达格列净对2型糖尿病肾脏病...压患者左心室质量指数的影响_张薇.pdf

论著论著DOI：10.11724/jdmu.2023.03.10达格列净达格列净对对 2 型糖尿病肾脏病合并高血压患者型糖尿病肾脏病合并高血压患者左心室质量指数的影响左心室质量指数的影响张薇1，2，邹春波2，李兆婷1，2（1.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2.泰州市人民医院 肾内科，江苏 泰州 225300）摘要目的 探讨达格列净对糖尿病肾脏病（DKD）合并高血压患者左心室质量指数（LVMI）的影响，分析达格列净对左心室肥厚（LVH）的作用。方法 选取 2020 年 10 月至 2022 年 3 月于泰州市人民医院就诊，接受达格列净和其他降糖药物连续治疗 6 个月且治疗前后资料完整的 DKD 合并高血压患者，通过倾向性评分匹配，筛选出 196 例患者，分为达格列净组和对照组，每组 98 例。比较两组患者治疗前后血压、血糖、肾功能及左心室功能等指标的差异。根据 LVH 诊断标准，将达格列净组患者进一步分为 LVH 患者（36 例）和非LVH 患者（62 例），比较两组患者治疗前后 LVMI 水平的差异。结果 与治疗前比较，达格列净组治疗后 BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、BUN、Scr、UA、UACR、IVS、LVPW、LVMI 水 平 显 著 降 低（P 0.05），对 照 组 治 疗 后 SBP、FPG、HbA1c、BUN、UACR、LVMI 水平显著降低（P0.05）。与对照组治疗后相比，达格列净组治疗后 BMI、SBP、BUN、Scr、UA、UACR、IVS、LVPW、LVMI 显著降低（P0.05）。与非 LVH 患者相比，LVH 患者经达格列净治疗后 LVMI 水平降低更显著（P0.05）。结论 达格列净可显著降低 DKD 合并高血压患者 BMI、SBP、DBP、FPG、Scr、UACR 等，具有肾脏保护作用。此外，达格列净可显著降低 DKD 合并高血压患者的 LVMI，改善 LVH。关键词达格列净；2 型糖尿病肾脏病；高血压；左心室质量指数；左心室肥厚中图分类号R589文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)03-0240-06Effect of Dapagliflozin on left ventricular mass index in patients with type 2diabetic kidney disease complicated with hypertensionZHANG Wei1,2,ZOU Chunbo2,LI Zhaoting1,2(1.Graduate School,Dalian Medical University,Dalian 116044,China;2.Department of Endocrinology,Taizhou Peoples Hospital,Taizhou 225300,China)Abstract Objective To investigate the effects of Dapagliflozin on left ventricular mass index(LVMI)in patients with diabetickidney disease(DKD)and hypertension,and to analyze the effects of Dapagliflozin on left ventricular hypertrophy(LVH).Methods From October 2020 to March 2022,patients with DKD combined with hypertension who received continuoustreatment with Dapagliflozin and other hypoglycemic drugs for 6 months and had complete data before and after treatmentwere selected.Totally,196 patients were screened out by propensity score matching and divided into Dapagliflozin group andcontrol group with 98 patients in each group.The differences of blood pressure,blood glucose,renal function and leftventricular function before and after treatment were compared between the two groups.According to the diagnostic criteria forLVH,patients in Dapagliflozin group were further divided into LVH patients(n=36)and non-LVH patients(n=62),and thedifference of LVMI level between the two sub-groups before and after treatment was compared.Results Compared to thosebefore treatment,the levels of BMI,SBP,DBP,FPG,HbA1c,BUN,Scr,UA,UACR,IVS,LVPW and LVMI in Dapagliflozingroup were significantly decreased after treatment,and the levels of SBP,FPG,HbA1c,BUN,UACR and LVMI in control groupwere significantly decreased after treatment(P0.05).Compared to those in control group,the levels of BMI,SBP,BUN,Scr,UA,UACR,IVS,LVPW and LVMI were significantly decreased after treatment in Dapagliflozin group(P0.05).Compared第一作者简介：张 薇（1998-），女，硕士研究生。