艾塞那肽改善T2DM患者和db_db小鼠肝脏胰岛素抵抗的作用.pdf

药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinicalResearch研究艾塞那肽改善T2DM患者和dbldb小鼠肝脏胰岛素抵抗的作用秦亚玮1,李娜,黄钰涵,王晓彤,凌宏威,王涛1徐州医科大学附属医院1药学部；2 内分泌科，徐州2 2 10 0 6摘要目的：探讨艾塞那肽对肝胰岛素抵抗(IR）的作用。方法：选取2 0 17 年8 月2 0 2 0 年8月连续使用艾塞那肽治疗6 个月的8 0 例T2DM患者，检测患者用药前后糖化血红蛋白(HbA1c）、空腹血糖（FPG)等指标，计算体质量指数(BMI)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与稳态模型胰岛功能(HOMA-)。以db/db小鼠为糖尿病研究模型，艾塞那肽连续治疗8 周，进行葡萄糖耐受(OGTT)和胰岛素耐受(ITT)试验,测定FPG和胰岛素水平;肝脏切片进行HE和PAS染色。结果：艾塞那肽治疗后，T2DM患者HbA1c、FPG、H O M A-I R水平明显降低（P0.05)；艾塞那肽增加HepG2细胞IR模型的萄萄糖消耗量（P0.05)；艾塞那肽降低db/db小鼠FPG、空腹血清胰岛素、HOMA-IR，胰岛素敏感性增加，肝糖原累积面积增加（P0.05）。结论：艾塞那肽可显著改善肝胰岛素抵抗。关键词2 型糖尿病；胰岛素抵抗；艾塞那肽中图分类号R96文献标志码A文章编号1673-7806(2024)02-103-062 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)特点是胰岛细胞功能发生障碍和胰岛素抵抗(in-sulin resistance,IR),从而导致慢性高血糖,2 。IR是指细胞、组织或机体对内源性或外源性胰岛素敏感性和反应性降低。胰岛素在调节机体血糖稳态中发挥重要作用，作用的靶组织主要包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织,胰岛细胞分泌胰岛素后,约 6 0%胰岛素会从门静脉系统进人肝脏，然后通过肝脏“首过效应”进人外周组织发挥作用3-,因此,肝脏是胰岛素作用和葡萄糖代谢的中心器官。肝脏IR长期得不到改善,可显著延长高血糖的持续时间,加重糖尿病进展，导致一系列严重并发症发生6.7。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，由肠道在食物刺激下分泌到血液中,通过特异性激活GLP-1受体发挥作用(8。艾塞那肽(ex-enatide)是临床上首个批准上市使用的GLP-1类似物9,通过改善胰岛细胞功能促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌来降低血糖；另外，通过降低体重、减少内脏脂肪、促进糖原累积从而改善 IR10-12,在*基金项目国国家自然科学基金项目（8 2 0 0 38 6 6)；江苏省研究型医院学会一精益化用药-石药专项科研基金(JY202201)；徐州市卫生健康委一彭城英才一医学青年后备人才(XWRCHT20220034)作者简介秦亚玮，女，副主任药师E-mail:*通信作者王涛，女，主任药师E-mail:收稿日期2024-01-22修回日期2 0 2 4-0 3-11临床治疗糖尿病方面受到广泛关注。近些年,大量研究证明了艾塞那肽在改善胰岛细胞功能中的重要作用13-15,但在分析艾塞那肽改善IR的作用方面有待完善。因此,本研究拟从临床、细胞和动物三个方面观察艾塞那肽对肝脏IR的效果，进一步阐明艾塞那肽在治疗糖尿病中的作用。1材料和方法1.1临床材料及方法1.1.1患者入排标准选取2 0 17 年8 月2 0 2 0 年12月在徐州医科大学附属医院内分泌科使用艾塞那肽(百泌达)连续治疗6 个月的T2DM患者。纳人标准：未使用过任何降糖药物治疗的初诊T2DM患者;糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbAlc)7.0%10%；年龄2 57 0 岁；体质量指数（bodymassin-dex,BMI)2030 k g m；近三个月体重变化10%；若为女性受试者，则应为绝经女性,或通过手术进行避孕,或在研究期间和筛查前3个月使用避孕药。