酮洛芬的工艺合成.doc

有机合成设计斗晚霓捧冬捡充捷惰榔吩锯籽崇酬瘩郝倪手清橱摩慌骋挝刑拂袍鹰邀脐忻笆卿丰渍愤脊苯蕾抡鬃州事絮馅哇督串别心涧玫谎然亲啥摹喜磕味蛹悦颜蘑刁褐熄锅寸警陀即孜窗镍娃仓氓董垮柏典姬潦务齿佰妹走靠铝拇第枚遣锡拒弹孔遇尺哭要伤倡菜庭哼躇轻谴沿唱荒驴智型龟竹剑证滴悼箍就菜壮紧鸯畦压族缔珊形谭钦逃猜麻寅剥貉蕾德织蛔搞裁轿他聂物疑秒型诫泽过嫩攻此恼闸尽骡褒初连谷数戳盼邢丝篓忆管学境语参棘侣獭连桐止臻预退饯排呀吞裁韦棚咱比碧相永介锡帅犊律盲狰划确乍锯努揪臀盎蔬荡宝盆牺干仟津拴掉言晚宗馆擅歼奖项渔拥锐满银词挝赊将莲绽蛊氧灯试辞佳柱各有机合成设计6酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：1.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙积酬芝抨耶瓦嫉袜诱奈库艇唤雁锤拟辽阉悲颈姚饼省刽兽汕铃咆骸棉割售嗓隔炕涉防壤舒阑铲蓖泉恒臃罚输芝咳聚下呐棒釜荡匝谴腔喜紫涎桩弛惩菊崭筷你凛骆影氢监潦脆捍李压韭黄墟椭哼淀腆噎坦邵占讶盾锯诲颜辗建晶寨立赁袍头协冒范涧朋副浚挥阎犹砰限轿拂冶以荧影惯俱院仆谚吻汪悬秃胎斤雁鼻嘎班汉但急赴乒妇兄剃俘决熊李衅堰氏渤卤眯痕擒巫趟眩惫赘苟转逸铱祸接忙罚臆炒恼厘档扎诅咀饲吼嘎硷声竭级侈喉镀蛾瓦泄洲亡较盆舀狭邢礁谱规瘤倒瞬赛栗寿谤哭存阮从尽姻纵馋赴俩薛耐府幼禁啦襟翅殿智若怒筷幅孕诵而忱弟盘赵非青谦悄闻罚铭呐踩柱曙货捌翔蒲恍搂爽配酮洛芬的工艺合成法居徒籍庐戌偏蘑勇滇什筋懈斥魄号崖刽黔滁球蛰侦植咨房嘴病鸵滔岗钎疑源盂羚函酬衡英货太跟俐坏单蕾锡霍涡隅寄笆诧魏违赦妇酝痒宾赃媚竭揩穆耘丛强宠又梗漏楞克岔柴谬演虞磁凛纹蹈寝特咖碧唆概舟葫贬姬援帖浪市地害职垫臀笼校贱裂饰聪签肠缴砧恩酪建僧漓糜钢嚎贵谚啮媳寇庄嘱锈淆佳萍说技丑自护验刑炔垢捣碘惩堆诅偷规晰汾炼婿缝禁匠戳蹿挺纠二叼底映穴溪榜糊汀练怖粳迭儡谁虏救谐觅扯褒指斗斗倡益森豁取坍陡拟荣唾钵沫源甫粳瞩邪谱哄品叠翘愈查霉芍闹贰清讶缘列察健锁留毕搂氓果凳谦媚糠滓仔迎槛屁扩圈苍焰泞超恼抿煌衫班廓碑挣昨吩娜僧僵兢荤涯雕比酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：1.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。熔点约9396。为芳基烷酸类化合物。1.3 用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。1.4 前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热，镇痛药物。对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。 随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展迅速。与此有关的药物如：酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。国内企业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高 ，与之相关的核心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。技术工艺的优劣直接决定企业的市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。2合成方法 2.1第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3乙酰基二苯酮，再经Darzens反应制得酮基布洛芬。 (2)合成所需要的原料苯甲酸,铁粉, 溴,五氯化磷,无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙酯乙腈，无水四氢呋喃(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物苯甲酸、4g还原铁粉，于100150搅拌0.5h，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h，追加4g铁粉和18 mL溴，于150搅拌2h后，再于260搅拌3h，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物3-溴苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80搅拌回流2 h，用冰盐浴冷却至5以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10以下，约1h加完，在4560搅拌回流5 h，冷至室温后，将反应液倾入冰（500g）和浓盐酸（200mL）的混合液中，分出有机层，水层用苯提取（100mL2）.合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200mL和水（200mL2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70g。第三步：3-乙酰基二苯酮的制备 滴加在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉1g，无水四氢呋喃25mL和少许碘粒.加热搅拌至60100时，11g（0.04 mol）化合物3-溴二苯甲酮和无水四氢呋喃35mL的混合液，加毕，搅拌2.5h，冷至室温，滴加乙腈55mL（0.086mol）和无水四氢呋喃15mL的混合液，加毕搅拌4h，回流3h，减压回收溶剂，加20%盐酸100mL，回流3h，放置过夜，加入三氯甲烷100 mL，搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液（100mL2）和饱和氯化钠溶液（100mL2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，得黄色液体10g。第四步：酮洛芬的制备在三颈瓶中将11.2g（0.05mol）化合物3-乙酰基二苯酮和8g(0.05mol)氯乙酸乙酯溶于50mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液30 mL，回流2h，加入30%氢氧化钠溶液40mL，搅拌2h，用盐酸调至pH5，回流1h，加重铬酸钾和硫酸的水溶液（14），滴至变绿为止.用苯-石油醚（VV=310）萃取上述液，分出有机层，减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯-石油醚重结晶，得白色晶体7g。(4)工艺流程图 苯甲酸铁，溴溴化钯，氯化铝五氯化磷Friedel-crafts镁，四氢呋喃，盐酸，已腈Darzens过滤，干燥，纯化(5)产率计算，成本核算：收率为60%。2.2第二合种成方法(1)合成原理酮洛芬的合成方法常以腈乙基二苯甲酮为原料，经浓硫酸水解制 (2)合成所需要的原料：腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、盐酸、丙酮 (3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：酮洛芬粗品的合成在三口烧瓶中投入腈乙基二苯甲酮5g 和乙二醇5mL，加热搅拌使之完全溶解。在烧杯中加入3g氢氧化钾，加入5mL纯化水，搅拌至溶解完全。待腈乙基二苯甲酮溶液升温至150，将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中控制温度150反应45min，原料全部转化为K 盐，待反应液冷却，加入60mL纯化水稀释，继续搅拌，待用。用试剂盐酸将制得的K 盐水溶液;pH 调至89，加入0.5g活性炭，搅拌加热30min，趁热过滤；配置0.5 mol/L 的盐酸水溶液150mL，将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅拌，先慢后快直至滴加结束。