药物警戒质量管理规范草案.doc

药物警戒质量管理规范（草案）第一章 总则第一条 （制定依据）为规范药物警戒工作开展，保证药品风险效益平衡，保障公众用药安全有效，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实行条例等法律法规，制定本规范。第二条 （责任主体和规定）上市许可申请人和上市许可持有人是药物警戒工作的责任主体，应当严格遵守和执行本规范，坚持诚实守信，严禁任何虚假、欺骗行为。第三条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立健全的药物警戒体系，开展有效的药品风险管理活动，进行合理的安全性信息沟通，以实现以下药物警戒的总体目的：（一）遵守国家有关药物警戒的法律法规规定；（二）防止任何也许的药品不良反映/事件；（三）促进安全有效地使用药品，并及时向监管部门、患者、医护人员及公众传递与药品有关的安全性信息。（四）保护患者健康和公众健康。第二章 药物警戒体系第四条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立健全的药物警戒体系，设立体系目的和规定，通过开展质量计划、质量依从、质量控制和保证、质量改善等药物警戒体系管理活动，将体系目的和规定系统地贯穿到药物警戒的所有工作中。第五条 （人员职责）上市许可申请人和上市许可持有人应当保证实现既定的药物警戒体系目的，相关岗位的人员应当共同参与药物警戒体系的建立和维护，承担各自的职责。第六条 （体系构成）药物警戒体系应当与机构规模、工作内容、所持药品安全性情况相适应，应当涉及合理的组织机构、人员、文献、设施设备、计算机系统等。第七条 （一致性规定）药物警戒工作开展应当与药物警戒体系目的和规定、相关工作制度及操作规程保持一致。第八条 （内审开展规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当定期及在药物警戒体系或药品安全性发生重大变化时，组织开展内审，评估药物警戒体系和药物警戒相关活动是否符合相关法律法规和本规范的规定、是否适应药物警戒工作的开展和药品风险的控制。第九条 （内审评估规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当对内审的过程和结果进行分析评估，依据结论制定并完毕相应的改善措施，不断提高药物警戒管理水平，保证药物警戒体系连续有效运营。第三章 机构与人员第一节 原则第十条 （机构总体规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立与药物警戒工作相适应的组织机构，明确其职责、权限及内部关系，并有清楚的组织机构图。第十一条 （人员总体规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当指定符合规定的药物警戒总负责人和药物警戒部门负责人管理药物警戒工作，应当配备符合规定的专职和兼职人员开展药物警戒工作，并连续进行培训，保证各岗位人员保持相应的工作能力。第二节 药物警戒管理委员会第十二条 （委员会组成）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立药物警戒管理委员会，该委员会由上市许可申请人和上市许可持有人负责，多个相关部门负责人共同参与。第十三条 （委员会职责）药物警戒管理委员会负责商议和决策重大药品安全性事件及其他药物警戒重大事项，应当建立相关事项的解决机制并依照执行，应当建立委员会档案并记录相关事项的解决过程。第三节 药物警戒部门第十四条 （总体规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当设立独立的药物警戒部门，并合理设计部门架构及职责分工。第十五条 （职责规定）药物警戒部门应当承担药物警戒工作的重要责任，履行以下重要的工作职责：（一） 负责建立和维护药物警戒体系；（二）负责制定药物警戒相关文献，并按文献规定执行相关活动；（三）负责建立和管理计算机系统；（四）负责进行风险管理，并制定、更新、提交、执行和评估风险管理计划；（五）负责监测药品安全性，并对药品不良反映/事件进行上报、评价和调查；（六）负责辨认、确认和评估风险信号；（七）负责选择、执行和评估风险最小化措施；（八）负责撰写和提交定期安全性更新报告；（九）负责与监管部门、患者、医护人员及公众进行安全性信息沟通；（十）负责督促相关部门开展药物警戒工作；（十一）负责组织药物警戒体系内审；（十二）负责对受委托开展药物警戒工作的受托方进行管理；（十三）协助开展药物警戒相关的教育和培训；（十四）其他应当由药物警戒部门履行的职责。