溶解度测定曲线C00S0SA第31页注意事项：nA温度(低温45，体温37)在两种条件下进行；溶剂系统(酸性、碱性)nB恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试温度一致，并滤除未溶药品 第32页二、溶解度表示和测定二、溶解度表示和测定n溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解最大药量，是反应药品溶解性主要指标。n有两种表示方法：1.溶解度惯用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质最大克数来表示；2.溶解度也可用物质摩尔浓度mol/L表示。药品溶解度有七种提法：极药品溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。或不溶。（一）药品溶解度表示方法（一）药品溶解度表示方法第33页第34页第二节 气体、液体、固体溶质在液体中溶解度n固体溶质在液体中溶解度第35页n溶解度参数是表示同种分子间内聚力分子间内聚力，也是表示分子极性大小一个量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)Ei是分子间内聚能；Vi是物质在液态时摩尔体积；是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。l两组分溶解度参数越靠近，越能互溶。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi1/因为整个生物膜i平均值(21.070.82与正辛醇i值(21.07)靠近，因而正辛醇惯用来模拟生物膜相求分配系数一个溶剂。第36页弱电解质溶解度第37页（1）pHpH值影响值影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)pHpH值与同离子效应值与同离子效应弱酸沉淀析出弱酸沉淀析出pH弱碱溶解时最高弱碱溶解时最高pH第38页n比如比如:磺胺嘧啶药品磺胺嘧啶药品pKa=6.48，特征溶解度，特征溶解度S0=3.07 10-4mol/L，临床使用磺胺嘧啶注射液浓度，临床使用磺胺嘧啶注射液浓度为为0.2g/ml，通常将注射液稀释成，通常将注射液稀释成4.0 10-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，所以所用输液药液）后静脉滴注，所以所用输液PH应能确保澄明不能有药品析出，应能确保澄明不能有药品析出，PH应控制在多少？应控制在多少？计算结果表明，输液计算结果表明，输液PH值不得低于值不得低于8.59，若低于，若低于此此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。值则磺胺嘧啶将从输液中析出。第39页比比如如普普鲁鲁卡卡因因在在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配配制制20mg/ml盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液，其其PH不不应高于多少？应高于多少？计计算算表表明明注注射射液液PH值值不不应应高高于于8.52，同同时时要要考考虑虑药药品品稳稳定定性性，所所以以盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液PH应为应为4.5。第40页第41页第三节第三节 影响药品溶解度原因影响药品溶解度原因第42页1.1.温度影响温度影响n温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热H Hs s00，还是放热H Hs s00时，溶解度随温度升高而升高；假如Hs0时，溶解度随温度升高而降低。n药品溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2分别在温度T1和T2下溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。第43页氢氧化钙溶解第44页n对于可溶性药品，粒子大小对溶解度影响不大n对于难溶性药品，粒子半径大于nm时粒径对溶解度无影响n微粉状态(0.1r100nm)，r,Xn用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药品与粒子大小定量关系。2.2.粒子大小影响粒子大小影响第45页n晶型不一样，造成晶格能不一样，药品熔点、溶解速度、溶解度等也不一样。n无定型溶解度和溶解速度比结晶型大。n在多数情况下，溶解度和溶解速度按 水合物无水物溶剂化物次序排列。3.3.多晶型影响多晶型影响第46页多晶型（晶格能）多晶型（晶格能）含有最小晶格能晶型最稳定，称为稳定型稳定型，有着较小溶解度和溶解速度；其它晶型晶格能较稳定型大，称为亚稳定型亚稳定型，它们溶解度和溶解速度较稳定型大。无结晶结构药品通称无定型无定型,因为无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度均较结晶型大。比如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型。第47页4.pH4.pH值与同离子效应值与同离子效应（2）同离子效应同离子效应 若药品解离型或盐型是限制溶解组分，则其在溶液中相关离子浓度是影响该药品溶解度大小决定原因。l普通向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。第48页6.6.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用溶剂化物：溶剂化物：药品在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶晶药品在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶晶格发生改变，得到结晶称为格发生改变，得到结晶称为溶剂化物溶剂化物（如：（如：丙醇溶剂化物）。如溶剂是水，则称为）。如溶剂是水，则称为水化物水化物（5-氨基咪唑-4-羧酸胺水化物）。溶剂化物和非溶剂化物熔点、溶解度和溶解速度等不一样，多数情况下，溶解度和溶解速度：多数情况下，溶解度和溶解速度：水化物水化物 无水物无水物 有机溶剂化物有机溶剂化物第49页第四节 改变药品溶解度方法一、降低药品溶解度方法-OH醚化或酯化-NH2酰化-COOH酯化第50页1.1.加入增溶剂：加入增溶剂：增溶(solubilization)是指一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液过程。