排除标准：急性或严重慢性糖尿病并发症；纽约心功能分级（NYHA）I I I V级；患有严重的骨质疏松症,或曾有骨折病史；丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶2.5倍上限；血清肌酐水平133molL-;伴有严重胃肠道功能障碍；正在使用糖皮质激素、影响胃肠道蠕动的药物、减肥药、器官移植治疗药物或其它临床研究药物；有胰腺炎病史；1032024Apr;32(2)艾塞那肽改善T2DM患者和db/db小鼠肝脏胰岛素抵抗的作用血浆甘油三酯(triglyceride,TG)水平5mmolL-。本研究方案获得徐州医科大学附属医院伦理委员会批准（XYFY2018-KL085）,所有受试者均在临床试验前签署了知情同意书。1.1.2临床试验T2DM患者使用艾塞那肽注射液（百泌达）进行皮下注射，治疗前4周剂量为5g/次,2 次/d,第5周开始调整剂量至10 g/次,持续治疗6 个月。记录测量T2DM患者身高、体重、腰围、臀围,检测空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、H b A l c、空腹胰岛素(fasting serum insulin,FINS)TG、胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoprotein-cholesterol,HDL-C)。稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasismodel assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=FPG(mmolL-)FINS(mUL-)/22.5;稳态模型胰岛功能(homeostasis model assessment of beta cellfunction,HOMA-)=20 FINS/(FPG-3.5)。1.2细胞实验HepG2细胞来源于南京森贝伽公司。HepG2细胞使用10%FBSL-DMEM(葡萄糖浓度为1.0 gL-)培养，根据参考文献中方法构建HepG2细胞IR模型16-18 ,无血清培养基培养12 h,更换含0.2 5mmolL-I棕榈酸（palmitic acid,PA）和1gL-脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的无血清培养基继续培养16h,得到慢性炎症诱导的HepG2细胞IR模型。细胞实验分为对照组、IR组和艾塞那肽组，对照组为正常培养的HepG2细胞,IR模型组为PA和LPS 构建的IR模型，艾塞那肽组在IR模型基础上添加100nmolL-1 艾塞那肽。细胞给药处理结束，更换含有10 0 nmolL-胰岛素的无血清L-DMEM培养基继续培养3h后,吸取培养基上清液，使用葡萄糖氧化酶法测定葡萄糖含量，同时收集孔板中细胞测定细胞总蛋白含量。葡萄糖消耗量（mmolgprot-）=（处理前葡萄糖含量-处理后葡萄糖含量)/细胞蛋白含量。1.3动物实验雄性db/m小鼠及dbldb小鼠7 周龄，(455)g购于常州卡文斯生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK（苏）2 0 2 1-0 0 13。动物实验方案获得徐州医科大学实验动物伦理委员会批准（2 0 2 2 11S022)。8周龄dbldb小鼠和db/m小鼠随机分为3组：db/m组、dbldb组、艾塞那肽组(50 gkg),每组10只,适应1周后，1次/d,给药方式为皮下注射,共8104周，对照组小鼠注射相同体积的生理盐水。每周1次禁食，测定FPG和体重。给药第7 周进行口服葡萄糖耐受试验（oral glucose tolerancetest,OGTT)试验,试验前一晚小鼠禁食共计14h,记录小鼠体重，配制浓度为2 0%葡萄糖溶液，以1gkg剂量灌胃，灌胃进行前和灌胃后30.6 0、12 0 min测定小鼠血糖浓度。给药第八周进行胰岛素耐受试验（insulin tolerance test,ITT），试验当天小鼠禁食5h,配制0.1UmL胰岛素溶液,以0.7 5Ukg剂量腹腔注胰岛素,腹腔注射前和注射后30.6 0、12 0 min测定小鼠血糖浓度。HOMA-IR计算同“1.1.2”,胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index,ISI)计算公式为:ISI=ln1/FINS(mUL-)FPG(mmolL-)。