第四节 受托方管理第十六条 （基本规定）存在委托开展所有或部分药物警戒工作的情况时，上市许可申请人和上市许可持有人应当与受托方签订书面协议及相关协议，明确规定双方责任、工作内容及相关事项，并按相关法律法规、本规范及约定的规定开展相关工作。第十七条 （委托方职责）上市许可申请人和上市许可持有人应当承担以下的重要职责：（一）应当对受托方进行资质审核，对其工作条件、技术水平、药物警戒管理情况进行书面评估或现场考察，保证其具有完毕受托工作的能力，并能符合相关法律法规和本规范的规定；（二）应当对受托方开展药物警戒工作的全过程进行监督，并定期对其进行评价或审计，保证其连续具有相应能力和符合相关规定。第十八条 （受托方职责）受托方应当承担以下的重要职责：（一）应当履行相关法律法规和本规范规定的与受托工作有关的职责，并承担相应责任；（二）应当履行与委托方依法约定的相关职责，并承担相应责任；（三）应当接受委托方的资质审核、监督、评价或审计等活动，并连续提高药物警戒工作能力。第五节 人员与职责第十九条 （关键人员类型）上市许可申请人和上市许可持有人应当指定药物警戒关键人员，关键人员为全职人员，至少应当涉及药物警戒总负责人和药物警戒部门负责人。第二十条 （药物警戒总负责人的规定、资质和职责）药物警戒总负责人是药物警戒工作的最高负责人，应当被授予足够的权限，保证其可以独立执行药物警戒工作的管理权和决策权，不受其别人员干扰。药物警戒总负责人不得由质量授权人、质量管理负责人或生产管理负责人兼任。药物警戒总负责人应当满足以下的资质规定并履行以下的重要职责：（一）资质规定：药物警戒总负责人应当至少具有医学、药学、流行病学、生物记录学或相关专业本科学历（或高级专业技术职称），具有至少三年从事药物警戒相关工作的实践经验，熟悉药品及药物警戒相关的法律法规，具有管理药物警戒体系、药品风险管理活动、药品安全性信息沟通等所需的充足的知识和技能。（二） 重要职责： 1.负责药物警戒体系的建立和维护，保证药物警戒体系符合相关法律法规和本规范的规定； 2.负责药品风险管理体系的管理，保证风险管理活动被有效执行，以维持药品风险效益平衡；3.审核药物警戒总文献、风险管理计划、定期安全性更新报告等关键的药物警戒文献，并保证上述文献的提交符合相关法律法规和本规范的规定；4.负责安全性信息沟通的管理，保证药品安全性信息得到及时有效的沟通，并作为上市许可申请人和上市许可持有人与监管部门的联系人，贯彻监管部门的相关规定；5.负责其他药物警戒相关工作的管理。第二十一条 （药物警戒部门负责人的资质和职责）药物警戒部门负责人是药物警戒部门具体工作及事务的管理人员，应当满足以下的资质规定并履行以下的重要职责：（一） 资质规定药物警戒部门负责人应当至少具有医学、药学、流行病学、生物记录学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称），具有至少三年从事药物警戒相关工作的实践经验，熟悉药品及药物警戒相关的法律法规，接受过与药物警戒相关的专业知识培训。（二）重要职责1.负责组织药物警戒体系的建立和维护，组织开展药物警戒体系内审；2.负责组织和贯彻风险管理活动，监督药品不良反映/事件报告、药品安全性监测、风险信号管理、风险最小化措施、定期安全性更新报告、上市后安全性研究等活动的开展，并组织制定风险管理计划；3.审核药物警戒总文献、风险管理计划、定期安全性更新报告等关键的药物警戒文献，审核药物警戒相关的工作制度和操作规程；4.负责药物警戒部门与其他相关部门的工作协调；5.负责药物警戒部门人员的培训和考核。6.负责药物警戒部门其他相关工作的组织和管理。第二十二条 （专职人员的规定、资质和职责）药物警戒部门应当配备足够数量、具有相应资质、通过培训且能胜任的专职人员从事药物警戒工作。专职人员应当满足以下的资质规定和履行以下的重要职责：（一） 资质规定药物警戒部门专职人员应当至少具有医学、药学、流行病学、生物记录学或相关专业大专学历，接受过与药物警戒相关的专业知识培训，具有开展药物警戒工作的所需技能。