激素替代周期内膜转化日血清雌二醇水平对冻融胚胎移植临床结局的影响.pdf

第 37 卷 第 2 期2023 年 4 月长治医学院学报 JOURNAL OF CHANGZHI MEDICAI COLLEGEVol.37 No.2Apr.2023作者单位:运城市中心医院生殖医学科(山西 运城 044000)作者简介:景霞,女,硕士,主治医师,研究方向:生殖内分泌;通信作者:朱爱珍,女,本科,主任医师,研究方向:生殖内分泌;E-mail:zhua-izhen8768 。激素替代周期内膜转化日血清雌二醇水平对冻融胚胎移植临床结局的影响景 霞 孙亚婷 李晓霞 朱爱珍摘 要 目的:探讨激素替代周期(HRT)内膜转化日血清雌二醇(E2)水平对冻融胚胎移植(FET)临床结局的影响。方法:回顾性分析首次行激素替代周期冻融胚胎移植(HRT-FET)的 374 个周期的临床资料,根据内膜转化日血清 E2水平中位数将 374 个周期分为低水平组(n=194,E20.05);低水平组的活产率(61.86%)高于高水平组(51.67%),差异有统计学意义(P0.05)。结论:HRT 内膜转化日血清高 E2水平会降低 FET 的活产率。关键词 激素替代周期;雌二醇;冻融胚胎移植;临床结局中图分类号 R321.33文献标志码 A文章编号 1006-0588(2023)02-0106-04Effects of Serum Estradiol Levels on Endometrial Transformation Day in Hormone Replacement Cycle on Clinical Outcome of Frozen-Thawed Embryo Transfer JING Xia,SUN Yating,LI Xiaoxia,ZHU AizhenAssisted Reproduction Center of Yuncheng Central Hospital Abstract Objective:To investigate the effect of serum estradiol(E2)level on endometrial transformation day in the hormone replacement cycle on the clinical outcome of frozen-thawed embryo transfer(FET).Methods:This study was a retrospective study.374 cycles of hormone replacement cycle freeze-thaw embryo transfer(HRT-FET)were selected in our center.The 374 cycles were divided into two groups according to the median serum E2 level:low-level group(n=194,E20.05).The live birth rate in the low-level group was significantly higher than that in the high-level group(P0.05).Conclusion:High serum estradiol(E2)levels on endometrial transformation day in the hormone replacement cycle(HRT)significantly reduced the live birth rate of freeze-thaw embryo transfer(FET).Key words hormone replacement cycle;estradiol;frozen-thawed embryo transfer;clinical outcome 随着玻璃化冷冻解冻技术的成熟,近些年冻融胚胎移植(Frozen-thawed embryo transfer,FET)周期显著增加1。FET 的内膜准备方案主要包括自然周期、促排卵周期、激素替代周期(Hormone re-placement cycle,HRT)和降调节+激素替代周期等2。激素替代周期更多用于排卵障碍患者及不能随时就诊患者的内膜准备,因其用药时间可控,患者不需要频繁就诊而被各生殖中心的临床医生广泛应用。该方案通过使用外源性雌激素(Estra-diol,E2)和孕激素(Progesterone,P)使胚胎移植时间与子宫内膜种植窗同步3。