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85药学与临床研究药事管理PharmaceuticalandClinicalResearch药品第二医药用途专利的审查赵建民，梁媛21国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津30 0 30 4；2 天津市第一中心医院，天津30 0 19 2摘要目的：为改进我国药品第二医药用途发明的审查给出建议。方法：回溯瑞士型权利要求在欧洲的起源、发展和终结，探讨瑞士型权利要求的本质，从审查理论和我国制药工业发展、临床应用的现实角度对瑞士型权利要求的给药特征进行分析。结果：对第二医药用途发明的给药特征进行保护是世界发展趋势，改进给药特征的创造性劳动应予以保护。结论：建议加大我国瑞士型权利要求的保护强度，激励我国医药工业的发展。关键词瑞士型权利要求；给药特征；可专利性；仿制药中图分类号R95;G306.3文献标志码A文章编号1673-7806(2024)01-085-05我国的专利制度借鉴自欧洲专利局，源自欧专局的瑞士型权利要求是我国医药用途发明专利的主要保护形式。然而，我国专利法、专利法实施细则、专利审查指南都没有对瑞士型权利要求的细节、术语进行具体阐释。随着治疗技术的发展，医药用途发明中越来越多地包含了给药特征的改进，这些改进有可能是发明人付出了创造性劳动才得到的，也有利于对患者进行更好的治疗。但这些给药特征的可专利性，即如何理解给药特征对瑞士型权利要求的限定作用，怎样考虑其在创造性评价中的作用存在不同的认知。因此，造成了此类发明创造可专利性的争议。从瑞士型权利要求形式和本质的不同角度出发，会导致对权利要求中给药特征的不同理解，进而导致不同国家采取不同强度的保护策略，并对制药工业产生巨大的影响。基于我国制药工业的新发展形势，以及满足患者对高质量医疗体验的临床需要，对改进给药特征的瑞士型权利要求进行强保护越来越具实际意义。同时，对医药领域相关术语、瑞士型权利要求结构的理解也影响审查结论。文章拟对国内外瑞士型权利要求的审查标准进行探讨，以期能为我国医药专利保护制度设计提供借鉴。1案例案例涉及专利申请号为2 0 0 9 8 0 117 318.5，发明名称为“一种治疗疾病的试剂”的驳回专利，权利要作者简介赵建民，男，专利审查员E-mail:zhaojianmin_收稿日期2023-10-13修回日期2024-01-09求1如下：能够激活CD4+CD25+调节性T细胞的人源化抗CD4抗体在制备用于治疗受试对象的自身免疫性疾病的包括多个药物组合物的试剂盒中的应用，其中所述人源化抗CD4抗体包含H链V域、L链V域和IgG1恒定域，其中：所述H链V域包含序列DCRMY、V I SV K SEN YG A N YA ESV RG 和SYYRYDVGAWFAY，并且所述L链V域包含序列RASKSVSTSGYSYIY、LA SILES和QHSRELPWT；和/或所述H链V域与SEQIDNO:1具有至少9 0%的序列同一性,并且所述L链V域与SEQIDNO:2具有至少9 0%的序列同一性，其中，药物组合物每周至每31天施用于所述受试对象，并且其中所述试剂盒进一步包括如何施用所述药物组合物的说明，其中所述说明指示的治疗方案中所述药物组合物每周至每31天施用于所述受试对象，且其中所述药物组合物包含2 0 mg至200mg的所述人源化抗CD4抗体，且其中各药物组合物中所述人源化抗CD4抗体以10 150 mg?mL-1的浓度存在。专利申请人认为现有技术仅教导了一次施用剂量至多为10 mg、优选5mg，本领域的技术人员没有动机制备含有2 0 mg抗体的药物组合物，当本申请药物组合物中的抗体含量明显高于现有技术公开的抗体施用剂量时，该药物组合物仍然可以安全有效地施用，而且还可以实现长效机制，以更低的给药频率施用于患者。对于这样的技术效果，并不是经过简单的选择就可以获得的，而是需要大量的创造性劳动。本申请证明了本申请的药物组合物具有以本发明的剂量方法为自身免疫疾病提供有效86Feb;32(1)药品第二医药用途专利的审查2024的长期治疗的能力，治疗效果完全超出了本领域技术人员的预期审查决定认为：给药剂量、给药频率属于医生选择的治疗方案，与药物产品无直接关系，医师有根据患者的体重等因素自主选择的可能。本领域技术人员基于给药的剂量、途径、剂型、便利性等考量因素，可以选择制备出含有特定含量和浓度的抗体的药物成品，这样的含量和浓度并不需要直接对应于给药过程中单次给药的剂量。在没有证据表明权利要求1中所限定的特定的抗体含量和浓度给所述“制药用途”（非“治疗用途”)发明带来了预料不到的效果的情况下，权利要求1不具备创造性。