E-mail：通信作者：邹春波，教授。E-mail：240张薇，等：达格列净对 2 型糖尿病肾脏病合并高血压患者左心室质量指数的影响with non-LVH patients,LVH patients had significantly decreased LVMI after treatment with Dapagliflozin (P 0.05).Conclusion Dapagliflozin can significantly reduce BMI,SBP,DBP,FPG,Scr,UACR levels in DKD patients with hypertension,and has a protective effect on kidney.In addition,Dapagliflozin can significantly reduce LVMI and improve left ventricularhypertrophy in patients with DKD and hypertension.Keywords Dapagliflozin;type 2 diabetic nephropathy;hypertension;left ventricular mass index;left ventricular hypertrophy糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者常见的微血管并发症，是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的重要病因1。高血压也是 2 型糖尿病（T2DM）的常见并发症，合并有高血压的 DM 及 DKD 患者发生进行性左心室功能障碍和心力衰竭的风险显著增加2。左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）是心肌梗死、心力衰竭等心血管事件的预测因子，是临床诊断左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）的金标准3。LVH 是高血压病最早的心脏并发症。LVH 被认为可以有效预测高血压患者的发病率和总死亡率，同时也是冠心病、心脏猝死、心力衰竭等的独立危险因素。有研究表明，与非 LVH 患者相比，LVH 患者的心血管事件增加 65%，全因死亡率增加 49%4。达格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾脏近端肾小管 S1 段的 SGLT2 蛋白，使尿糖排泄增加，从而降低血糖。既往研究表明，SGLT2 抑制剂对 T2DM 患者具有心肾保护作用5-7，但目前关于达格列净对 DKD 合并高血压患者 LVH 影响的相关研究较少。本研究旨在探讨达格列净对 DKD 合并高血压患者 LVMI 的影响，分析达格列净对 LVH 的作用。1资料与方法1.1研究对象选取 2020 年 10 月至 2022 年 3 月于泰州市人民医院就诊，接受达格列净和其他降糖药物连续治疗 6个月且治疗前后资料完整的 DKD 合并高血压患者，通过倾向性评分匹配，筛选出 196 例患者，达格列净组和对照组各 98 例。本研究经过我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：符合中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）8和中国高血压防治指南（2018 年修订版）9的诊断标准，所有患者均确诊为 DKD 合并原发性高血压；尿蛋白/肌酐（UACR）30 mg/g；估计肾小球滤过率（eGFR）60 mL/（min1.73 m2）。排除标准：对达格列净过敏的患者；反复泌尿道或生殖道感染者；合并肿瘤和慢性感染，血液及免疫系统疾病，精神疾病患者；心功能不全，严重心血管基础疾病或手术史，血压控制差者；合并严重急慢性糖尿病并发症者；继发性高血压者。符合入排标准患者的临床资料通过倾向性评分匹配后，两组患者性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程、高血压病程、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等差异均无统计学意义（P0.05）。见表 1。1.2治疗方法对照组患者给予其他降糖药物（除外 SGLT2 抑制剂）降糖+降压药物治疗，达格列净组患者给予达格列净 10 mg/d+其他降糖药物+降压药物治疗，均连续治疗 6 个月。1.3观察指标及判定标准收集所有患者治疗前后血压、血糖、肾功能等指标并进行比较，具体包括：糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）以及 UACR 等。根据 CKD-EPI 公式计算估计eGFR。计算体表面积（body surface area，BSA），BSA（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128体重（kg）0.1529。收集所有患者治疗前后的心脏超声结果，包括室间隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒张末期内径（LVDd）、射血分数（EF），所有患者均由同一位经验丰富的超声科医师使用二维 M 型多普勒超声检查，使用 Devereux 心 室 重 量 校 正 公 式 LVM=0.81.04（LVDd+LVPW+IVS）3LVDd3+0.6，得出 LVM，并计算 LVMI，LVMI=LVM/BSA。