学位论文-阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制.pdf

ATORVASTATI N CALCI UM PREPARATI ON AND QUALI TY STANDARDSA Dissertation Submitted to the Graduate School of Henan University in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree ofMaster of MedicineByShen J iayongSupervisor:Associate Prof.Zhou YuxinMay,2013关于学位论文独创声明和学术诚信承诺本人向河南大学提出硕士学位申请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导 下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除文中特别加以说明、标注和致谢的地方 外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了 明确的说明并表示了谢意。在此本人郑重承诺：所呈交的学位论文不存在舞弊作伪行为，文责自负。学位申请人（学位论文作者）签名：201年 月 日关于学位论文著作权使用授权书本人经河南大学审核批准授予硕士学位。作为学位论文的作者，本人完全了解并同意河南大学 有关保留、使用学位论文的要求，即河南大学有权向国家图书馆、科研信息机构、数据收集机构和 本校图书馆等提供学位论文（纸质文本和电子文本）以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于 宣扬、展览学校学术发展和进行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手段保 存、汇编学位论文（纸质文本和电子文本）。（涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书）学位获得者（学位论文作者）签名：201 年 月 日学位论文指导教师签名：201 年 月 日摘要高胆固醇和高脂蛋白血症是心血管疾病的主要危险因素，降低血浆胆固醇水平是治 疗动脉粥样硬化疾病的有效方法，因此，降血脂药物的研究与发展越来越受到人们的重 视。阿托伐他汀钙是新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油 三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为大连辉瑞制药有限公司进口分装 的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在已颁布的阿托伐他汀钙片制剂处方工艺 及质量标准的研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定出完善的制剂质量标 准草案，从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。首先，本文对阿托伐他汀钙原料药和片剂现有的研究进展，主要是对已公布的质量 标准进行了对比总结，为新的研究探明方向。之后，通过对阿托伐他汀钙片剂的制剂工艺进行摸索，最终确定了符合国家药品标 准的制剂处方，并对处方进行了工艺验证，为本品质量标准的优化和改进提供研究对象。同时，总结分析其制剂和原料药中有可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要 性，选中内酯、甲酯和环氧化物这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点 分析研究，对其进行了结构测定。然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质检查法高效液相色谱 系统：安捷伦HP1100液相系统；色谱柱为Phenomene Ultremex C18,（25 0 x4.6mm,5 Plli）；流动相为0.05 mol/L柠檬酸溶液（用氨水调节pH值4.0）-乙晴-四氢映喃（53：27：20）,进行等度洗脱；检测波长为244nm；柱温为室温；流速为L5 ml/min。经中间体对照和破 坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法 专属性良好；耐用性良好，检测限为2.07ng,定量限为10.34ng。10小时内测定溶液中 总杂质量小于0.4%,主峰面积RSD为0.21%,小于2%,基本稳定；有关物质进样精密度 RSD为0.34%,小于2%,精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图 中主峰面积相比，相对主峰保留时间约为0.85的杂质含量不得大于0.4%,相对主峰保留 时间约为L3的杂质含量不得大于0.2%,相对主峰保留时间约为1.5的杂质含量不得大于 0.3%,单个未知杂质含量不得大于0.2%,总杂质含量不得大于1.8%。异构体检查法高效液相色谱系统：安捷伦HP1260液相系统；色谱柱为AD-H手性色 谱柱，(25 0 x4.6mm,5 um)；流动相为正己烷-无水乙醇-冰醋酸(920：80：3),进行 等度洗脱；检测波长为244nm；柱温：35；流速为l.Oml/min。