肺诺卡菌病误诊肺结核1例并文献复习.pdf

传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 280肺诺卡菌病误诊肺结核 1 例并文献复习林振山，王小智 摘要 诺卡菌属于较为罕见的人类病原体，主要通过创伤侵入或吸入方式感染。其感染多见于免疫缺陷，特别是细胞免疫缺陷人群，以肺诺卡菌病最为常见。诺卡菌侵袭性及播散性强，易通过血行播散至其他部位，影像学上可符合血型散播疾病特点，且染色及形态特征与分枝杆菌类似，常误诊为结核分枝杆菌感染。本文对 1 例以咳嗽、咳痰为主要表现，经抗痨治疗效果欠佳，后明确为北京诺卡菌感染并经治好转的病例进行报道，旨在提高临床医生对本病的认识，减少误诊和漏诊。关键词 肺诺卡菌病；感染；肺结核；误诊 中国图书资料分类号 R563 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0280-04DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.018A case of pulmonary nocardiosis misdiagnosed as pulmonary tuberculosis and literature reviewLin Zhenshan,Wang Xiaozhi*The Second Clinical College of Hainan Medical College,Haikou 570100,China*Corresponding author,E-mail:Abstract Nocardia is a relatively rare human pathogen infected mainly through wound invasion or inhalation.Nocardia infection tends to occur in immunocompromised people,especially those with cellular immunodeficiency,and the pulmonary nocardiosis is the most common disease.With high aggressiveness and dissemination,Nocardia is easily spread to other tissues through blood,meeting the characteristics of blood-type spread diseases on imaging.The staining and morphological characteristics of Nocardia are similar to Mycobacterium,so it is often misdiagnosed as Mycobacterium tuberculosis.Here we reported a case of cough and expectoration and poor response to anti-tuberculosis treatment,which was subsequently diagnosed as Nocardia Beijing infection and improved after etiological treatment,aiming to improve clinicians understanding of this disease and reduce the misdiagnosis and missed diagnosis.Key wordspulmonary nocardiosis;infected;pulmonary tuberculosis;misdiagnosis 基金项目 海南省科学技术厅项目（ZDYF2021SHFZ228）作者单位 570100 海口，海南医学院第二临床学院（林振山）；570100 海口，海南医学院第二附属医院重症医学科（王小智）通信作者 王小智，E-mail:1 病例报告1.1 病史 患者，男性，67 岁，因“反复咳嗽、咳痰 2 月余”于 2022 年 6 月 29 日入我院治疗。既往 2 型糖尿病病史 10 余年，入院前给予胰岛素治疗。无烟酒嗜好。患者 2 月余前开始出现咳嗽，呈阵发性，咳痰，咳白色粘液痰，量中，易咳出，无明显低热、消瘦、盗汗。在当地医院诊断为“继发性肺结核”，给予“利福喷丁、帕司烟肼、乙胺丁醇”规律抗痨。于外院住院治疗期间，均未培养出结核杆菌，痰涂片均未见抗酸杆菌。其间咳嗽、咳痰症状反复发作，治疗效果欠佳。2022年 6 月 22 日来我院门诊就诊，门诊胸部 CT 示：双肺多发渗出、增殖（继发型肺结核），右肺中叶支气管轻度扩张；双侧胸膜增厚（图 1）。未行特殊处理，门诊予“继发性肺结核”收入我院。图 1 6 月 22 日胸部影像Figure 1 Chest image on June 22th 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 2811.2 入院检查 体温36.9，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压126/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kP）。