E2对子宫内膜和胎盘的发育至关重要4,但过高的 E2水平使子宫内膜种植窗缩短5,不仅使新鲜胚胎移植周期出现不良结局6,还可能影响 FET 周期临床结局7-9。目前国内外学者对于 HRT 周期内膜转化日血清E2水平是否影响 FET 结局仍存在争议。部分研究601第 2 期景 霞 等.激素替代周期内膜转化日血清雌二醇水平对冻融胚胎移植临床结局的影响表明内膜转化日血清 E2水平与激素替代周期冻融胚胎移植(HRT-FET)结局不相关10-11,也有研究显示高 E2水平使 HRT-FET 继续妊娠率和活产率降低12。本研究旨在探讨内膜转化日血清 E2水平是否影响首次行 HRT-FET 的患者的临床结局。1 资料与方法1.1 研究对象 本研究选择 2019 年 10 月至 2021 年 4 月在我院生殖中心首次采用激素替代周期冻融胚胎移植(HRT-FET)的 374 个周期为研究对象。将 374 个周期根据内膜转化日血清 E2水平的中位数分成 2组:低水平组(n=194,E2400 pgmL-1)和高水平组(n=180,E2400 pgmL-1)。纳入标准:(1)首次行 HRT-FET;(2)年龄40 岁;(3)新鲜周期受精方式为体外人工受孕(In vitro fertilization,IVF)或卵胞浆内单精子显微注射技术(Intracytoplasmic sperm injection,ICSI);(4)转化日内膜厚度 7 mm;(5)转化日 P1.5 pg mL-1。排除标准:(1)严重子宫畸形或宫腔粘连;(2)新鲜周期受精方式为补救 ICSI;(3)重要统计数据缺失。1.2 研究方法1.2.1内膜准备月经来潮或黄体酮/OC 撤血第 3 5 天开始口服戊酸雌二醇(补佳乐,每片1 mg,拜耳医药保健,德国),46 mgd-1启动,用药 5 d 后行 B 超检查,根据内膜增加补佳乐用量至8 pgmL-1,5 d 后复查 B 超,若子宫内膜厚度50 IUL-1者。临床妊娠定义为移植后 33 d(囊胚)或 35 d(卵裂期胚胎)超声检查可见 1 个及以上妊娠囊(含异位妊娠)。流产定义为孕 28 周前的妊娠丢失。各指标计算公式:活产率=(活产周期数/移植周期数)100%;生化妊娠率=(生化妊娠周期数/移植周期数)100%;临床妊娠率=(临床妊娠周期数/移植周期数)100%;流产率=(流产周期数/临床妊娠周期数)100%。1.3 统计学分析 采用 SPSS26.0 软件进行统计分析。计量数据经 K-W 检验后不符合正态分布,以 M(P25,P75)表示,组间比较采用 Mann-Whitney U 检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用2检验;以P0.05);低水平组和高水平组的转化日内膜厚度、转化日 P 水平、移植胚胎数、优质胚胎数、胚胎期和胚胎来源差异无统计学意义(P0.05)。见表 1。701长治医学院学报2023 年第 37 卷表 1 2 组患者一般情况比较因素低水平组(n=194)高水平组(n=180)Z/2P年龄/岁30(27,33)30(27,32)1.0280.304不孕年限/年4(2,5)4(2,5)1.6270.090不孕类型(原发/继发)110/8498/920.1930.661不孕因素(输卵管因素/排卵障碍/内膜因素/卵巢功能减退/男方因素/其它)113/34/4/12/26/5106/35/5/10/17/72.2270.817体质量指数/(kg m-2)22.95(21.18,25.65)23.25(20.70,26.00)0.0100.992基础 AMH/(ng mL-1)2.92(1.42,5.24)3.37(1.92,6.18)1.5730.116转化日内膜厚度/mm9.55(9,10.53)9.50(9,10)-0.4550.100转化日 P 水平/(nmol L-1)0.45(0.06,0.86)0.35(0.06,0.89)-0.3790.705移植胚胎数(1/2)34/16038/1420.7720.380优质胚胎数(0/1/2)36/61/9738/53/890.4360.804胚胎期(卵裂期/囊胚期)155/39136/441.0190.313胚胎来源(IVF/ICSI)134/60137/432.3180.1282.2 2 组患者临床结局比较 2 组生化妊娠率、临床妊娠率和流产率差异无统计学意义(P0.05);低水平组的活产率明显高于高水平组,差异有统计学意义(P0.05)。见表 2。