（二） 重要职责负责与药物警戒相关的具体工作。第二十三条 （兼职人员规定）药物警戒相关部门应当配备足够数量、通过培训的兼职人员参与药物警戒相关工作。第二十四条 （职责分工规定）应当明确每个岗位的职责；岗位职责不得漏掉，交叉的职责应当有明确规定；每个人所承担的职责不应当过多。第六节 培训管理第二十五条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立和维护药物警戒培训体系，制定培训管理制度并依照执行。第二十六条 （人员培训规定）药物警戒工作相关的各岗位人员应当接受与其职责和工作相关的岗前培训和继续培训，保证其连续具有开展药物警戒工作所需的知识和技能。第二十七条 （培训内容规定）培训内容应当涉及相关法律法规、药物警戒专业知识及技能、相关工作制度及操作规程、部门及岗位职责等。第二十八条 （培训过程规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当按照培训管理制度制定培训计划并开展培训，培训工作应当做好记录并建立档案，培训结果应当以评价或考核的形式进行评估。第四章 药物警戒体系文献第一节 原则第二十九条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立规范的文献管理制度，合理制定与药物警戒工作相适应的各类文献，并记录药物警戒相关的每项活动。第二节 文献管理第三十条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立药物警戒体系文献管理的工作制度，保证文献管理的合规性。第三十一条 （文献构成）药物警戒体系文献应当涉及药物警戒主文献、风险管理计划、定期安全性更新报告、部门及岗位职责、工作制度、操作规程、档案、其他计划和报告等。第三十二条 （文献内容规定）药物警戒体系文献的内容应当符合相关法律法规和本规范的规定，并与实际工作情况相适应。第三十三条 （文献管理流程规定）药物警戒体系文献的起草、修订、审核、批准、替换或撤消、复制、保管和销毁等应当按照文献管理制度进行，并保存相关记录。第三十四条 （文献规范性规定）药物警戒体系文献应当标明题目、种类、目的以及文献编号、版本号和变更历史；文献描述应当准确、清楚、易懂，不得模棱两可。第三十五条 （文献更新规定）药物警戒体系文献应当定期审核和修订，以连续满足相关法律法规和本规范的规定；文献应当使用现行有效的版本，废止或失效文献除留档备查外，不得在工作现场出现。第三节 记录管理第三十六条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立记录管理的工作制度，规范记录的建立、填写、修改、保存、销毁等过程。第三十七条 （规范性规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当规范记录药物警戒相关的每项活动，保证记录及时、真实、完整、准确、有效和可追溯。第三十八条 （保存年限规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据相关法律法规及工作实际情况拟定不同类型记录的保存年限，至少应当保证药品退市前其相关记录的完整性；若为电子记录则应永久保存。第三十九条 （电子记录规定）如使用计算机系统、影像技术或其他可靠方式记录电子数据的，应当保证电子记录符合上述基本规定，并在必要时采用访问控制、权限分派、授权更改等控制手段保证电子记录的安全性。第四节 药物警戒主文献第四十条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当制定药物警戒主文献，用以描述药物警戒体系和药物警戒工作概况，并记录其符合规定的情况。第四十一条 （提交条件）上市许可申请人和上市许可持有人应当在以下情况向相关监管部门提交药物警戒主文献：（一）上市许可申请人进行药品上市许可申请时，应当提交药物警戒主文献作为新药申请材料的一部分；（二）上市许可持有人进行药品再注册时，应当提交药物警戒主文献作为再注册申请材料的一部分；（三）受监管部门规定期，上市许可持有人应当提交药物警戒主文献。