神志清醒，慢性病容，胸廓无畸形，双侧语音震颤对称。双肺叩呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，未闻及哮鸣音。心界正常，心率86次/min，节律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音。腹平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，腹部叩诊浊音，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min。四肢肌力正常，双下肢无水肿，生理反射存在，病理征阴性。1.3 实验室检查及其他辅助检查 血气分析：酸碱度（power of hydrogen,PH）7.372，二氧化碳分压 43.30 mmHg，氧分压 70.2 mmHg，碱剩余-0.80 mmol/L，乳酸2.41 mmol/L。血细胞分析：白细胞 10.33109/L，红细胞 4.491012/L，血红蛋白 137.00 g/L，中性粒细胞百分比 70.1%。超敏 C反应蛋白 4.30 mg/L。降钙素原 0.05 ng/ml。白细胞介素 6 8.25 pg/ml。红细胞沉降率 27 mm/h。生化：钾3.84 mmol/L，钠142.1 mmol/L，钙2.08 mmol/L，无机磷1.10 mmol/L，二氧化碳结合力21.6 mmol/L，葡萄糖4.86 mmol/L，尿素6.59 mmol/L，肌酐79 mol/L，尿酸342 mol/L，肾小球滤过率86 ml/min。糖化血红蛋白：7.1%。结核抗体：16 KDa阴性，38 KDa阴性，LAM阳性。特异性T细胞-干扰素释放实验：阴性。半乳甘露聚糖试验：阴性。隐球菌菌荚膜多糖抗原试验：阴性。念珠菌甘露聚糖检测：25.00 pg/ml。一般细菌培养及鉴定（痰液）：无致病菌生长。1.4 诊断 2022 年 7 月 4 日行电子支气管镜检查+支气管肺泡灌洗，7月5日标本直接涂片：革兰染色可见典型分枝菌丝，菌丝呈90（图2）。7月10日肺泡灌洗液二代基因测序（next-generation sequencing,图 2 肺泡灌洗液涂片结果Figure 2 Results of the bronchoalveolar lavage fluid smear图 3 7 月 10 日二代基因测序结果（肺泡灌洗液）Figure 3 Results of NGS(Bronchoalveolar lavage fluid)on July 10th1.5 治疗 于 2022 年 7 月 13 日予以甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole,TMP-SMX）960 mg，3次/d，口服。患者住院治疗10 d后，咳嗽、咳痰症状好转，查体双肺湿性啰音较前好转，办理出院。出院后患者规律抗感染治疗3个月，定期来我院门诊随诊，诉咳嗽、咳痰等症状好转，查体肺部湿性啰音较前明显好转，复查胸部CT示：双肺渗出、增殖较前减少，见图 4。NGS）：北京诺卡菌（图3）。7月13日细菌培养及鉴定（肺泡灌洗液）：诺卡菌属。图 4 11 月 8 日胸部影像Figure 4 Chest imaging on November 8th 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 2822 讨 论 诺卡菌最早由 Edmund Nocard 于 1888 年发现，属放线菌纲，放线菌目，棒状杆菌亚目，诺卡菌科，革兰染色阳性或不定，不形成芽孢，菌体呈多向分枝丝状，是革兰阳性、部分耐酸、严格需氧杆菌1。目前共发现 119 种诺卡菌属细菌，其中 54 种可引起人类感染2-3，属于条件致病菌。大多数诺卡菌病（60%80%）发生在细胞免疫功能严重受损人群中；也可见于亚热带及热带地区免疫功能正常的宿主2。常见的免疫抑制状态包括：AIDS、器官移植、长期口服激素、糖尿病、慢性肺疾病（慢性阻塞性肺病、支气管扩张）、肿瘤、放化疗等4。诺卡菌主要通过创伤相关细菌侵入或吸入方式感染，但也有医源性、粪口途径及接触疫水等感染病例报道。诺卡菌具体发病率尚不清楚，呈全球散发状态，不同的诺卡菌属有不同的地理流行率，在美国及西班牙，新星诺卡菌复合体、盖尔森基兴奴卡菌是被识别最多的菌种；在法国，鼻疽奴卡菌是最常分离的菌种5。Wang 等6对来自我国 21 个省份 441 例诺卡菌标本进行分离鉴定，法氏诺卡菌、盖尔森基兴奴卡菌、脓肿诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌、巴西诺卡菌、北京诺卡菌和亚洲诺卡菌占全部分离株的 90.7%。我国诺卡菌病患者年龄多 65 岁，男女比例约为 1.44:1，具体发病机制尚不明确6。诺卡菌病主要影响肺部，其次多见于皮肤和软组织感染、脑脓肿，也可发生血流感染或角膜炎、骨、关节等感染，但并不常见。感染部位不同导致患者具有不同临床表现，肺诺卡菌病主要有呼吸短促，发热，干嗽、咳痰、咯血或体质量减轻等非特异性症状；中枢神经系统感染通常表现为单一或多发脑脓肿，患者可表现为头痛、头晕、抽搐、呕吐、神经功能缺损等多种症状7。