LVH 诊 断 标 准：依 据 中 国 高 血 压 防 治 指 南（2018 年 修 订 版）9，男 性 LVMI115 g/m2，女 性LVMI95 g/m2。根据 LVH 诊断标准，将达格列净组患者进一步分为 LVH 患者（36 例）和非 LVH 患者（62 例）。比较两组患者 LVMI 水平的差异。1.4统计学方法 xs采用 SPSS 25.0 进行统计学分析。符合入排标准患者的临床资料采用卡钳匹配法进行倾向性评分11 匹配，其中卡钳值设置为 0.02。采用 Shapiro-wilk 检验分析连续变量是否符合正态分布。正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本 t检验，治疗前后组内比较采用配对样本 t 检验。非正态分布的计量资料用 M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，治疗前后组内比较采用 Wilcoxon大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）241配对秩和检验。计数资料用例数和百分比表示，组间比较采用 2检验。采用 Peason 或 Spearman 相关性分析两个变量间的相关性。采用多元线性逐步回归分析治疗前后 LVMI 变化的独立影响因素。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者治疗前后血压、血糖、肾功能等临床指标的比较通过倾向性评分匹配后，两组患者治疗前 BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、Scr、UA、eGFR 水平差异均无统计学意义（P0.05）。与治疗前比较，达格列净组治疗后 BMI、DBP、SBP、FPG、HbA1c、BUN、Scr、UACR、UA 显著降低，eGFR 显著升高，差异有统计学意 义（P 0.05），对 照 组 治 疗 后 SBP、FPG、HbA1c、BUN、UACR 水平显著降低（P0.05）。与对照组治疗后相比，达格列净组治疗后 BMI、SBP、BUN、Scr、UA、UACR 水平显著降低，eGFR 显著升高，差异有统计学意义（P0.05）。见表 2。2.2两组患者治疗前后左心室功能的比较通过倾向性评分匹配后，两组患者治疗前 LVDd、IVS、LVPW、EF、LVMI 水平差异均无统计学意义（P0.05）。与治疗前比较，达格列净组治疗后 IVS、LVPW、LVMI 显著降低，对照组治疗后 LVMI 水平显著降低，差异有统计学意义（P0.05）。与对照组治疗后相比，达格列净组治疗后 IVS、LVPW、LVMI 水平显著降低，差异有统计学意义（P0.05）。见表 3。2.3达格列净治疗对 LVH 患者 LVMI 水平的影响LVH 患 者 治 疗 后 LVMI 水 平 由 104.71（100.92，117.66）g/m2降至 85.77（76.76，93.37）g/m2，差异有统计学意义（P0.05）；非 LVH 患者治疗后 LVMI 水平由83.58（74.62，90.08）g/m2降 至 75.92（59.83，92.90）g/m2，差异无统计学意义（P0.05）；与非 LVH 患者相比，LVH 患者经达格列净治疗后 LVMI 水平显著降低（P0.05）。见图 1。2.4LVMI 变化的相关影响因素分析基线时，所有 DKD 合并高血压患者 LVMI 水平与 SBP 呈正相关（r=0.367，P0.001），经过治疗后，达格 列 净 组（r=0.038，P=0.709）与 对 照 组（r=0.087，P=0.065）患者 LVMI 变化与 SBP 变化均无相关性。多元逐步回归分析结果显示，达格列净治疗是影响 LVMI变化的主要因素（P0.05）。见表 4。表 1倾向性评分匹配后两组患者的基线特征Tab.1 Baseline characteristics of patients in the two groups after propensity score matching指标对照组（n=98）达格列净组（n=98）t/2P年龄/岁58.28.657.48.20.6370.525男性，n（%）57（58.2）54（55.1）0.1870.773高血压病程/年8.82.19.51.91.4790.144糖尿病病程/年9.22.710.03.31.1460.256SBP/mmHg140.4010.72141.1411.380.2820.778DBP/mmHg90.108.5792.4110.001.7570.080BMI/（kg/m2）26.192.4226.083.310.2650.791降糖药，n（%）DPP-4抑制剂29（29.6）25（25.5）0.4090.632二甲双胍42（42.9）42（42.9）0.0001.000胰岛素42（42.9）50（51.0）1.3110.316-糖苷酶抑制剂7（7.1）9（9.2）0.2720.795GLP-1受体激动剂9（9.2）7（7.1）0.2720.795降压药，n（%）ACEI/ARB41（41.8）38（38.8）0.1910.771CCB62（63.3）66（67.3）0.3600.653受体阻滞剂36（36.7）39（39.8）0.1940.769242张薇，等：达格列净对 2 型糖尿病肾脏病合并高血压患者左心室质量指数的影响 3讨论DKD 是DM 患者常见的微血管并发症，是全球CKD的主要病因1。高血压是 T2DM 患者常见并发症，合并高血压的 DM 及 DKD 患者发生心血管事件的风险显著增加2。SGLT2 抑制剂达格列净是一类新型的口服降糖药物，通过抑制肾脏近端小管 S1 段 SGLT2 转运蛋白，引起尿糖排泄增加，从而降低血糖。本研究结果显示，达格列净可显著减低 FPG 和 HbA1c。此外，DKD 合并高血压患者经过达格列净治疗后，SBP 和DBP 均显著降低。目前认为 SGLT2 抑制剂主要通过尿糖和尿钠排泄诱导的渗透性利尿降低血压。Iijima等10研究表明，卡格列净在治疗初期阶段可导致尿钠水平升高。本研究还发现，DKD 合并高血压患者经达格列净治疗后，BMI 显著降低。