按参考文献19 进行小鼠肝脏切片苏木精-伊红(hematoxylin and eosin staining,HE）和过碘酸-希夫氏反应(periodic acid-Schiff staining,PAS)染色。1.4乡统计学方法使用SPSS25.0对数据进行统计分析，并进行正态性检验,对于符合正态性分布的数据,以(xs)表示，两组间参数比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析方法；对于不符合正态性分布的数据,则采用非参数检验。均采用双侧检验，当P0.05时，差异有统计学意义。2 结 果2.1艾塞那肽对T2DM患者IR的影响本研究共计纳入符合纳人排除标准的8 0 例T2DM初诊患者,经过6 个月艾塞那肽连续治疗后，80 例T2DM患者BMI、腰臀比、HbA1c、FPG、HOMA-IR、T C、T G 与LDL-C 指标明显下降（P0.05),HOMA-显著升高(P0.05)。详见表1。2.2艾塞那肽对HepG2细胞IR的影响与对照组相比,IR组和艾塞那肽组葡萄糖消耗量显著降低(P0.05)；与IR组相比,艾塞那肽组葡萄糖消耗量显著升高(P0.05）。提示艾塞那肽具有改善HepG2细胞IR的作用。见图1。2.33艾塞那肽对db/db小鼠IR的影响2.3.1艾塞那肽对db/db小鼠体重和血糖的影响观察记录艾塞那肽给药8 周期间db/db小鼠FPG和体重，与db/m组小鼠相比,dbldb组小鼠FPG和体重明显升高(P0.05);与dbldb组小鼠相比,艾塞那肽组小鼠FPG显著降低(P0.05,图2 C、D)。上述结果提示,艾塞那肽降低dbldb小鼠FPG。药学与临床研究药学Pharmaceutical and Clinical Research研究表1T2DM患者在艾塞那肽连续治疗6 个月前后临床指标差异（n=80）组别指标治疗前BMI(kgm2)28.92 3.25腰臀比0.96 0.05HbAlc(%)9.80 1.17FPG(mmolL-l)10.43 2.64FINS(mUL-I)13.54 6.70HOMA-IR6.14 3.27HOMA-47.02 33.39TC(mmolmL-)5.191.26TG(mmol L-l)2.70 2.33HDL-C(mmolL-)1.08 0.26LDL-C(mmolL-I)2.98 0.86407A(-1ouu)學巢302010810 11 12 13 14 15 16/w(A)血糖变化;(B)血糖AUC;(C)体重变化;(D)体重AUC;与db/m组比较,*P0.01;与 db/db 组相比较,耕P0.01。试验中,db/m组小鼠与艾塞那肽组小鼠血糖分别在在30.6 0 min处降到最低点后缓慢上升，dbldb组小鼠血糖则无下降趋势(图3C)。从曲线下面积观察，与db/m组小鼠相比,dbldb 组小鼠OGTT、IT T 的曲线下面积明显增加(P0.05);与dbldb组小鼠相比，艾塞那肽组小鼠OGTT、IT T 曲线下面积显著下降(P407A(r-ouu)巢301000(A)OGTT;(B)OGTT曲线下面积;(C)ITT;(D)ITT曲线下面积;与db/m组相比,*P0.01,P0.05;与db/db组相比,耕P0.01。2.4艾塞那肽对dbldb小鼠肝脏组织形态学的影响取小鼠肝脏切片进行了HE和PAS染色,db/m组小鼠肝小叶结构正常,肝细胞排列较整齐，核圆居中，大小均匀，胞浆内未见明显空泡；dbldb组小鼠肝结构紊乱，肝细胞形态可见明显异常，伴有肿胀，胞浆内可见大量空泡，中央静脉管周围炎性细胞浸润,肝小叶结构被破坏;艾塞那肽组小鼠肝脏结构明显改善，肝脏内空泡减少，细胞趋向于规则排1.5(iaoida.ouu)1.0P治疗后27.75 2.930.93 0.058.01 1.007.64 1.3415.18 6.795.082.2483.50 51.534.44 1.052.01 1.401.12 0.242.51 0.81250B(yoamxi-1 ouu)200-150100-#3060t/min#0.50.0180.00.001对照组IR组艾塞那肽组0.001图1艾塞那肽对HepG2细胞IR模型葡萄糖消耗量的影响0.001注：与对照组比较，*P0.01;与IR组比较，#P0.05。