第四十二条 （主文献内容）药物警戒主文献应当涉及以下内容：（一）药物警戒总负责人的基本信息：应当涉及具体联系方式、关键简历信息、重要职责权限等；（二）上市许可申请人或上市许可持有人的组织架构：应当描述与药物警戒工作开展有关的组织架构及关系；（三）药品安全性数据来源：应当描述药品安全性信息收集的重要单位、方式和流程；（四）计算机系统及数据库：应当描述用于监测药品安全性信息、开展信号管理活动及其他风险管理活动的计算机系统和数据库的地点、功能及运营责任；（五）药物警戒体系：应当提供药物警戒体系的描述及体系质量控制的情况；（六）药物警戒流程：应当提供药物警戒工作相关的工作制度和操作规程目录，并描述相关记录的保存方式；（七）药品安全性监测方法；应当描述药品安全性监测的方法和流程；（八）附录：应当提供的支持性材料。第四十三条 （主文献更新规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当在必要时对药物警戒主文献进行更新，保证其内容与现行药物警戒体系及当前药物警戒相关活动开展情况保持一致。第五节 工作制度及操作规程第四十四条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当制定药物警戒相关的工作制度和操作规程，保证其符合相关法律法规和本规范的规定，并具有良好的可操作性。第四十五条 （工作制度列举）药物警戒相关的工作制度应当涉及以下内容：（一）药品不良反映报告和监测管理；（二）药物警戒体系管理；（三）药物警戒委托工作管理；（四）培训管理；（五）文献管理；（六）记录管理；（七）计算机系统管理；（八）信号管理；（九）风险管理；（十）安全性信息沟通；（十一）其他工作制度。第四十六条 （操作规程列举）药物警戒相关的操作规程应当涉及以下内容：（一）药物警戒体系内审；（二）计算机系统验证与测试；（三）数据库管理；（四）个例药品不良反映报告和解决；（五）药品群体不良事件报告和解决；（六）境外发生的严重不良反映报告和解决；（七）药品安全性监测；（七）文献检索；（八）数据解决；（九）风险信号管理；（十）风险管理计划；（十一）上市后安全性研究；（十二）说明书修订；（十三）定期安全性更新报告；（十四）解决医学征询和投诉；（十五）其他操作规程。第五章 设施设备第四十七条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当配备开展药物警戒工作所需的办公区域和办公设施，应当配备足够数量、符合规定的办公设备，及适当的计算机系统和电子存储空间，以满足药物警戒工作开展的需要。第四十八条 （设施设备管理规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当对关键的设施设备进行适当的管理和维护，保证其连续满足使用规定。第六章 计算机系统第一节 原则第四十九条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立满足药物警戒工作需要的计算机系统，用于药物警戒相关数据的管理和支持药物警戒活动的开展，并对计算机系统进行管理。第二节 计算机系统总体规定第五十条 （基本规定）上市许可持申请人或上市许可持有人应当建立符合以下基本规定的计算机系统：（一）有支持系统正常运营的服务器和相关的终端，并保证其安全性；（二）有安全、稳定的网络环境，有固定接入互联网的方式；（三）有操作系统、数据库软件等配套的第三方系统软件；（四）有可以满足本规范中规定的各项工作制度和操作规程的应用软件；（五）有满足药物警戒工作开展所需的标准数据库；（六）有其他与药物警戒工作开展相适应的的软件或功能。第五十一条 （安全性规定）计算机系统应当具有完善的数据安全及保密功能，保证相关数据不损坏、不丢失、不泄露。第五十二条 （功能拓展规定）计算机系统应当具有一定的升级和扩展能力，以满足药物警戒工作的发展需要，并支持相关监管部门的新规定。