经中间体对照和破坏试 验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属 性良好；耐用性良好，检测限为3.0ng,定量限为7.5 ng。8小时内测定溶液中异构体含量 变化小于0.1%,主峰面积RSD为0.16%,小于2%,基本稳定；有关物质进样精密度RSD 为0.34%,小于2%,精密度良好。经稳定性研究表明，本品对温度、湿度、酸和氧化等因素较为敏感。提示样品包装 时需密封，防止氧化性物质、酸性物质和水分等接触样品，制剂过程中对中间体颗粒应 严格控制水分，储存时需注意环境温度不能过高，以免影响制剂质量和检验结果。经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关 技术要求，完善并制定了阿托伐他汀钙片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规 程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。关键词：阿托伐他汀钙，质量标准，有关物质，方法学，稳定性ABSTRACTHigh cholesterol and hyperlipoproteinemia is a major risk factor for cardiovascular disease,lower plasma cholesterol level is an effective method for the treatment of atherosclerotic disease,therefore,the research and development of the antilipemic agents has been paid more and more attention.Atorvastatin calcium is anew generation of Statins hypolipidemic drugs,it can not only lower cholesterol,but also lower triglycerides,and its affection is more significant than simvastatin,pravastatin,fluvastatin and lovastatin.Besides Atorvastatin Calcium(Lipitor)which are imported packing sheets,the approved Atorvastatin Calciumpreparation of domestic manufacturers were few and can not meet the clinical needs.The research aim is focused on the related impurity of Atorvastatin Calcium tablets and its quality control by the modem instrumental analysis methods to ensure its efficacy,safety and uniformity.Firstly,the published quality standards of Atorvastatin Calcium were summarized to find their Advantages and disadvantages,which were set as the further research.Then,the tablet preparation process was explored and confirmed,its preparation formula was confirmed.On this basis,the new and perfect standards would be subsequently explored and established.Simultaneously,the impurity spectrum of Active Pharmaceutical I ngredient(API)and Atorvastatin Calcium tablets,were analyzed completely,the major related impurities,such as Lactone,methyl ester and epoxide of the tablets,which are most likely generated from API,were isolated and identified.Then,one more reasonable control method of the related substances was established by HPLC.Method:Use Phenomene Ultremex C18 column(4.6mmx25 0mm,5 pm)with the mobile phase consisting of 0.05 mol/L citric acid solution(adjust the pH to 4.0 with Ammonia)-acetonitrile-Tetrahydrofuran(5 3：27：20),the flow rate was 1.5 mL/min;the detected wavelength was 244nm;the