0.1272.3.2艾塞那肽对db/db小鼠糖耐量和胰岛素敏感0.018性的影响采用OGTT与ITT来观察艾塞那肽对0.001dbldb小鼠葡萄糖处理能力和胰岛素敏感性的影0.001响。在 OGTT中,db/m组小鼠血糖在6 0 min最高后0.024缓慢下降恢复到初始水平;dbldb组小鼠在30 min0.253处达到峰值,并一直维持在高水平；艾塞那肽组小0.001鼠血糖升高后部分恢复到初始水平（图3A)。在ITTdb/m组-dbldb组(8)重4050-2000db/m组dbldb组艾塞那肽组8910111213141516/W图2 艾塞那肽对dbldb小鼠血糖和体重的影响0.05,图 3B、D)。测定小鼠FINS,计算HOMA-IR与ISI，与db/m组小鼠相比,dbldb组小鼠FINS和HOMA-IR显著升高,ISI显著降低(P0.05);与dbldb组小鼠相比,艾塞那肽组小鼠FINS和HOMA-IR显著降低,ISI显著升高(P0.05,图4)。提示艾塞那肽改善了dbldb小鼠的糖耐量与空腹血糖。+db/m组dbldb组+艾塞那肽组150B40C(uruxr-1.ouru)(-1 ouu)翼巢100#50090120图3艾塞那肽对dbldb小鼠糖耐量和胰岛素敏感性的影响艾塞那肽组80C60HHH3020100db/m组dbldb组艾塞那肽组030t/min列。与db/m组小鼠相比,dbldb组小鼠糖原累积明显降低(P0.05);艾塞那肽组小鼠糖原累积面积明显增加(P0.05，图5）。提示艾塞那肽改善dbldb组小鼠肝脏组织结构,增加肝脏糖原含量。3讨论在本研究中，我们观察到艾塞那肽能够显著改善T2DM患者的HOMA-IR。一项双盲临床研究表1055001D4003002001000db/m组dbldb组艾塞那肽组150D(uuxi-7:Jouu)100工50亚06090120#db/m组dbldb组艾塞那肽组2024Apr;32(2)艾塞那肽改善T2DM患者和db/db小鼠肝脏胰岛素抵抗的作用10A(r-Tu.Bu)智86420db/m组db/db组艾塞那肽组图4艾塞那肽对db/db小鼠FINS、H O M A-I R和ISI的影响(A)FINS;(B)HOMA-IR；(C)ISI与db/m组相比，P0.01,P0.05;与db/db组相比，#P0.01,#P0.05。dblm组250B2001501005019T江db/m组dbldb组艾塞那肽组dbldb组-47C-10db/m组db/db组艾塞那肽组艾塞那肽组HE20(%S606020um20u.mPAS20um0dblm组dbldb组艾塞那肽组20 um图5艾塞那肽对dbldb小鼠肝脏组织形态学的影响(40 0)注：与db/m组相比，p0.01;与db/db组相比，#p0.05。明2 0 ,初诊T2DM患者急性注射艾塞那肽可以减少肝脏葡萄糖产生和脂肪分解,增加肝脏对葡萄糖的摄取利用,改善肝脏组织IR;IR与人体内脏脂肪密切相关2 1,艾塞那肽可以明显降低内脏脂肪的堆积和分布，显著改善IR2;此外,艾塞那肽改善IR的作用会进一步影响脂质的代谢，从而改善非酒精脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease,NAFLD)患者的肝功能2 3,而合并NAFLD的T2DM 患者发生严重脑血管并发症的风险高于无 NAFLD患者2 4,因此可知,肝脏 IR的重要性不言而喻。随着 GUPTA NA等2 5首次发现人类肝细胞中存在GLP-1受体，提示GLP-1激动剂可能对肝脏产生直接作用,调节胰岛素信号通路的元件,减少肝脂肪变性2 5。本研究发现,艾塞那肽明显改善T2DM患者血脂水平,同时降低了腰臀比,与既往研究报道一致2 0,2,2 3,这一作用可能是艾塞那肽减少机体食物的摄人量和胃排空的速率，逆转肝脂肪变性，导致腰臀比降低，体重减轻,同时增加机体对葡萄糖利用,改善了机体的IR。葡萄糖消耗量是观察细胞IR的常用指标之一,主要考察细胞对葡萄糖的处置能力2 6,2 7 。本研究以HepG2 细胞构建IR模型,在高脂和炎症刺激下，IR组葡萄糖消耗量显著降低，给予艾塞那肽孵育后,胰岛素刺激下的葡萄糖消耗增加,IR显著改善。由此，我们可以推测艾塞那肽通过促进葡萄糖的利10620um用,从而改善HepG2细胞IR模型的IR。为进一步观察艾塞那肽对IR的作用，本研究选用T2DM研究模型db/db小鼠，连续给予艾塞那肽皮下治疗8 周。研究结果表明,艾塞那肽明显改善dbldb小鼠IR,降低dbldb小鼠FPG,改善db/db小鼠糖耐量受损。