第三节 计算机系统管理规定第五十三条 （系统管理规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立计算机系统相关的工作制度和操作规程以规范计算机系统的管理过程，应当至少涉及以下管理规定：（一）应当根据计算机系统类型、用途、风险性的不同对其进行分级管理，并明确计算机系统的分级标准；（二）应当明确不同计算机系统在设计、安装、配置、验证、测试、培训、使用、维护等环节的管理规定，并规范记录上述过程；（三）应当明确不同计算机系统的安全管理规定，根据不同的级别选取访问控制、权限分派、审计追踪、授权更改、电子署名等控制手段，保证计算机系统及其数据的安全性；（四）若由供应商提供计算机系统或计算机系统相关服务，应当与供应商签订协议或协议，明确其职责与义务，并对其进行监督管理；第五十四条 （数据管理规定）计算机系统的相关数据除符合本规范第五章第三节记录管理中的相关规定外，应当符合以下管理规定：（一）计算机系统相关数据应当永久保存；（二）应当通过定期备份、存档等方式保证计算机系统相关数据的安全性和完整性；（三）计算机系统相关数据的录入、新增、修改、删除、导入导出、转存等操作应当符合权限范围、工作制度和操作规程的规定，并保证数据真实、准确、完整、及时、安全和可追溯。第七章 药品风险管理第一节 原则第五十五条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当在药物警戒体系及其相关活动的基础上，按照相关法律法规及本规范的规定在药品全生命周期内进行药品风险管理，并以风险管理计划的形式描述所持药品的风险管理情况。第二节 风险管理总体规定第五十六条 （责任主体）上市许可申请人和上市许可持有人是药品风险管理的责任主体，但可有相关领域的专家参与协作。第五十七条 （基本原则）上市许可申请人和上市许可持有人应当制定风险管理的工作制度，遵循风险监测、风险辨认与分析、风险防止与控制、风险效益评估的风险管理周期，开展循环往复的风险管理活动，以保证药品风险效益平衡。第五十八条 （风险管理活动规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据所持药品安全性情况，按照风险管理周期的基本规定，开展如下的重要风险管理活动：（一）药品安全性监测：连续监测药品安全性情况，为风险信号的辨认与分析提供数据基础；（二）风险信号管理：以药品安全性信息为基础，辨认、确认和评估风险信号，发现药品安全及其他方面的新风险或已知风险的新变化；（三）风险最小化措施：根据风险信号的管理情况或其他必要情况，选择和执行风险最小化措施，防止和控制药品风险；（四）定期安全性更新报告：综合上述活动的开展或计划开展情况，结合药品安全性和有效性情况，定期评估药品的风险效益；（五）上市后安全性研究：当上述风险管理活动局限性以管理药品风险时，可采用上市后安全性研究等其他风险管理活动有针对性地监测、辨认、分析、控制药品安全风险。第三节 风险管理计划第五十九条 （基本规定）风险管理计划是上市许可申请人和上市许可持有人描述药品当前安全性情况及其将如何进行药品风险管理的书面文献，应当在规定情况下提交，并在药品生命周期内进行必要的更新。第六十条 （提交条件）上市许可申请人和上市许可持有人应当在以下情况向相关监管部门提交风险管理计划或其更新版本：（一）上市许可申请人进行药品上市许可申请时，应当提交风险管理计划作为新药申请材料的一部分；（二）上市许可持有人进行药品再注册时，应当提交风险管理计划作为再注册申请材料的一部分；（三）上市许可持有人对已上市药品进行重大改变的新申请时，涉及新剂型、新给药途径、重大工艺变更、儿童适应症重大改变、其他与适应症有关的重大改变等，应当提交风险管理计划作为申请材料的一部分；（四）当已上市药品出现影响药品风险效益平衡的情况，由监管部门规定期，上市许可持有人应当提交风险管理计划；（五）药品上市后，上市许可持有人认为出现影响药品风险效益平衡的情况时，应当提交风险管理计划。（六）当风险最小化措施的评估结论、定期安全性更新报告的评估结论表白有必要修改风险管理计划时，上市许可持有人应当提交风险管理计划。第六十一条 （风险管理计划内容规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当按照以下的结构和内容规定制定风险管理计划：（一）药品概述：应当描述药品基本信息和风险管理计划基本信息；（二）药品安全性描述：应当描述药品安全性情况，涉及已拟定风险、潜在风险及缺失信息；（三）药物警戒计划：应当基于药品安全性描述，具体描述如何进一步描述和监测风险的药物警戒行动的计划。药物警戒行动分为常规药物警戒行动和额外药物警戒行动。