含有增溶能力表面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增溶物质称为增溶质增溶质。n对于以水为溶剂药品，增溶剂最适HLB值为1518。n惯用增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。（一）物理方法（一）物理方法二、提升药品溶解方法二、提升药品溶解方法第51页增溶机理示意图增溶机理示意图-增溶质；增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；离子型表面活性剂；4.含聚氧乙含聚氧乙烯基非离子表面活性剂胶团烯基非离子表面活性剂胶团第52页n每1g增溶剂能增溶药品克数称增溶量增溶量。n增溶剂使增溶制剂含有很好稳定性：可预防药品被氧化 预防药品水解8.8.添加物影响添加物影响（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：第53页 增溶剂种类增溶剂种类n种类不一样，其增溶量不一样。同系列增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；n对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低药品，结果则相反。影响增溶原因：影响增溶原因：第54页 药品性质药品性质n增溶剂种类和浓度一定时，同系物药品分子量愈大，增溶量愈小。加入次序加入次序n普通先将药品与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂量增溶剂量n若配比不妥则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。影响增溶原因：影响增溶原因：第55页2.2.加入助溶剂加入助溶剂：助溶（hydrotropy)系指难溶性药品与加入第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药品在溶剂（主要是水）中溶解度，这第三种物质称为助溶剂。n助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药品形成络合物。n助溶剂常分为三大类：一些有机酸及其钠盐一些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因酸钠咖啡因酸钠咖啡因酸钠咖啡因 酰胺类化合物酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。无机盐类无机盐类 如KI、硼砂等。（一）物理方法（一）物理方法第56页安钠咖安钠咖n苯甲酸钠咖啡因苯甲酸钠咖啡因n因为分子间形成氢键，水溶度增因为分子间形成氢键，水溶度增大大n可制成可制成注射剂注射剂第57页氨茶碱n1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐 2(C7H8N4O2).C2H8N2 第58页n混合溶剂：能与水任意百分比混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药品溶解度那些溶剂。n药品在混合溶剂中溶解度，与混合溶剂种类、混合溶剂中各溶剂百分比相关。n药品在混合溶剂中溶解度通常是各单一溶剂溶解度相加平均值，但也高于相加平均值。3.3.混合溶剂影响混合溶剂影响第59页n在混合溶剂中各溶剂在某一百分比某一百分比时，药品溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶潜溶(cosolvency)。n潜溶剂提升药品溶解度原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂介电常数。n常与水组合：乙醇、丙二醇、甘油、PEG3.3.混合溶剂影响混合溶剂影响甲硝达唑在水中溶解度为10%（w/v），但在水-乙醇中，溶解度提升5倍。第60页4.其它路径n（1）制成环糊精包合物 n（2）将药品分散于载体中 n（3）改变晶型第61页药品溶解度与分子结构药品溶解度与分子结构 相同相溶相同相溶n氢键对药品溶解度影响较大 药品分子与溶剂（极性）分子氢键 n n有机弱酸弱碱药品制成可溶性盐可增加其有机弱酸弱碱药品制成可溶性盐可增加其溶解度。溶解度。n n难溶性药品分子中引入亲水基团可增加在难溶性药品分子中引入亲水基团可增加在水中溶解度。水中溶解度。（二）化学方法（二）化学方法溶解度药品分子形成份子内氢键极性溶剂中溶解度非极性溶剂中溶解度第62页1.1.有机弱酸弱碱药品制成可溶性盐有机弱酸弱碱药品制成可溶性盐n含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团药品，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大盐。n天然及合成有机碱，普通用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。第63页2.2.改变部分化学结构改变部分化学结构引入亲水基团引入亲水基团n亲亲水水基基团团：磺磺酸酸钠钠基基（-SO3Na）、羧羧酸酸钠钠基基（-COONa）、醇醇基基（-OH）、氨氨基基（-NH2）及多元醇或糖基等。及多元醇或糖基等。n樟樟脑脑在在水水中中微微溶溶（1:8001:800），但但制制成成樟樟脑脑磺磺酸酸钠后，则易溶于水，且毒性低。钠后，则易溶于水，且毒性低。n维生素维生素K3 引入引入-SO3HNan注注意意：有有些些药药品品被被引引入入一一些些亲亲水水基基团团后后，除除了了溶溶解解度度有有所所增增加加，其其药药理理作作用用也也可可能能有有所所改改变变。-穿心莲内酯穿心莲内酯-穿心莲内酯磺化物穿心莲内酯磺化物 第64页二、药品溶解速度二、药品溶解速度n药品溶解速度是指单位时间药品溶解进入溶液主体量。n溶出过程包含溶解和扩散两个过程，固体药品溶解速度主要受扩散控制。n溶解速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=DS/Vh(Cs-C)（一）药品溶解速度表示方法（一）药品溶解速度表示方法当Cs C时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变dC/dt=此时溶解条件称为漏槽条件此时溶解条件称为漏槽条件（sink condition)，可了解为，可了解为药品溶解后马上被移出，或药品溶解后马上被移出，或溶出介质量很大，溶液主体溶出介质量很大，溶液主体中药品浓度很低。中药品浓度很低。为特征速度常数，是指单位时间单位面积药品溶解进入溶液主体量。固体药品小于1时，应考虑溶解对药品吸收影响。第65页第六节 药品分配第66页第67页第68页第69页第70页第71页
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