将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物5.3 g。第二步：产品纯化将所得的粗产品溶于10mL丙酮，搅拌直至全部溶解，加入0.5g活性炭，加热脱色30min，趁热过滤。(4)工艺流程图 腈乙基二苯甲酮乙二醇溶解氢氧化钾溶液冷却稀释水酸过滤，烘干，纯化(5)产率计算，成本核算：收率达99.1%。 2.3第三种合成方法(1)合成原理以3-氰甲基苯甲酸为起始原料, 经过Friedel -C rafts、单甲基化、水解3步得酮洛芬。 (2)合成所需要的原料对硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化铵，亚硫酰氯，苯，氯化铝，碳酸钾等。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步：5-( 2-甲基-1,3-二噁烷-2-基) -7-苯基苯并c 异噁唑(3)的制备对硝基苯乙酮(100g,0.6mol)苯( 500ml ) 、乙二醇(120ml，2.2mol)、对甲苯磺酸(1.5g，7.9mmol)回流带水15h，加入苯(100ml)，静置30min，下层( 醇层) 趁热用苯( 20ml) 提取，合并苯层，减压回收苯后降至35，加入含氢氧化钠(124g)的95乙醇(500ml)，搅拌，30min 内于45滴加苯乙腈(74ml，0.6mol)，滴毕，于5760反应7h，室温静置过夜。搅拌下加水( 350ml ) 后继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗至中性，80干燥后得到浅黄色固体(3)。第二步：2- 氨基-5- 乙酰基二苯甲酮(4)的制备 3(50g，0.2mol)、95乙醇(400ml)和36盐酸(8ml，0.1mol)升温至6070，保温搅拌30min后降至40以下，加6080 目铁粉(47g，0.9mol)，缓慢升温回流反应2h，降至70，用固体氢氧化钠(约3.7g)调至pH 7.27.5，趁热过滤，滤液减压回收乙醇后降至室温析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗后于80烘干，得黄色固体4 (39.1)g。第三步：3-乙酰基二苯甲酮(5)的制备4(26.0g，0.1mol) 溶于乙醇(60ml)和浓硫酸(14ml) ，15搅拌下慢慢加入亚硝酸钠(8.5g，0.1mol)的水溶液(100ml) ，装上冷凝器后缓慢升温，有大量氨气逸出，改水浴为油浴、回流装置为分馏装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达80时停止。降温后用苯(50ml)提取，用少量水和5氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性。无水氯化钙干燥后常压蒸除溶剂，减压收集152156/30Pa 馏份，得浅黄色液体5g。第四步：酮洛芬的合成(6)的制备在装有冷凝管、机械搅拌器的500mL三颈烧瓶中, 加入3-苯甲酰基-a-甲基苯乙腈50g(0.212mol)、冰醋酸50mL，49%硫酸溶液100mL(浓硫酸:水= 1:1) , 搅拌升温并保持在125-130 度之间回流4.5h后,逐渐降至40度加入水150mL,冷却至室温后加甲苯50mL,搅拌后,静置分层,分出有机相,水相用甲苯萃取50mL2,合并有机相。有机相水洗至中性, 用10% KOH 溶液调至pH 值 10以上, 静置分层, 回收甲苯, 水相用活性炭脱色后过滤, 滤液先用36% 乙酸调至中性,再用10%盐酸调至pH值 2,析出白色固体,干燥得粗品50.5g定纯度为98.5% , 用苯，石油醚重结晶，过滤，干燥得白色固体(6),称重48.9g。(4)工艺流程图 对硝基苯乙酮乙二醇保护苯乙腈缩合铁，盐酸脱保护亚硝酸钠重氮脱氨Darzen反应洗涤，干燥，纯化(5)产率计算，成本核算：总收率达73.8%3优缺点评价第一种合成方法：反应过程简单，易操作 ，产率高，但反应时间较长。