给药频率、说明书上记载的信息均属于药物或药物产品（如试剂盒）制备出来后如何使用的范畴，与制备药物或药物产品的过程无关，因此权利要求1中所限定的给药频率和说明书上的信息本身不属于制药用途权利要求的技术特征，在进行制药用途权利要求的创造性评价时不予考虑。2瑞士型权利要求本案权利要求1属于一种瑞士型权利要求。考虑到疾病的诊断和治疗方法如果被专利垄断，那么医生在诊断和治疗时需要事先获得专利权人的允许，有于救死扶伤的人道主义和社会伦理，疾病的诊断和治疗方法在大部分国家是不授予专利权的客体。物质的医药用途即为一种疾病治疗方法，而物质本身往往不具有新颖性。为了克服不授权客体和新颖性对医药用途可专利性的阻碍，促进药物研发、惠于患者，欧洲专利局基于新颖性例外规定，以产品专利的保护方式对医药用途发明提供专利保护。欧洲专利公约19 7 3规定，可将权利要求撰写为“用于医药用途的物质A”在此情形下，即使物质A本身不具有新颖性，但如果其医药用途（第一医药用途）是新颖的，那么该物质仍然具有新颖性随着药物研究的发展，物质A被发现除了治疗X疾病外还能用于治疗Y疾病（即第二医药用途），而欧洲专利公约19 7 3并不保护这类新用途的发明。19 8 4年，欧洲专利局扩大上诉委员会的G5/83决定确立了第二医药用途的保护方式。该种保护方式首次由瑞士专利局提出并批准，用于保护已知物质在制备药品中的用途，该用途称为第二医药用途。此种形式的权利要求保护的技术方案虽然不属于疾病治疗方法，但由于物质、药品制备方法都是已知的，仍然会因缺乏新颖性而无法授权。为了解决该问题，欧洲专利局扩大上诉委员会同样给出了新颖性例外规定：即使物质A及药品的制备方法均是已知的，但当物质A具有新的医药用途时，“物质A在制备某种医药用途的药品中的应用”仍然具有新颖性。该规定由欧洲专利公约2 0 0 0 固定下来。欧洲专利审查指南2 0 0 7 明确了第一、第二医药用途发明既可以采用瑞士型权利要求撰写（即制药用途)又可以采用治疗用途限定的产品形式“用于治疗疾病Y的物质A”来撰写，但第一医药用途发明可以不限定具体的用途，而第二医药用途发明必须限定一种新用途近年来随着药品研发日渐深人，为满足患者对提高治疗效果、降低毒副作用的需要，医药用途发明中出现了针对给药剂量、给药频率、给药顺序等给药方法的进一步改进。这些改进与药品的制备方法是相分离的过程，其实质是治疗方法，属于广义的第二医药用途。而以给药剂量、给药频率、给药顺序为区别技术特征的第二医药用途是否具有可专利性在欧洲也是不断引起争论的问题。最终，在2010年G02/08决定中，欧洲上诉委员会认为瑞士型权利要求是不清楚的，它被撰写成制药用途，但医药用途发明实质上是药物的用途，而不是制药方法，医药用途与药物的制造工艺之间没有直接关系。新医药用途发明的权利要求只允许以治疗用途限定的产品的形式撰写。同样，欧洲专利局在欧洲专利公约2 0 10 中也规定了已知物质用于新的医药用途时的新颖性例外原则，同时，欧专局不再承认瑞士型权利要求撰写方式的合理性（图1）。我国的专利制度虽借鉴欧专局，但目前依然使用瑞士型权利要求的撰写方式。第一医药用途第二医药用途用于医药用途的物质A1973物质A在制备治疗Y疾病的药物用于医药用途的物质A1984中的应用（瑞士型权利要求）瑞士型权利要求；用于医药用途的物质A2000用于治疗Y疾病的物质A用于医药用途的物质A用于治疗Y疾病的物质A2010图1欧专局医药用途发明保护形式3药物剂量、给药频率、给药说明对瑞士型权利要求的限定作用案例在给药方法限定的瑞士型权利要求中很具有代表性。我国现行专利审查指南规定，要考虑给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与87PharmaceuticalandClinicalResearch药学与临床研究药事理使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用，仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使医药用途发明具有新颖性。本案中，审查决定认为药物剂量对制药过程有限定作用，但属于常规选择；而给药频率和给药说明则对制药过程没有限定作用。这种判断方式是目前我国瑞士型权利要求专利审查的通用方式，在我国，几乎所有的复审、无效案件和法院判决中都认为给药特征中的给药频率、给药说明不具有限定作用，药物剂量不具有创造性。虽然我国在瑞士型权利要求的专利审查中有比较标准的做法，但产业界、学术界对给药特征是否具有限定作用存在不小的争议。根据前文对瑞士型权利要求的溯源可知，瑞士型权利要求是为了解决第二医药用途难以授权而设计的，其实质是一种对药物治疗方法权利要求的变体。