column temperature was room temperature.Result:The specificity and robustness were demonstrated good;within 10 hours the fixed total impurity in the solution was less than 1.0%;peak area RSD was 0.21%,below 2%,relatively stable;related substances in injection RSD was 0.34%,below 2%,precision well,the impurity content in the chromatogram of the test solution was calculated compared the major peak of the control solution,the impurity(the relative retention time,RRT 0.85)is not above 0.4%;the impurity(tRRT=1.3)is not above 0.2%;the impurity(RRT 1.5)is not above 0.3%;the single unspecified impurities is not above 0.2%;the total impurities are not above 1.8%.Conclusion：All impurities was isolated perfectly and verified to meet the requirements.The I somer test system was established by HPLC.Method:the column was AD-H chiral column,(25 0X 4.6mm,5 u m);the mobile phase is consisted of N-hexane-Anhydrous ethanol-Glacial acetic acid(9 20：80：3);the detected wavelength is 244nm;the column temperature is 35;the flow rate is l.OL/min.Result:The specificity and robustness were demonstrated good;The LOD and LOQ of impurity I I Iwere 3.0ng(S/N=3)and 7.5 ng(S/N=10);the RSD of the I somer peak area in the test solution in eight hours was 0.16%;the RSD of the injection precision is 0.34%.Conclusion:the atorvastatin calcium major peak can be well separated from the all simpurity peaks,the separated method was verified by the destruction experiment results,the determination results show that the method is accurate and fast.The stability test shows that the atorvastatin tablest is sensitive to temperature,humidity,acid and oxygen.Suggesting that preparation packing should be packed by the dual aluminum film materials to prevent degradation;and the prepatation should be stored below room temperature;especially,the water content of the intermediate particles should be strictly controlled during the preparation process.Furtherly,Standard operating procedures(SOP)of the atorvastatin calcium preparation was proposed;Reference to the relevant technical requirements,the quality standard of the atorvastatin calcium tablets was improved,especially involved the related impurity control.The above results provide adequate and reasonable support for SOP and the product quality control.KEY WORDS:Atorvastatin calcium,Standard quality,Related substances,Methodology,Stability.I