药物降解机理研究.doc

一、 酯类/内酯（降解产物：加水/分子内环合）
1、 对酸/碱 敏感，对氧化剂不敏感；

2、 酸降解反映可逆，碱降解一般不可逆；

3、 酸催化的速率小于碱催化的速率；
4、 内酯更容易水解，水解速度如下：

5、 水溶液环境：加快水解趋势；固体无水环境，加大逆反映趋势；
6、 阿司匹林：
酸性条件水解速度慢：（H+非强亲核试剂，需要与水共同作用）

碱性条件水解速度快：（OH-强亲核试剂）

7、 分子内环合：头孢呋辛钠

二、 酰胺/内酰胺类（降解产物：加水）
1、 水解速度：酰胺键比酯键稳定； 硫代酰胺比酰胺易水解；

2、 利多卡因酸性条件易于水解，碱性条件不易水解 （空间位阻/静电排斥）

3、 β-内酰胺药物（开环水解/聚合）
⑴青霉素类与头孢类水解

⑵氨苄西林的水解聚合反映

⑶阿莫西林水解脱羧

4、 氨基甲酸酯类

氯雷他定的水解反映：

5、 二酰亚胺：两侧都可水解

6、 内酰亚胺：（水解+脱氨基+进一步水解）

三、 羧酸类（酯化反映/脱羧反映）
1、 亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等；
2、 羧酸类药物在用甲醇结晶时，易生成酯类杂质；
3、 部分羧酸类药物可以发生脱羧反映（β位有羰基），例如拉氧头孢:

4、 羧酸类药物可与辅料（糖类，环糊精，聚乙烯醇等发生酯化反映）
四、 酮类/醛类（互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解）
1、 酮类可与烯醇/二醇互相转化；

2、 醛与胺类发生类似美拉德反映；

3、 醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不饱和酮易发生加成反映；

4、 羟醛缩合反映

5、 醛/酮对光敏感，可发生光降解反映

五、 腈类（水解/氧化）
1、 腈类可与强酸强碱发生水解反映，生成酰胺后可再水解酸；腈类在PH=7.5-8下，双氧水中水解生成过氧化物中间体，再生成酰胺，水解成酸；

2、 西咪替丁的水解：

3、 腈类可与游离氧反映：

六、 胺类（美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解）
1、 未质子化时，亲核性强，更易被氧化，更易挥发；
2、 伯胺、仲胺可与亲电试剂反映，例如醛基；