表 2 2 组患者临床结局比较组别生化妊娠率/%临床妊娠率/%流产率/%活产率/%低水平组(n=194)143(73.71)137(70.62)17(12.41)120(61.86)高水平组(n=180)123(68.33)116(64.44)20(17.24)93(51.67)Z/21.3151.6261.1753.954P0.2520.2020.2780.0473 讨论本研究比较分析了 HRT-FET 周期内膜转化日血清 E2水平对临床结局的影响。结果表明,HRT-FET 周期内膜转化日血清高 E2水平虽然对生化妊娠率、临床妊娠率和流产率影响不大,但会显著降低活产率,血清 E22 202 pmol L-1,45例)和对照组(E22 202 pmol L-1,160 例)的临床妊娠率、流产率及活产率差异均无统计学意义,与本研究结论不一致,可能是因为邓玲等13研究总样本量偏少、2 组间样本量差异较大,再者我们与邓玲等采取的内膜转化日 E2水平的界值不同。张欣等14通过回顾性分析1 128 个 HRT-FET 周期患者的临床资料,得出 HRT-FET 周期临床妊娠率与内膜转化日血清 E2水平无关的结论,但他们并未分析组间生化妊娠率、流产率和活产率的差异。2020 年 MACKENS 等10将 1 222 个 HRT 周期进行回顾性研究,发现在使用孕激素前血清 E2水平与活产率之间仍没有显著相关性。虽然差异无统计学意义,但是高 E2水平组(E21 611.13 pmol L-1)的活产率(17.4%)有下降趋势。2020 年谢重驹等15的回顾性研究纳入 1 502 个 HRT-FET 周期,研究表明转化日高雌激素水平会显著降低临床妊娠率。但可能由于我们的研究数据样本量偏小(374个周期),所以仅体现了高雌激素水平组临床妊娠率有下降趋势,未发现显著性降低,而谢重驹研究没有进一步分析 E2水平与活产的关系。2017 年FRITZ 等12对 110 个 HRT-FET 周期的研究发现血清高 E2水平会降低继续妊娠率和活产率,这与我们的研究结果相符,但是该研究样本量较少,研究人群的异质性较大。2021 年 ZHOU 等16根据孕激素使用前血清 E2水平将 3 857 个冻融囊胚移植周期分为 3 组,经单因素和多因素 Logistic 回归分 析 后 结 果 显 示,高 E2水 平 组(E21 468 pmol L-1)的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率均显著降低,流产率显著升高。该研究的高 E2水平的界值(1 468 pmolL-1=400 pgmL-1)与本801第 2 期景 霞 等.激素替代周期内膜转化日血清雌二醇水平对冻融胚胎移植临床结局的影响研究相同,内膜转化日高 E2水平降低活产的结论也与本研究一致,虽然本研究结果显示内膜转化日血清 E2400 pg mL-1组的生化妊娠率和临床妊娠率有下降趋势,流产率有升高趋势,但差异无统计学意义,这可能与样本量偏小有关。辅助生殖技术已克服了许多导致人类不孕的潜在因素。在其它条件一致的情况下,转化日高E2水平时 HRT-FET 的临床结局不佳。本研究转化日血清高 E2水平时生化妊娠率和临床妊娠率有下降趋势,流产率有升高趋势,活产率显著降低。可能是以下原因:(1)子宫在卵巢雌孕激素的作用下向接受状态的转化出现了问题,即子宫的“种植窗”改变了,不同浓度的雌激素对子宫种植窗影响不同,较低的雌激素水平下,子宫内膜种植窗开放较长时间,而在超生理的雌激素水平下,子宫内膜种植窗提前关闭5;(2)小鼠实验中发现高水平 E2下凋亡蛋白水平增加,BCL2-水平降低,诱发早孕期间合体滋养层细胞凋亡17;(3)过高的 E2水平也会影响胎盘形成4。因此,关注内膜转化日血清 E2水平对于改善激素替代周期 FET结局至关重要。综上,内膜转化日血清高 E2水平(400 pgmL-1)会使活产率显著降低。因此 HRT-FET 周期应将血清 E2水平控制在 400 pgmL-1以下。但是本研究纳入的是预后良好的不孕患者,研究结论并不适用于所有 HRT-FET 周期;而且本研究样本量偏少,未来仍需多中心大样本量的前瞻性研究来进一步证实。参考文献1 CALHAZ-JORGE C,DE GEYTER C,KUPKA MS,et al.As-sisted reproductive technology in europe,2013:results generated from european registers by ESHREJ.Hum Reprod,2017,32(10):1957-1973.2 GHOBARA T,GELBAYA TA,AYELEKE RO.Cycle regimens for frozen-thawed embryo 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