V目录摘要.IABSTRACT.Ill前言.1第一章阿托伐他汀钙片制剂研究现状.31.1药理学研究现状.31.2阿托伐他汀钙的研究概况.31.2.1 概述.41.2.2质量标准汇总.4第二章阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究.72.1剂型及规格研究.72.1.1原料药的理化性质.72.1.2处方组成依据.72.1.3市售品分析.72.2 工艺及工艺流程.72.2.1 工艺.72.2.2制备工艺.92.2.3小试样品制备.92.3 多介质溶出对比研究.92.3.1溶出度试验.92.3.2试验方法.102.3.3溶出对比研究.10第三章阿托伐他汀钙片杂质研究.133.1研究对象的确定.133.2分析手段的确立.133.3阿托伐他汀钙片降解杂质的系统研究.143.3.1原料药中杂质的分析.143.3.2制剂中的杂质分析.163.3.3降解杂质的定性研究.213.4有关物质含量测定的方法学研究.283.4.1色谱条件（流动相及柱温条件）的筛选.283.4.2耐用性试验.343.4.3专属性试验.373.4.4进样精密度.423.4.5溶液稳定性.433.4.6检测限定量限.43v3.4.7样品测定.433.5阿托伐他汀钙片异构体的研究.443.5.1仪器与试剂.443.5.2样品溶液的制备.453.5.3波长选择.453.5.4色谱条件筛选及系统适用性实验.463.5.5耐用性试验.483.5.6 专属性试验.503.5.7溶液稳定性.543.5.8定量限与检测限.553.5.9样品的异构体检查.55第四章阿托伐他汀钙片稳定性研究.574.1 影响因素试验.574.1.1 高温试验.574.1.2 高湿试验.574.1.3 光照试验.584.1.4 结论.604.2 加速与长期试验.60第五章阿托伐他汀钙片质量控制方案.655.1工艺过程质量控制方案.655.2成品质量标准草案.65结论.69参考文献.71致谢.73VI前言y i*刖三临床研究、流行病学研究及病理研究显示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高可以促进人的动脉粥样硬化形成，是心血管病发 生的危险因素之一，高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与降低心血管疾病风险相关。胆酸整合剂的降血脂作用是公认的，但因副作用较多，患者难以长期坚持服用。近 年来，虽然通过改善胆酸整合剂的味道，增强了患者的用药依从性，也设法克服了某些 副作用，但胆酸整合剂仅能阻止肠道对胆酸及胆固醇吸收，并不能抑制胆固醇的体内合 成，而大多数高胆固醇血症的人群，其血中TC主要来源于自身体内的合成。由此，胆 酸整合剂单用时，并不能达到理想的治疗效果。近年来，随着3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的发现，其降血脂作用受到越来越多的关注。HMG-CoA 还原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成，单用或与胆酸整合剂联用，对高胆固醇血症患 者有更明显的临床疗效。HMG-CoA还原酶抑制剂是新一代的降血脂药，他汀类药物多 为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，现有制剂有洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等2叫阿托伐他汀钙片(立普妥)已在中国生产和进口，上市规格：10mg,20mg,40mgo 目前阿托伐他汀钙在国内获准生产的厂家还较少，远远不能满足国内广大高脂血症患者 的需求。临床上使用的片剂多为大连辉瑞制药有限公司进口分装的制剂，由于进口药物 价格昂贵，给患者带来一定的经济压力。而目前现有的质量标准，对本品研究的系统性 和深入性参差不齐，有的品种差距较大。综合已有质量标准，在杂质研究中需要注意以 下一些问题：杂质谱未分析或分析不到位，杂质研究缺乏针对性；研究所用方法不合理,不能有效检出药品中存在的杂质，有的没有进行充分的方法比较和验证研究，提供的研 究资料不能证明方法的可行性；杂质限度的确立缺乏充分的依据，忽视了杂质的归属和 安全性论证，不能保证药品的质量和安全性；仿制药品种需要充分关注与被仿制的参比 制剂的杂质对比研究；若杂质种类或含量超出预期的限度，首先要考虑完善原料药制备 工艺、制剂处方工艺，从而降低杂质水平；充分重视杂质谱图分析，杂质谱图的定性分 析是杂质全面系统研究的基础。阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制本文主要采用液相色谱法，质谱法，核磁共振法及紫外光谱法等，通过对比研究国 内外现有质量标准，按照相关技术指导原则的要求，以自制阿托伐他汀钙片为研究对象,并以市售产品立普妥为参比制剂进行溶出曲线相似性考察。之后对有关物质及异构体检 查进行了系统的方法学研究，为杂质检查制定出最佳的检测方法及色谱条件，并对样品 进行测定。然后对阿托伐他汀钙片中主要的降解杂质-光照和氧化产物（环氧化物）、酸 破坏产物（内酯）及碱破坏产物（甲酯）进行了制备，并对其进行定性和定量研究。在 制剂稳定性研究中，采用质谱法对自制片与对照品进行了对比研究。这项课题的研究结 果不仅为合成工艺的优化确定方向，也为新药申报工作的质量标准提供了较为可靠的实 验依据。2第一章阿托伐他汀钙片剂制剂研究现状第一章阿托伐他汀钙片制剂研究现状1.1 药理学研究现状他汀类药物是近十几年开发的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一、二级预防药物。