因类似反映导致的事故：36人死亡，1500人患病，其因素就是API L-色氨酸与辅料中甲醛发生反映，进一步生成了二聚体杂质EBT，该杂质有较大毒性！

3、 氧化降解反映：
（1） 雷洛昔芬：

（2） cope反映

（3） 更复杂的反映：

4、 芳胺/脂肪胺：芳胺氧化物也许生成基因毒性杂质；脂肪胺也许生成醇或烯；

5、 脱烷基反映：

6、 美拉德反映：糖与胺的反映

7、 胺类药物与辅料反映：
（1）诺氟沙星与硬脂酸镁反映

（2）塞罗西汀：淀粉为辅料，与马来酸发生1,4加成反映；
滑石粉为辅料，与马来酸发生1,2加成反映；
延胡索酸盐辅料可克制上述反映；

（3） 药物与香草醛反映，导致API异构化：

（4）度罗西汀与HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反映；

8、 亚胺：酸碱条件下易水解，因此HPLC检测时流动相中尽也许为中性。

举例：地西泮降解

9、 肼/联胺
丙卡巴肼：

异烟肼：

10、 烯胺：
水解：先转化为亚胺，再进一步水解

氧化：

七、 硝基基团：硝苯地平

八、 硫胺（水解/不易被氧化/）
1、 不易被氧化
2、 酸性条件下易水解

3、 碱性条件容易生成硫酸酯（潜在基因毒性杂质）

4、 芳硫胺的两种水解方式

具体机理：

九、 磺酰脲类：格列本脲水解

十、 硫醇类（水解/氧化）
1、 水解：

2、 氧化：

十一、醚/硫醚（水解/氧化）
1、 酸性条件下易被催化为醇/硫醇，碱性与中性条件下稳定；

2、 头孢孟多的水解：

3、 醚的氧化降解：

4、 硫醚的氧化降解：（培高利特）

十二、环氧化物/环氮化物（水解）
1、 环氧化物易被亲核进攻，酸碱的存在加速催化速度；
两种亲核取代机理，SN1与SN2；

2、 环氮化物：丝裂霉素C酸催化反映：

十三、OH基团（消除/分子内环合/氧化降解/与腈类反映/酯化）
1、 E1/E2消除反映：

2、 举例：VD的消除反映：

3、 头孢菌素分子内环合：

4、 被氧化为醛或酮：洛伐他汀的氧化降解

5、 叔醇Ritter反映：

6、 酯化反映：

7、 酚类：被氧化成酮

十四、卤烃类（水解/光降解）
1、 易水解，水解速度F＞Cl＞Br＞I

2、 N/S存在加速水解速度：

3、 易发生光化学反映：胺碘酮

十五、苯甲基类（被氧化）
1、 易被氧化，机理如下：

2、 甲氧明的氧化：

十六、烯烃类（易被氧化/加成/环合/异构化）
1、 易被氧化

2、 替沃噻吨的氧化

3、 双烯加成与环合

胸腺核苷酸的环合作用

4、 异构化

甲氧肉桂酸辛酯的异构化与聚合反映：

十七、脂肪酸类（氧化/酯化/酰胺化）
1、 饱和脂肪酸在PH＜4的条件下，易与胺/醇反映，生成酰胺/酯；
2、 不饱和脂肪酸易被氧化；
3、 花生四烯酸的氧化降解途径

十八、其他反映：异构化/环重排/聚合反映
1、 手性中心异构化：利血平

异构化机理：

2、 环重排：劳拉西泮

3、 聚合反映：萘啶酸

十九、碳水化合物（糖类）：环合/氧化/醛酮互变/与醇反映/与胺反映
1、 分子内聚合：链状与环状

2、 还原糖易被氧化成酸：乳糖，呋喃糖，葡萄糖，麦芽糖；
3、 非还原糖不易被氧化：纤维二糖，蔗糖，海藻糖，甘露糖；
4、 碱性条件下，醛糖与酮糖互变，形成多种糖的混合物；

5、 糖在酸性条件下与醇形成糖苷：

6、 与胺反映：美拉德反映（略）

二十、核酸类（水解/脱嘌呤/脱氨基/异构化）
1、 磷酸酯的水解

2、 脱嘌呤

3、 脱氨基：吉西他滨酸降解

4、 异构化：吉西他滨碱降解

二十一、氨基酸类（聚合/脱氨基化/异构化/外消旋化/二硫键反映/水解/氧化/光降解/分子内环合/消除反映）
1、 常见降解反映涉及：聚合、脱氨基化、异构化、外消旋化、二硫键互换、水解、氧化等；
2、 液体环境中常见降解涉及：水解，脱氨基化，异构化；固体样品降解途径类似，但降解速率变慢；
3、 带有Asn（天门冬氨酸）与Gln（谷氨酸）残基的基团，易发生脱氨基/异构化/外消旋反映；
4、 脱氨基举例：
碱性条件下降解生成环酰胺中间体，再进一步降解；
酸性条件下不生成中间体，直接脱氨基；
Asn-Gly与Asn-Ser更易脱氨基;

5、 外消旋化

6、 二硫键反映：半胱氨酸的巯基氧化与聚合

卡托普利聚合反映：

7、 氧化反映：cys/his/met/trp/tyr等易被氧化；
甲硫氨酸被氧化：

8、 组氨酸光降解：

9、 β消除反映：cys/ser/thr/lys/phenylalanine易发生；
金属离子/碱可加速消除反映；
胱氨酸碱性环境下的消除反映：

10、 分子内环合：焦谷氨酸

二十二、药物与缓冲盐反映（磷酸盐/Tris）
1、 API与磷酸缓冲盐反映：

2、 API与Tris缓冲液反映：