上市许可持有人应当对所有药品进行常规药物警戒行动，涉及药品安全性监测、风险信号管理、定期安全性更新报告等活动；当常规药物警戒行动局限性以满足药品安全性监测时，应当采用额外药物警戒行动，针对特定药品的特定风险制定针对性行动，例如上市后安全性研究；（四）上市后有效性研究：应当描述已上市药品有效性研究的相关计划，用于分析评估药品的风险效益情况；（五）风险最小化措施：应当基于药品安全性描述和药物警戒计划，具体描述防止或控制风险的最佳措施及其选择依据，并在必要时描述风险最小化措施的评估情况；（六）风险管理计划概述：应当精确概述风险管理计划的所有要素，作为向公众公开的部分。（七）附录：应当涉及风险管理计划的支持性材料，以及拟开展的药物警戒计划、风险最小化措施计划、上市后安全性研究方案等。第六十二条 （针对性规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据不同的药品类型（例如创新药或仿制药）、不同的提交目的（例如初次提交或更新）、不同的药品风险（例如总体风险或特定风险）等情况有针对性地制定风险管理计划，在结构和内容上区分层次和重点。第六十三条 （流程规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当制定操作规程规范风险管理计划的制定、更新、提交等过程，并记录上述过程的所有信息。第八章 报告和监测管理第一节 原则第六十四条 （药品不良反映报告总体目的）上市许可持有人应当按照相关法律法规和本规范的规定对已上市药品的不良反映/事件进行收集、上报和评价，对相关病例进行随访和记录，对获知的死亡病例、药品群体事件进行调查、分析和评估。第六十五条 （安全性监测总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当在药品全生命周期内多途径收集药品安全性信息，进行整理和分析，为风险信号的管理提供数据来源。第二节 药品不良反映/事件报告第六十六条 （报告的收集）上市许可持有人应当多途径收集药品不良反映/事件，并建立操作规程以规范其收集频率和具体规定。收集途径重要涉及以下方面：（一）医疗机构渠道；（二）经营公司渠道；（三）销售渠道（四）征询或投诉电话；（五）科学文献；（六）网站或其他信息化平台；（七）其他途径。第六十七条 （报告的记录及传递）上市许可持有人应当建立药品不良反映/事件的记录和传递流程，明确记录内容、记录规定、传递过程、时限规定等内容，保证记录及传递过程的及时性和有效性。第六十八条 （报告的确认）上市许可持有人应当对收集到的药品不良反映/事件进行核算，对其真实性、准确性和完整性进行确认。第六十九条 （报告的上报及评价）上市许可持有人应当按照相关法律法规的规定对已确认的药品不良反映/事件进行上报和评价，符合相关的规范性、准确性及时限性规定。第七十条 （病例随访）上市许可持有人应当对缺失关键性信息的病例进行随访，及时补充相关信息；应当对有重要意义的病例进行随访，例如新的或严重的病例。第七十一条 （死亡病例、群体事件调查）上市许可持有人应当对获知的死亡病例、药品群体不良事件进行调查，全面分析评估，并按规定撰写和提交调查报告。第三节 药品安全性监测第七十二条 （监测渠道）上市许可申请人和上市许可持有人应当对所持药品的安全性进行常规监测，并建立操作规程规范监测频率和具体规定。监测渠道重要涉及以下方面：（一）国家反馈数据库；（二）科学文献；（三）临床实验；（四）上市后安全性研究等额外药物警戒行动；（五）国内外监管部门发布的相关信息及通报；（六）媒体及社交网络的相关信息；（七）其他渠道。第七十三条 （安全性信息管理）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立数据库或采用其他可靠方式储存和管理药品安全性信息，并对其进行规整和分析。第九章 风险信号管理第一节 原则第七十四条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当在药品安全性监测的基础上，辨认、确认和评估风险信号，及早发现药品安全及其他方面的新风险或已知风险的新变化。第七十五条 （总体规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当建立风险信号管理的操作规程，明确风险信号辨认、确认和评估的流程及标准，并跟踪记录风险信号管理的全过程，不漏掉风险信号及相关信息。第二节 风险信号辨认第七十六条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当以来自所有适当来源的安全性信息为基础，选择适当的方法辨认值得进一步调查研究的风险信号。