目前国际上常用的他汀类药 物可分为三代，第一代用发酵的方法得到，包括辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和普伐他汀(pravastatin);第二代的氟伐他汀(fhivastatin)为人工合成的消旋 体；第三代为人工合成的对映体，主要有匹伐他汀(pitavastatin)和罗伐他汀(rosuvastatin)等6,7。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，他汀类结构与HMG-CoA相似，对酶的 亲和力比HMG-CoA高10000倍，因此能在肝脏中对HMG-CoA还原酶产生竞争抑制作 用 由于肝脏合成apoB-100的水平降低，从而减少了极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein,VLDL)的合成；另一方面通过机体自身的调节机制，还可以代偿性增加低密 度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL与其受体的亲和力及肝细胞膜上LDL受体的数量 和活性，同时能够摄取血浆中大量的LDL,通过LDL受体代谢途径最终代谢为胆汁酸而 排出体外，进一步降低了血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)等的水平。止匕外，他汀类药物还能使血管平滑肌对扩血管物质的反应性提 高、使动脉壁泡沫细胞的形成减少，他汀类药物可以抑制血管平滑肌细胞(V SMCs)增殖、迁移和促进其凋亡、同时对单核细胞和巨噬细胞的分泌和粘附功能以及血小板的聚集具 有抑制作用。1.2 阿托伐他汀钙的研究概况阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium),结构式为：3阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制化学名称：R-（*,R，）-2-（4-氟苯基）-（.（-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（苯 胺）歌基-1-氢-毗咯-1-庚酸钙三水合物。1.2.1 概述阿托伐他汀钙片是美国华纳-兰伯特公司开发的品种，1997年上市后，并入辉瑞公 司，我国于2003年6月批准该公司的阿托伐他汀钙片进口注册申请，商品名为立普妥（lipitor）,剂型为片剂，国外上市规格为10mg、40mg 80mg（以阿托伐他汀钙计），国内进口的规格有：10mg、20mg、40mg（以阿托伐他汀钙计）。阿托伐他汀上市之后 迅速成为全球降血脂的畅销药物，目前国内仅大连辉瑞制药、北京嘉林生物制药和河南 天方药业有销售，商品名分别为“立普妥”、“阿乐”和“尤佳”。在阿托伐他汀钙片质量标准研究中，最容易忽略的是对产品中非对映光学异构体和 对映光学异构体的研究。在大多厂家提供的有关物质研究资料中，有关物质检查的色谱 条件并不能很好的分离他汀类药物的对映光学异构体（某些色谱条件仅能分离非对映光 学异构体），因此需要采用手性色谱条件进行研究。在制定质量标准时需要注意有关物 质、非对映光学异构体和对映光学异构体应单独设定质控限度。因为B,3二羟基戊 酸结构中两个手性中心的结构是他汀类药物起效的关键，在稳定性考察中不设与之相关 的考察指标是不合理的。因此只有包含异构体考察项的稳定性试验数据，才能全面真实 的反应产品的质量变化。在现有的质量标准中，大多没有对阿托伐他汀钙片的降解杂质进行深入细致的研究,对有关物质的种类及限量也未作严格要求。因此，我们结合制剂工艺研究，以自制样品 为研究对象，对阿托伐他汀钙的鉴别、有关物质和异构体的检查及杂质限量进行研究，最终起草并制定了更为严格的质量标准。1.2.2 质量标准汇总4第一章阿托伐他汀钙片剂制剂研究现状表17阿托伐他汀钙各质量标准汇总表Tab.1-1 The list of Atorvastatin Calcium quality standard原料药制剂标准本品质量标准WSl-(X-127)-2003ZEP7.5USP 35进口注册标准 J X20000048进口注册标准 J X20070073色谱柱C18 柱，25 0 x4.6mm,5 pmC18柱Phenomene Ultremex C18 柱，25 0 x4.6mm,5gmPhenomene Ultremex C18 柱，25 0 x4.6mm,5 11m流动相0.05 mol/L枸檄酸锻 溶液（用氨水调节pH 值4.0）-乙睛-四氢映 喃（50：30：20）缓冲液：3.9 g/L乙酸镂溶液（pH 5.0）流动相A：乙睛一四氢吠喃一缓冲液（21:12:67）流动相B：乙月青一四氢映喃一缓冲液（61:12:27）0.05 mol/L柠檬酸溶液（用氨水调节pH值4.0）-乙月青-四氢吠喃（53：27：20）0.05 mol/L柠檬酸溶液（用 氨水调节pH值4.0）-乙 睛-四氢味喃（53：27：20）流速-1.5 mL/min一1.5 mL/min1.5 mL/min检测波长244nm244nm柱温-35 一一室温系统适用性理论板数按阿托伐他 汀峰应分别不低于 3500杂质B与阿托伐他汀的分离度不低于 1.5理论板数按阿托 伐他汀峰和 PD130694峰应分 别不低于5000和 7000,两峰的拖尾 因子分别不过1.2 和1.5,两峰之间 的分离度应不小 于5理论板数按阿托伐他汀峰 和PD13069 4峰应分别不 低于5000和7000,两峰的 拖尾因子分别不过1.2和 1.5,两峰之间的分离度应 不小于5；阿托伐他汀峰和 PD13069 4峰的峰面积相对 标准偏差应分别不得过1.0%和 2.0%。