简单地将瑞士型权利要求等同于制药方法是不合理的，李晓蕾 2 认为，给瑞士型权利要求带来新颖性和创造性的，从来不是药品的制备方法，而是药品的应用，例如药品的新治疗目的等技术特征，故而认为仅有制药特征对瑞士型权利要求产生限定作用是不合理的。彭晓琦3认为，若将影响权利要求保护范围的技术特征仅限于那些对于药物的制备过程产生限定作用的技术特征，就忽视了瑞士型权利要求的本质，这样的理解过于机械，背离了专利法的宗旨和审查指南的本意。认为瑞士型权利要求中适应证具有限定作用，而某些给药特征不具有限定作用的观点还存在逻辑矛盾之处。在仅将瑞士型权利要求等同为制药方法的情况下,瑞士型权利要求中使用Y疾病区别于X疾病,然而药物自身不能表明其适应证,需要依靠标签、说明书来区别开，否则在制药过程中无法区分是制备治疗X疾病的药物还是制备治疗Y疾病的药物。因此,瑞士型权利要求的可专利性暗含了在制药过程中，标签、说明书对药物的标识是必不可少的，这也是欧专局可以进行新颖性例外规定的现实基础。我国专利审查指南规定大多数药品权利要求应当写成用途限定型，否则得不到说明书支持4，即说明性信息对药物是有限定作用的。而在制药工业中，药物标签、说明书也确实是必不可少的。我国药品管理法第49 条的规定：药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书；标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等。适应证的选择和给药特征都是药物的应用特征，认为适应证具有限定作用，而给药特征不具有限定作用等同于认为说明书只能标识适应证或者功能主治，而不能标识用法、用量（给药特征），这显然不能逻辑自洽，也不符合我国药品相关法律的规定。然而，对于说明书的标识是否属于药物制备过程，以及药物制备的定义，专利法、专利法实施细则、审查指南都未有明确说明。北京高级人民法院（2 0 0 8)高行终字第37 8 号判决主张：医药用途发明本质上是药物的使用方法发明，“给药特征”属于如何使用药物的技术特征，应当纳人权利要求之中；“药品制备”应包括药品出厂包装前的所有工序，当然也包括剂量等“给药”类技术特征。而最高人民法院在(2 0 12)知行字第7 5号判决中认为：专利法意义上的制药过程通常是指以特定步骤、工艺、条件、原料等制备特定药物本身的行为，并不包括药品的说明书、标签和包装的撰写等药品出厂包装前的工序（此判决并未给出“专利法意义上的制药过程”的出处）。因此，我国法院对瑞士型权利要求“药品制备”的理解也不同，但目前主要接受最高法的观点，给药特征对瑞士型权利要求的限定作用在欧洲也有一个争论、变化的过程。在很长一段时间内，欧专局认为瑞士型权利要求中的给药剂量等特征的贡献仅在于治疗方法，属于不授权客体。然而，2004年的第T1020/03号决定中，欧洲上诉委员会认为制药特征应该进行更为宽泛的解释，即用药特征属于制药特征。进而，G5/83号决定对瑞士型权利要求的限制被打破，瑞士型权利要求扩展到用药过程。2 0 0 6 年，在勃林格翰案中德国联邦最高法院认为药品的制备过程包括了在药品包装内添加说明书或在包装上标注使用方法的步骤。2 0 10 年后，欧专局不再允许瑞士型权利要求，而采用第二医药用途限定的产品的形式撰写，G02/08决定认为“医药用途”既包含新的适应证，也包含给药特征。在日本专利审查基准中，对于已知物质的“药用发明”，权利要求撰写为“含有有效成分A的疾病Y治疗剂”形式（见表1）。只要该用途是新的，那么就认为药用治疗剂具有新颖性。“药用”可以是指新的适应证；也可以是通过给药特征的改变以提高疾病治疗效果或减少副作用等。承认给药特征对瑞士型权利要求的限定作用符合专利法立法逻辑和立法本意，也符合世界上医药用途专利保护发展的趋势。瑞士型权利要求形式上是制药方法，但本质上是治疗方法，具有“制药方法”和“治疗方法”的二象性。药品说明书作为药品实际制备过程中不可缺少的“适应证”和“给药特征”的信息载体，可以将“制备方法”和“治疗方法”88Feb;32(1)药品第二医药用途专利的审查2024表1第二医药用途发明的几种保护形式代表国家/给药特征的保护方式撰写形式地区限定作用疾病治疗方法美国物质A应用于治疗疾病Y有欧洲用于治疗疾病Y的物质A有用途限定的产品日本含有有效成分A的疾病Y有治疗剂用途限定的制药物质A在制备治疗疾病Y中国无方法的药物中的应用联系起来。如果说制药方法是治疗方法的变体，那么制药过程中的“给药特征”和“药品说明书”就应该是治疗过程中给药方法的变体。因此，从立法逻辑角度看，“给药特征”和“药品说明书”具有对瑞士型权利要求的限定作用。而从保护专利权人利益、鼓励发明创造、推动发明创造应用的角度来看，赋予给药特征改进的可专利性符合专利法立法本意。欧洲医药用途发明保护的演变说明了欧洲专利局对于瑞士型权利要求的审查标准是一个随医药工业和临床医学发展而不断调整的过程。