肺部感染诺卡菌时，影像学可表现为靠近胸膜多发片状实变、规则的结节性病变或斑点状磨玻璃影，可见晕征及小叶间隔增厚，可形成空洞8。肺诺卡菌病的临床体征和影像学特征与肺结核相似。Mehrabadi 等9对肺结核及疑似肺结核患者进行了回顾性研究发现，在 2 组中都有部分病例观察到诺卡氏菌。值得注意的是，在所有结核病诊断实验室检测阴性的疑似结核病患者中，最后诊断为肺诺卡菌病。Rasheed 等10报道，一些疑似肺结核痰涂阴性的患者，最后明确为诺卡菌感染，考虑患者为肺结核，所有结核实验室检测指标均为阴性，行经验性抗痨治疗无效的患者，要考虑诺卡菌感染。本病例既往考虑继发性肺结核，在我院及外院住院期间行结核杆菌培养及涂片均为阴性，最终行支气管镜+支气管肺泡灌洗，灌洗液送 NGS 及细菌培养，明确诊断为诺卡菌病，也提示临床医生要注重支气管镜联合支气管肺泡灌洗留取标本的重要性。最佳的治疗策略依赖于诺卡菌属的快速和准确识别，由于诺卡菌病和结核病表现之间的相似性，需要分子技术来识别这种微生物，如 PCR、RFLP 和 16S rRNA 测序等，比常规的表型方法更准确并节省时间11-12。抗生素的选择应考虑到感染部位、病情严重程度、药物相互作用、药物不良反应以及诺卡菌的种类及药物敏感性实验结果。美国移植协会器官移植诺卡菌感染指南根据感染部位及严重程度推荐抗生素的使用及疗程见表 17。该指南建议长疗程治疗，但最近有研究数据显示，器官移植受体患者感染肺诺卡菌，接受 2 4 个月短疗程治疗可获得成功治愈13。感染部位及严重程度首选抗感染药物次选抗感染药物疗程非重症肺炎或皮肤感染TMP-SMX亚胺培南+阿米卡星或米诺环素或利奈唑胺6 12 个月重症肺炎亚胺培南+阿米卡星或 TMP-SMX利奈唑胺6 12 个月颅内感染亚胺培南+阿米卡星或 TMP-SMX利奈唑胺；头孢曲松；头孢噻肟；米诺环素 静脉使用 3 6 周后改为口服至少 12 个月播散性感染亚胺培南+阿米卡星或 TMP-SMX利奈唑胺；头孢曲松；头孢噻肟；米诺环素9 12 个月表 1 诺卡菌感染治疗方案Table 1 Treatment options for Nocardia infection 注：抗生素给药方案：TMP-SMX 15 20 mg/（kgd），静脉滴注或口服，3 4 次给药；亚胺培南 500 mg，静脉滴注，1 次/6 h；阿米卡星 10 15 mg/（kgd），静脉滴注，1 次/24 h；米诺环素 200 mg，静脉滴注或口服，1 次/12 h；利奈唑胺 600 mg，静脉滴注或口服，1 次/12 h；头孢曲松 2 g，静脉滴注或口服，1 次/12 h；头孢噻肟 2 g，静脉滴注，1 次/8 h 不同诺卡菌种对抗生素的耐药性差异很大，在使用这些抗生素之前应该进行准确的物种鉴定和抗生素敏感性测试。Wang 等6对来自我国 21个省份 441 例诺卡菌标本进行药敏试验分析，传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 283利奈唑胺的敏感性最高，符合以往和目前的研究中，利奈唑胺对诺卡菌的药物敏感性通常为100%5。其 次 为 阿 米 卡 星（99.3%）和 TMP-SMX（99.1%）。大多数诺卡菌菌株仍然对阿米卡星、利奈唑胺和 TMP-SMX 敏感，美国研究表明 TMP-SMX 的耐药率为 20%14。我国台湾地区研究表明 TMP-SMX 的耐药率为 2%13。亚胺培南在不同的研究中对不同种类的诺卡菌表现出不同的体外活性表现。我国大陆地区药敏流行病学研究显示，巴西诺卡菌对亚胺培南的耐药率为 40.5%6。而美国和我国台湾药敏流行病学研究显示，巴西诺卡菌对亚胺培南的耐药率分别为 83%、48%14-15。所以医务人员在选择针对诺卡菌感染治疗时，要根据不同的感染部位、严重程度、肝肾功能情况、菌种鉴定及当地的药敏流行病学资料综合考虑。本病例为 67 岁男性患者，有糖尿病病史 10余年，血糖控制欠佳，呈免疫抑制状态，符合诺卡菌易感人群。且长期居住海南热带地区，与诺卡菌好发地区流行病学相符2，4。患者临床表现以咳嗽、咳痰等非特异性症状为主，肺部影像表现主要为双肺多发渗出、增殖病灶，与结核临床及影像学表现相似8，主要鉴别手段为病原学检测，该患者经抗结核治疗欠佳，后行肺泡灌洗液培养及 NGS 示诺卡菌感染，根据指南予 TMP-SMX 治疗，复查影像学示双肺渗出、增殖病灶较前好转。因此，当患者临床及影像学表现与结核相似，无论确诊结核还是疑似结核，均应行诺卡菌检查，避免误诊或漏诊。【参考文献】1 Fatahi-Bafghi M.Nocardiosis from 1888 to 2017J.Microb Pathog,2018,114:369-384.DOI:10.1016/j.micpath.2017.11.012.2 Li J,Lau C,Anderson N,et al.Multispecies outbreak of Nocardia infections in heart transplant recipients and association with climate conditions,AustraliaJ.Emerg Infect Dis,2022,28(11):2155-2164.DOI:10.3201/eid2811.220262.3 Conville 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