理论塔板数按阿托伐他 汀钙计应不低于5000,主 峰的拖尾因子应不大于 1.2,主峰与杂质峰的分离 度应不小于5 o记录时间记录色谱图至主成分 保留时间的3倍85分钟70分钟记录色谱图至主 峰保留时间的2.5 倍记录色谱图至主峰保留时 间的3倍记录色谱图至主峰保留 时间的3倍5阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制目前常见的参考标准主要有：阿托伐他汀钙片进口药品注册标准J X20000048、J X20070073、国家药品标准WSl-（X-106）-2003Z、USP及EP原料药等标准。各质量标准 中有关物质测定法汇总如表参考阿托伐他汀钙片进口药品注册标准J X20000048和J X20070073中阿托伐他汀钙 项下有关物质方法进行。阿托伐他汀钙片进口药品注册标准J X20000048和J X20070073 标准中，有关物质检查方法采用与含量测定均采用相同的方法，为高效液相色谱法，供 试品溶液为O.lmg/mL,流动相为等度洗脱，自身对照法控制杂质含量，其中相对保留 时间为0.9、1.3、1.7、2.3的杂质含量不得过0.5%,任一单个杂质含量不得过0.2%,杂 质总和不得过2.0%。与J X20000048标准不同的是，J X20070073标准中规定了色谱柱 Phenomene Ultremex C-18,25 0mmX4.6mm,5 H m,流速为 1.5 mL/min；系统适用性试 验溶液重复进样5次，阿托伐他汀钙和PD13069 4峰的峰面积相对标准偏差应分别不得过 1.0%和2.0%。阿托伐他汀钙原料进口注册标准和欧洲标准7.1中，以相对保留时间确定 已知杂质，按自身对照法控制杂质含量，已知杂质不得过0.3%,其它任一单杂不得过 0.1%,总杂不得过1.5%。异构体检查法:照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）,用AD-H手 性色谱柱，25 0X4.6mm,5 um；以正己烷-无水乙醇-冰醋酸（920：80：3）为流动相，检测波长为244mn,设定柱温为35。精密量取对照溶液10 P1,调节检测灵敏度，使 对照溶液主峰的高度在满量程的10%左右。分别精密量取样品溶液和对照品溶液各10 U1,注入高效液相色谱仪，记录液相色谱图至主峰保留时间的2倍左右，样品溶液色谱 图中在杂质E（相对保留时间约为0.7）位置如有杂质峰，其峰面积应小于对照溶液峰 面积（0.3%）；主成分峰后如有杂质峰（杂质B的相对保留时间约为1.5）,其峰面积应 小于对照溶液峰面积的2/3（0.2%）。在现有的质量标准中，有的仅按照国家标准进行有关物质检查，有的在此基础上增 加了对映异构体的检查，并未对具体有关物质进行定量和定性研究，也没有与上市产品 进行质量对比研究，色谱条件等也有待进一步改善。为了进一步完善阿托伐他汀钙片制 剂质量标准，我们对其进行了处方工艺研究，之后对其进行了处方工艺验证。6第二章阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究第二章 阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究2.1 剂型及规格研究本品由美国Pfizer I reland Pharmaceuticals于1997年首次在美国上市，阿托伐他汀钙 片（立普妥）于2003年在我国批准上市；本品为薄膜衣片，规格为10mg/片，用常用 的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔为4周或更长。本品最大剂量为80mg 每日一次。每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。规格为10mg。2.1.1 原料药的理化性质本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮 中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醛中几乎不溶或不溶。2.1.2 处方组成依据阿托伐他汀钙原研厂家（美国辉瑞）的说明书显示对照药品使用的辅料有碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、交联竣甲基纤维素钠、吐温-80、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，参照对照药品的处方并结合自身的处方工艺研究，我公司最终确定的处方中所使用的辅 料：碳酸钙、微晶纤维素、乳糖、交联竣甲基纤维素钠、吐温-80、羟丙基纤维素、硬 脂酸镁，辅料与原研厂家一致。2.1.3 市售品分析处方中各辅料作用分析见表2-1。美国专利（US5 686104A）公布了阿托伐他汀钙片 的片芯处方组成及制法，专利中特别指出了阿托伐他汀钙如采用湿造粒法制备主成分含 量迅速下降，专利中通过加入碳酸钙，使用本品固体制剂可通过湿法造粒法制备而不影 响主药的稳定性，专利中未对包衣处方进行描述。