IR是代谢综合征的核心特征,特别是IR与胰岛素信号通路转导受损密切相关，也是肝细胞脂肪变性发生发展的关键问题4,2 8 。肝脏IR发生时,正常的胰岛素传导通路障碍,肝脏对葡萄糖摄取减少，导致糖原合成累积减少，游离脂肪酸数量增加，产生氧化应激反应，进一步损伤肝脏组织2 9。有研究发现艾塞那肽通过降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠的氧化应激来改善肝线粒体功能障碍和 IR30,在本研究中,db/db 小鼠肝脏组织结构在高血糖的作用下被严重破坏，肝脏糖原含量降低，我们发现艾塞那肽不仅逆转了肝脏组织结构的异常情况，重要的是，肝脏糖原含量增加说明艾塞那肽增强胰岛素通路的信号传导，改善了dbldb小鼠对胰岛素的敏感性。综上所述，我们从临床试验中发现艾塞那肽能够显著改善T2DM患者的IR；在HepG2细胞构建的IR模型中，艾塞那肽孵育后细胞葡萄糖消耗增加,IR显著改善；在整体动物实验中，艾塞那肽对dbldb小鼠肝脏形态学具有显著改善作用，降低IR20um药学与临床研究药学Pharmaceutical and Clinical Research研究水平。本研究从人体试验、细胞实验和动物实验中均发现艾塞那肽具有明显改善IR的作用，由此，我们可以推测艾塞那肽通过促进葡萄糖的利用，从而改善HepG2细胞IR模型的IR。进一步验证艾塞那肽改善肝脏胰岛素的作用,为艾塞那肽对T2DM 患者IR的治疗提供了有力证据。同时,本研究也存在不足之处,借鉴前人经验31-34采用HOMA-IR代替葡萄糖钳夹试验评估T2DM患者IR程度，后期也会继续扩大临床样本量，进一步研究艾塞那肽改善肝IR的作用,并从分子生物学层面来探索艾塞那肽改善IR可能的分子机制。参考文献1 KAHN SE,COOPER ME,DEL PRATO S.Pathophysi-ology and treatment of type 2 diabetes:perspectives onthe past,present,and future J.Lancet,2014,383(9922):106883.2 GUO H,WU H,LI Z.The Pathogenesis of DiabetesJ.Int J Mol Sci,2023,24(8):410-21.3PATEL BM,GOYAL RK.Liver and insulin resistance:new wine in old bottle!J.Eur J Pharmacol,2019,862(17):2657-46.4BUGIANESI E,MCCULLOUGH AJ,MARCHESINI G.Insulin resistance:a metabolic pathway to chronic 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re-sistance index(HOMA-IR)and homeostatic model islet function(HOMA-)were calculated.The dbldbmice were treated with exenatide for 8 weeks,OGTT and ITT experiments were performed,and then fastingblood glucose and insulin levels were determined,liver sections were stained with HE and PAS.Results:After treatment of exenatide,the levels of HbAlc,FPG and HOMA-IR were significantly decreased inT2DM(P0.05).Exenatide increased glucose consumption in IR model of HepG2 cells(P0.05);Exe-natide decreased fasting blood glucose,fasting serum insulin(FINS)and HOMA-IR in dbldb mice,in-creased insulin sensitivity index(ISI)and liver glycogen accumulation