一开始认为给药特征对瑞士型权利要求不具有限定作用；而随着药物研究的进步，发现给药方案也会影响治疗效果，逐渐认可给药特征的创造性作用；再随着对瑞士型权利要求缺陷的加深认识，最终废止瑞士型权利要求，并承认给药特征作为评价医药用途限定的产品权利要求新创性的基础。从保护公众健康角度来看，承认给药特征的限定作用，能促进具有更好的治疗作用的新药研发,降低患者用药风险，符合制药工业技术发展的新趋势和患者的需要。同时，制药过程与治疗过程实际上是相分离的过程，制药过程中的“给药特征”仅体现在如何制备药品剂量、剂型和说明书上,规范的是药品生产者和销售者的行为，医生的治疗行为不涉及药品生产，因而不存在人道主义和社会伦理问题4给药特征对瑞士型权利要求创造性的影响在假设给药特征对瑞士型权利要求有限定作用的情况下，是否还能给瑞士型权利要求带来创造性呢？在上述案例中，审查决定认为给药剂量、给药频率可由医师根据经验自主选择，本领域技术人员也可以常规选择制备出含有特定剂量的药物成品。然而，在实际临床治疗中，医师并不能随意选择给药剂量、给药频率。我国处方管理办法第十四条规定：医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方；第三十三条要求药师应当按照药品说明书或者处方用法，进行用药交待与指导，包括每种药品的用法、用量、注意事项等。医疗机构药事管理规定第十八条规定：医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物。可见，在医师和药师用药过程中，一般要遵循药品说明书中对用法、用量的标识。即使有超说明书的用药情况，一般也应具备：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的不是试验研究；有合理的医学实践证据；经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；保护患者的知情权等5个条件。如果专利权人对给药特征做出重大改进，付出了创造性劳动，产生了意想不到的技术效果，那么这种改进首先就不属于现有药物使用说明书记载的方法，也不是本领域技术人员常规选择能得到的；其次，医师的旧有经验也只是在原有说明书指导下的用药经验，用药方法的改进也更新了医师用药经验，原有经验不能替代发明人的创造性劳动；最后，超说明书用药的前提条件（不是试验研究、有合理的医学实践证据）决定了在申请日前，医师的超说明书用药并不能获得发明人的改进方案并变为常规应用。因此，在发明人确实付出了创造性劳动的情况下，申请日前得到发明所述给药方法的改进是非显而易见的，不应因医师的用药选择丧失创造性。5从制药工业角度看我国对第二医药用途的保护给药特征类型的发明是在专利药基础上的延续开发，对给药特征类型发明进行强保护可能会造成原研药品的保护期变相延长，阻碍仿制药的上市。我国医药企业长期以来的研发能力不足，给药特征类型发明的申请人大多是国外原研药厂，如果对第二医药用途采取强保护模式，国内企业可能难以与国外企业相抗衡。因此，不对给药特征类型的发明进行保护在早期符合我国国情，有利于国内仿制药工业发展、提高药品可及性。然而，一方面，随着国内药物研发能力的增强，部分创新能力较强的国内企业也有了对第二医药用途进行强保护的需要；另一方面，弱保护模式并未有效提高我国仿制药工业的实力，反而由于缺乏对高质量仿制药的知识产权保护而造成我国仿制药低水平重复、市场集中度低，仿制药质量低下，国际认可度低。为了解决我国医药产业的旧疾，国家出台了一系列重要措施，鼓励企业走自主创新的道路。2 0 16 年开始，严格的仿制药一致性评价迫使我国医药企业保证仿制89PharmaceuticalaandClinicalResearch药学与临床研究药事管理药的质量，增强对仿制药的研发投入。2 0 18 年，药品集中采购工作正式启动，只有原研药和通过质量和疗效一致性评价的仿制药才能参加述选。原国家食品药品监督管理总局化学药品注册分类及申报资料要求2 0 16 版本对化学药品3类（境内生产的仿制境外已上市境内未上市的原研药品的药品）注册的规定为“具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致”；而2 0 2 0 年7 月开始实施的新版本增加了“有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致”。新增加的规定针对的正是给药特征改进的仿制药。然而，我国目前的专利审查标准并不对给药特征改进予以保护，无法与国家鼓励仿制药产业高质量发展的政策形成配合仿制药一致性评价、药物临床试验数据核查、药品上市许可持有人制度、集中带量采购等医药行业新政策的出台加速了行业优胜劣汰。