2.2 工艺及工艺流程2.2.1 工艺参照阿托伐他汀钙市售品处方，确定其工艺如下:7阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制（1）原辅料准备：阿托伐他汀钙过120目筛备用；碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、交联竣甲基纤维素钠，过80目筛备用。（2）混料：称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖及1/2处 方量的交联竣甲基纤维素钠，混匀。（3）粘合剂制备：称取处方量的吐温-80,加入到60mL水中，50加热溶解后将 加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌混合后放置4小时左右，制成含羟丙基纤维素5%的 水溶液。（4）制粒：用上述溶液制软材，过24目筛制粒。（5）干燥：将湿颗粒置60干燥2小时。（6）整粒：干燥后颗粒，过24目筛整粒。（7）总混：取剩余1/2处方量的交联竣甲基纤维素钠和处方量硬脂酸镁加入颗粒中，混合均匀。（8）压片：测定颗粒中主药的含量，确定片重，8.0mm圆形冲压片。（9）包衣：取处方量的包衣粉，用70%乙醇制成7%的包衣液，将片芯置包衣锅内，控制进风口温度80,包衣液在搅拌下喷入包衣锅内进行包衣（衣膜厚度以片芯增重为 2%3%）。（10）包装：检验合格后，包装。表2-1专利中辅料组成比分析结果表Tab.2-1 the inactive ingredients成分用量（g）处方比例（）作用阿托伐他汀钙103.65*6.9 1活性成分碳酸钙330.022.00填充剂、稳定剂微晶纤维素600.040.00填充剂一水乳糖332.8522.19填充剂交联竣甲基纤维素钠9 0.06.00崩解剂羟丙基纤维素30.02.00粘合剂吐温-806.00.40增溶剂硬脂酸镁7.5 00.5 0润滑剂制成（10000素片）15000100.00备注：专利中阿托伐他汀钙的投料为不含结晶水或不含水的阿托伐他汀钙量，相当 于阿托伐他汀100g。8第二章阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究2.2.2 制备工艺根据正交实验初步确定的包衣工艺，进行一批验证性实验，制备如下：阿托伐他汀 钙过120目筛备用，碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、交联竣甲基纤维素钠，过80目 筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、1/2处方量的 交联竣甲基纤维素钠，混匀；另称取处方量的吐温-80,加入到60mL水中，50加热溶 解后将加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌混合后放置4小时左右，制成含羟丙基纤维素 5%的水溶液；用上述溶液制软材，过24目筛制粒；湿颗粒置60c干燥1小时；干燥后 颗粒，过24目筛整粒；取剩余1/2处方量的交联较甲基纤维素钠和处方量硬脂酸镁加入 颗粒中，混合均匀；压片；取包衣粉适量，用*%乙醇制成*%的包衣液，将片芯置包衣 锅内，控制进风口温度80,包衣液在搅拌下喷入包衣锅内进行包衣，衣膜厚度以片芯 增重为2%3%。按照相关的技术指导原则的要求，对其进行考察，与对照药品进行对比。结果显示,按照正交实验初步确定的包衣工艺制备的样品，包衣后崩解、溶出几乎未改变，包衣后 有效的掩盖药品本身的苦味，并能有效的起到防潮作用，样品各项检测结果均符合规定,且与对照药品基本一致。故阿托伐他汀钙片的包衣工艺参数：包衣锅与水平角度为40。,喷枪与片床距离为20cm25 cm,稀释液为*%乙醇，包衣锅转速保持在1015 rpm,包衣 液固含量为*%,进风温度控制在7080。2.2.3 小试样品制备按照上述确定的制剂处方工艺制备小试样品，数量：1000片，批号：110108。按照 相关的技术指导原则的要求，对小试样品的各项指标进行测定和评价。结果显示，采用湿法制粒压片再包胃溶性薄膜衣工艺制备的小试样品，各项检测结 果均符合规定。2.3 多介质溶出对比研究2.3.1 溶出度试验照阿托伐他汀钙片（立普妥）进口注册标准J X20000048中，选择水作为溶出介质，同时，选择pH值为1.0盐酸溶液、pH值为2.88醋酸溶液、pH4.5值为醋酸-醋酸钠缓冲液、pH值为6.8磷酸盐缓冲溶液各9 00mL为溶出介质，进行溶解度试验9阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制试验结果表明，阿托伐他汀钙原料药在pH值为1.0盐酸溶液、pH值为2.88醋酸溶 液、pH4.5值为醋酸-醋酸钠缓冲液、pH值为6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解，在水中易溶。2.3.2试验方法取本品，按照药典中溶出度的测定方法（药典二部附录XC第二法）测定以水 9 00mL作为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、15、30、45、60分 钟取样10mL,滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品约llmg,精 密称定，置20mL容量瓶中，用混合溶剂0.05 mol/L枸檬酸镀溶液（0.05 mol/L枸檬酸用 氨水调节pH值7.4）-乙晴（50：5 0）稀释并定容至刻度，混匀。精密量取1mL,置5 0mL 容量瓶中，加水稀释并定容至刻度，混匀，制得每1mL约含阿托伐他汀10陷的对照溶 液。精密量取供试品溶液