第七十七条 （信号辨认依据）值得进一步调查研究的风险信号应当涉及以下方面：（一）药品说明书中未提及的新不良反映，特别是新的严重的不良反映；（二）药品说明书中已提及的不良反映，但频次、严重限度等明显增长；（三）新的药品-药品、药品-器械、药品-食物或药品-营养品之间的互相作用；（四）新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的新变化；（五）药品使用方面的新风险，或已知风险的新变化；（六）药品其他方面的新问题。第三节 风险信号确认第七十八条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当对已辨认风险信号的支持性信息进一步分析，进一步明确是否存在新的因果关系，或已知因果关系的新变化，从而确认风险信号是否已发展为新的药品风险。第七十九条 （信号确认依据）风险信号的确认过程应当至少考虑以下因素：（一）风险信号的临床相关性；（二）风险信号的知情限度；（三）支持性信息的全面性和可靠性；（四）其他相关因素。第四节 风险信号评估第八十条 （基本规定）上市许可申请人和上市许可持有人应当对已确认的风险信号进一步评估，考虑其优先度和重要性，形成建议后续处置措施和时间安排的评估结论。第八十一条 （信号评估依据）风险信号的评估过程应当至少考虑以下因素：（一）药品风险对患者的影响，涉及严重性、可逆性、可防止性以及临床相关性；（二）中断药品使用所产生的结果，以及其他治疗方案的可获得性；（三）支持性信息的可靠性和一致性，例如，生物可信度、报告比例的均衡性、是否存在集中报告现象等；（四）临床背景，例如关联性是否表白也许涉及其他反映在内的临床综合症；（五）对公众健康的影响，涉及药品在普通群体和特殊群体中的运用范围，药品的运用模式等；（六）已知不良反映频率或严重性增长的限度；（七）疑似不良反映的新奇性，例如药品上市后不久即出现未知的疑似不良反映；（八）替代性药品的研发或上市进度；（九）社会关注度和影响范围。第八十二条 （信号评估结果）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据信号评估结论采用相应措施，例如更新药物警戒行动、执行风险最小化措施等，并在必要时更新风险管理计划。第十章 风险最小化措施第一节 原则第八十三条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据风险信号的管理情况及其他必要情况，选择和采用最佳的风险最小化措施防止或控制药品安全风险，并在必要时对风险最小化措施进行评估。第二节 风险最小化措施的选择第八十四条 （选择依据）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据药品风险的类型、严重性、发生频率、对患者健康的影响限度、可防止性等因素合理选择风险最小化措施；风险最小化措施分为常规风险最小化措施和额外风险最小化措施。第八十五条 （常规风险最小化措施）上市许可申请人和上市许可持有人应当优先考虑常规风险最小化措施；常规风险最小化措施重要涉及以下内容：（一）科学设计药品说明书、标签及包装，及时更新已知不良反映、注意事项、禁忌等安全性信息；（二）制定并发放专门针对患者的教育材料，向其传达用药过程中需了解和注意的信息；（三）制定并发放针对医护人员的教育材料，指导其安全有效地使用药品；（四）通过设计药品包装规格限制患者每疗程用药，避免滥用；（五）设立药品流通和使用中的条件和限制，例如处方药和非处方药的界定。第八十五条 （额外风险最小化措施）当常规风险最小化措施局限性以应对时，上市许可申请人或上市许可持有人应当选取适当的额外风险最小化措施，例如设立教育项目、进一步控制药品流通、限制药品获取、防止妊娠等。额外风险最小化措施的选取应当考虑以下方面的因素：（一）应当权衡实行额外风险最小化措施的新增风险和患者获益；（二）额外风险最小化措施应当针对最重要的可防止风险；（三）当单一措施局限性以控制药品风险时，应当采用一系列额外风险最小化措施的组合，并合理设计实行路线。第三节 风险最小化措施的有效性评估第八十六条 （基本规定）上市许可持有人应当对风险最小化措施的有效性进行评估，特别是额外风险最小化措施。