在新发展形势下，只通过简单仿制的方法在医药行业中没有竞争力，只有加大研发投入，做好仿制药改进才能够创造出差异化产品。我国是世界上最大的仿制药生产国之一，9 0%以上医药企业是仿制药企业，药品批号中9 5%以上为仿制药。相较于原研药研发的极高难度,用药特征改进的仿制药研发容易很多。因此，建议研究、探索加大对我国第二医药用途专利保护的强度。这将有利于激发我国大多数仿制药企业开发用药方法改进技术的主动性和积极性，通过研究原研药的核心专利，针对用药方法进行专利挖掘，仿制药企业更容易在市场竞争中占得优势，提高国际竞争力，打人国际市场。在另一方面，即便加大了对第二医药用途的专利保护强度，2 0 2 1年起实施的“药品专利链接制度”，能够通过首仿权激励国内企业对国外原研药的延期保护发起专利挑战，减少国外原研药的延长垄断。6结语近年来新型药物化合物的发现难度越来越大，国外众多原研药企业的专利即将到期，国家鼓励仿制药的高质量发展，我国很多仿制药企业也在探索自主创新的研发途径，加之精准医疗时代的到来，对新适应证或新给药方法的研究热情日渐高昂。欧洲药品专利制度的发展，为我国医药专利制度提供了借鉴。如何评价给药特征类医药用途发明的可专利性，应基于专利法的立法本意，结合我国当前制药工业发展水平、对公众健康利益的影响和国家战略政策进行研究。同时，在医药领域专利审查中，也要注意从实际制药工业角度和临床应用角度全面审视医药发明的实质，使专利审查更加符合实际，充分发挥专利制度的激励作用。参考文献1 张译文.给药特征限定的医药用途发明专利保护问题研究 D.上海：华东理工大学，2 0 2 0.2 李晓蕾关于医疗用途专利新颖性的研究一对默克公司专利无效案的思考 .知识产权，2 0 10，2 0(115)：6 6-70.3 彭晓琦.我国专利制度对于医药用途发明的专利保护模式 。中国医药工业杂志，2 0 17，48(4)：6 14-9.4中华人民共和国国家知识产权局。专利审查指南2 0 10(2019年修订)M.北京：知识产权出版社，2 0 2 0：2 9 3.5广东省药学会.药品未注册用法专家共识 EB/OL(2015-01-22)2023-09-21.http:/ of Patent for Second Medical Use of DrugsZHAO Jianmin,LIANG Yuan?Patent Examination Cooperation(Tianjin)Center of the Patent Ofice,Tianjin 300304,China,2Tianjin FirstCentral Hospital,Tianjin 300192,ChinaABSTRACTObjective:To provide suggestions for improving the examination of second medical use in-ventions of drugs in China.Method:Tracing back the origin,development,and termination of Swiss typeclaims in Europe,exploring the essence of Swiss type claims,and analyzing the drug administration char-acteristics of Swiss type claims from the perspectives of review theory,Chinas pharmaceutical industry de-velopment and clinical reality.Results:The protection of the drug delivery characteristics of the inventionfor the second medical use is a global development trend,and creative labor to improve drug deliverycharacteristics should be protected.Conclusion:In order to stimulate the development of Chinas pharma-ceutical industry,it is recommended to strengthen the protection of Swiss-type claims in China.KEYWORDSSwiss-type claim;Administration characteristics;Patentability;Generics