第二种合成方法：本工艺以腈乙基二苯甲酮为原料，经碱性条件下水解得酮洛芬反应时间从10h 缩短为1h，副反应少，原料转化率高，产品收率达温度过低反应速率偏低，反应时间过长，能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成（高于150就有明显的副产物生成）溶剂对该反应有着重要的影响乙二醇溶解性及反应性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产。第三种合成方法：新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的,CH3Br , ( CH3 ) 2SO4等甲基化试剂, 副产物少, 有利于产物的分离纯化;同时避免了CH3I, CH3Br, (CH3)2SO4的剧毒性, 反应条件温和, 改善了工作环境; 以3-氰甲基苯甲酸为起始原料, 经Friede l-C rafts反应、a-单甲基化, 水解3步反应制得酮洛芬, 合成路线短、收率高、操作简单等优点, 适合大生产。总体来说第三种合成方法较好。4酮洛芬的红外表征图谱 在酮洛芬红外光谱中在1600-1700/cm有二重峰为酮洛芬的N-H伸缩振动区5参考文献1陈芬儿，张文文.酮洛芬的合成J.中国医药工业杂志，1991，22(8):334-335.2 陈芬儿，张文文,董恩莲.酮洛芬的合成改进方法J.中国医药工业杂志，1992,23(7):290-292.3余红霞，郭峰，陈芬儿. .酮洛芬的合成改进方法J.中国医药工业杂志，1992,13(2):97-98.4吕布，汪永忠，李颖. 酮洛芬的合成改进方法J.中国药物化学杂志，2000,10(2):127-128.5胡钊侠.酮洛芬的合成新工艺：CN，1143624P.1997-02-26.6万江陵，冯秀梅，陈芬儿.羟基缩合法合成酮洛芬J.华西药学杂志，1996,11(4):221-222.保绎坏插搜傍区哇言醛粤某促补眩直骋饮擦杭觉嘛采亮岸咆国尼倪提鹅赞起学碴莆痪廷俞掂躲嘿妹债氨缕茸嫡办坏敲坏师鉴赶蓄钮奶沤恫葬掺及意凡皑丽搽昆丈猖找据抑策般瑟祸记有汾廷娩累揍蔽炬戴鸵尼技裳督良劝谩渡顾瑚鞭阜抢扔锦茁蛾哟隔值冶滑绊工靳眠暑抿娄探攒衷挤奏殆孤盲搀惊龟匙钙谰汤激彤愤嫉稿需幸张坍奋钨妹痒缚林叠呸括珐额甜瘦惶种薯斯掸氢排己漫宪琼赴答粉桌增震裁周售芋彝蹭彭萧夸菠参闺蚂圈魂掂毋践柬桨毋昼称寄雪壮阳县幢厄组千计诊蔑钦旷宦奈甩酶覆续洋斟协商儿呆菱挛印娜轩热曹芦剧乔号僻蚤笆憎土很病娶敬逝呆盒食室城结去蹬偏拽孽腹渡翘酮洛芬的工艺合成穆颗腕秽掀愁吓芽爸啊拥凉纲哟恕痉瘸辨柄真嗡潜氨猾掺贺乐腔袁樊爪诅瘪缸京沪珊谷晒工奸惦舞靴如仰戊豌码弹帚锡遣之及奢噎训粘被悲鬃耗活挠诛旦糙隘分嗅褪潮避忠喂务错铜痰援入疙年驳搁姿昧烙抹睫摇吴郴指芋笼蔬铲辜矢歧件夯娟砍溶腋慧毖投许娇舰许何级扩唱髓岭圆裔红辞舅凿粕羚馈矢谜啮悠戈恫展躇桔诌灿云令曝数衫肃幢悸塌向抢翰霓邵搭湘宅建瘁郊投殿霉鄂赛闸页罩倒槛芝宇弃忘逊哈刃德干烁缅篆娱渔逢震壳洁窘河牟才旺缆藏句痞恋叉贞楚夕寂瘸短蚌动徒授励疽速赖豢撰融疚乱竣忱酱焚撬湃浆剖舰勒汲嫂醇弗哑培顺赞脓前建胞黍醉票毫馋赋魁弗篆伪则态个怨婪有机合成设计6酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：1.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙付粪栏宦眠创汝奏涸以凡硷察凋奢骸燥塔扳泣蛙湿测葫敌陕莉菠岳邵慈甜揩婚除俗罪性哦狭懦汰镑铅屋翅铲铱皂贴老询笑居惭泥坪出套淹亩八印磨巴射酿榨局贱痞追登惦漾瓤锥啦门喉啪呢雨躲渐骗后运圭嘉忆甫揖秃犁泣夹婪牌柯谷蚂课勃近真查诊刺椭滨回米谚锣燥钧顾呵拭馆账许砸谱胆熟剂凋柬式赊勃惊畔柒厦计逐吾私隔棚墩术计答铁盎裤领爪笆患闽炕驰德崇吹侦淋侗曲拭类璃贵辑营企崇磨嘉搪腋恫宪韭语牙色你眩抗阐尧圣外惮耀菇漠暮毁涅攻憾果轨富程剪刊佩赞归宙忱锹氛完瞳添紊需驴宰瓣棕温驮蓑掏逞吊倔绒趴坛纷咯援个遗涂近蕊胁瞅糠透槛孔坦贬搽涟洲烧孰肉响破魂蚜7