第八十七条 （评估标准）上市许可持有人应当建立评估指标和判断标准，对风险最小化措施的实行过程、目的实现等方面进行有效性评估。第八十八条 （有效性评估结果）上市许可持有人应当针对风险最小化措施有效性评估的结论采用相应措施，涉及改善风险最小化措施或其实行路线、更新风险管理计划、启动信号再评估等，保证药品风险得到有效控制。第十一章 定期安全性更新报告第一节 原则第八十九条 （总体目的）上市许可持有人应当按照相关法律法规和本规范的规定撰写和提交定期安全性更新报告，以定期评估药品风险效益。第二节 定期安全性更新报告总体规定第九十条 （基本规定）定期安全性更新报告是上市许可持有人对药品进行上市后评估的重要工具，应当在综合考虑当前药品安全性情况、新的风险和获益情况、风险管理情况等方面的基础上，对药品的风险效益情况进行分析和评估。第九十一条 （撰写和提交规定）上市许可持有人应当按照药品不良反映报告和监测管理办法和定期安全性更新报告撰写规范的规定撰写和提交定期安全性更新报告。第九十二条 （分析范围）为达成评估风险效益的目的，定期安全性更新报告分析和评估的范围应当涉及以下方面：（一）应当描述药品安全性监测所获信息，分析药品安全性情况；（二）应当对风险信号的管理过程进行分析和评估，拟定是否产生新的信号，是否存在潜在的新风险或已知风险的新变化；（三）应当辩证地总结也许对药品风险效益平衡产生影响的，与药品安全性、有效性等相关的新信息；（四）应当概述风险管理计划的制定或执行情况，涉及计划时间表和药物警戒计划的情况；（五）应当总结在报告期内已制定或已执行的风险最小化措施，以及计划执行的风险最小化措施；（六）应当基于以往的累积信息及报告期内获得的新信息，对药品的风险效益情况进行综合评估。第十二章 安全性信息沟通第九十三条 （总体目的）上市许可申请人和上市许可持有人应当在药品全生命周期中向监管部门、患者、医护人员及公众传递药品安全性信息，保证用药安全有效。第九十四条 （沟通目的）上市许可申请人和上市许可持有人进行安全性信息沟通的目的应当至少涉及以下方面：（一）及时提供新的药品安全性信息或已知信息的新变化；（二）改变用药态度、决定或行为；（三）督促和促进合理用药；（四）促进上市后安全性研究的开展；（五）促进风险最小化措施的执行；（六）其他需要进行安全性信息沟通的情况。第九十五条 （沟通原则）上市许可申请人和上市许可持有人应当根据不同的沟通目的和沟通对象，采用不同的沟通方式，制定有针对性的沟通内容，保证安全性信息的有效沟通。第十三章 相关概念及定义第九十六条（术语）本规范涉及的相关概念及定义如下：（一）药物警戒：发现、评价、结识和防止药品不良反映或其他任何药物相关问题的科学和活动。（二）药品不良反映：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反映。药品产生的有害和非预期的反映，涉及药品在上市许可范围内使用产生的不良反映，药品在上市许可范围外使用引起的药物过量、超说明书用药、误用、滥用、用药错误，以及职业暴露引起的反映。（三）药品不良事件：药物治疗过程中出现的不良临床事件，不一定与药品有因果关系。（四）质量计划：根据法律法规、本规范规定及实际情况预先设立体系结构并计划互相协调一致的流程。（五）质量依从：按照已建立的体系和流程规定履行职责和执行任务，保证实际行动与规定保持一致。（六）质量控制和保证：监测和评估体系结构和流程在设立时的合理性，以及流程在执行时的有效性。（七）质量改善：在必要时纠正和改善体系结构和流程。（八）药品风险：用药后出现的任何关乎患者健康或者公众健康的问题，涵盖药品质量、安全性或者有效性的任何风险。（九）药品风险管理：在药品全生命周期采用一系列管理药品风险的措施，是风险监测、风险辨认与分析、风险防止与控制、风险沟通以及风险措施评价的循环过程。（十）风险管理计划：对风险管理情况的具体描述，是风险管理情况的书面形式。（十一）风险最小化措施：防止或减少因药品暴露而导致不良反映发生的也许性，或者减少不良反映严重性的干预措施。（十二）已拟定风险：存在充足证据表白与目的药品存在关联的不良事件。（十三）潜在风险：即与目的药品存在可疑关联，但未经证实的不良事件。（十四）缺失信息：与特殊人群安全性和药品使用有关的，也许具有重要临床意义的药品知识缺陷。（十五）风险信号：一个或多个来源产生的信息，该信息表白药品与事件之间存在新的潜在因果关系或已知因果关系的新方面。