Bolinder 等11对达格列净治疗的 T2DM 患者进行身体成分测量，结果发现达格列净可通过减低总体脂量、内脏（VAT）及皮下（SCAT）脂肪组织来降低体重，说明 SGLT2 抑制表 2两组患者治疗前后实验室指标的比较Tab.2 Comparison of laboratory indicators before and after treatment between the two groups指标对照组（n=98）达格列净组（n=98）治疗前治疗后P治疗前治疗后PBMI/（kg/m2）26.192.4225.022.400.05526.083.3124.182.561）0.05SBP/mmHg140.4010.72134.2612.930.05141.1411.38129.6311.031）0.05DBP/mmHg90.108.5788.239.190.14592.4110.0088.506.370.05FPG/（mmol/L）9.731.497.401.510.059.921.537.361.440.05HbA1c/%8.330.857.801.000.058.560.927.721.040.05BUN/（mol/L）9.691.327.910.980.059.982.305.730.771）0.05Scr/（mol/L）74.6318.9670.9015.300.11179.6116.3064.0612.511）0.05UA/（mol/L）480.1267.07452.1460.260.066491.8675.03407.6386.671）0.05eGFR/mL/（min1.73 m2）87.3418.4692.0817.020.05883.0917.0099.5312.301）0.05UACR/（mg/g）141.7161.18113.4233.450.05158.7868.8988.5043.971）0.05注：两组治疗前各指标比较，P均0.05；1）与对照组治疗后比较，P0.05。表 3两组患者治疗前后左心室功能的比较Tab.3 Comparison of left ventricular function before and after treatment between the two groups指标对照组（n=98）达格列净组（n=98）治疗前治疗后P治疗前治疗后PLVDd/cm4.910.314.820.330.0664.870.344.830.300.360IVS/cm1.030.200.990.150.1351.060.200.960.151）0.05LVPW/cm0.900.210.880.120.3800.910.190.820.161）0.05EF/%64.135.0863.605.000.44063.005.8764.146.070.133LVMI/（g/m2）90.4716.7486.1114.250.0594.4114.9481.9415.101）0.05注：两组治疗前各指标比较，P均0.05；1）与对照组治疗后比较，P0.05。LVH 患者非 LVH 患者LVMI 变化值/（g/m2）*010203040*与 LVH 患者比较，P0.05。图 1达格列净组 LVH 与非 LVH 患者 LVMI 变化值的比较Fig.1 Comparison of LVMI changes between patients with LVHand without LVH in Dapagliflozin group大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）243剂治疗后脂肪含量的减少可能是体重减轻的原因。Zoppini 等12研究表明，合并高尿酸血症的 T2DM 患者 5 年内发生 CKD 的风险显著增加。本研究结果显示，达格列净治疗可降低 UA 水平。McDowell 等13在 SGLT2 抑制剂治疗的 T2DM 患者尿酸代谢分析研究中证实，尿酸排泄率增加可导致 UA 的降低。此外，本研究发现达格列净可显著降低 DKD 合并高血压患者 UACR 和 Scr。Perkovic 等14研究的首个针对 DKD患者以肾功能为主要结局的 CREDENCE 试验发现，卡格列净不仅使 eGFR 降低约 60%，还可使 UACR 降低 31%。Heerspink 等15在 T2DM 合并高血压患者的期临床试验中证实，达格列净使蛋白尿减少约 30%，在校正年龄、性别、HbA1c、BP、GFR 后，其对蛋白尿的影响仍有意义，表明 SGLT2 抑制剂减轻蛋白尿是由于独立于降糖的肾内血流动力学作用。此外，SGLT2 抑制剂还具有心血管保护作用。EMPA-HEART Cardiolink-6 试验表明，SGLT2 抑制剂可使 T2DM 患者 LVMI 水平明显降低16。本研究中，DKD 合并高血压患者经达格列净治疗后 IVS、LVPW、LVMI 显著降低。进一步分析达格列净对 LVH 的作用显示，与非 LVH 患者相比，LVH 患者经达格列净治疗后 LVMI 水平降低更显著，说明达格列净可以改善DKD 合并高血压患者的 LVH。关于 SGLT2 抑制剂改善 LVH 的相关机制目前尚未明确，考虑有以下几方面：（1）SGLT2 抑制剂可通过降低 SBP 介导 LVMI 降低改善 LVH。DAPA-LVH 试验中显示，达格列净可显著降低 T2DM 患者 24 小时动态 SBP，并发现动态SBP 变化与 LVMI 变化呈中度相关性，说明血压的下降可能参与 LVMI 的降低17。（2）SGLT2 抑制剂通过改善 细胞功能和胰岛素敏感性介导 LVMI 降低。Hammoudi 等18研 究 表 明，恩 格 列 净 可 通 过 减 弱ob/ob 小鼠心肌胰岛素抵抗改善 LVH。（3）SGLT2 抑制剂可在心肌水平上对心肌细胞产生直接作用改善LVH。Pabel 等19在 DM 大鼠心肌纤维中证实，SGLT2抑制剂可直接增加肌丝调节蛋白的磷酸化水平，有效降低肌丝被动僵硬，进而改善舒张功能。（4）SGLT2抑制剂可能通过减少 VAT、SCAT 以及心外膜脂肪组织分泌促炎因子改善 LVH。有研究指出，VAT、SCAT及心外膜脂肪组织内脂肪细胞可分泌 TNF-等促炎因子诱导 LVH 的转录程序20。在 DAPA-LVH 试验中发现，达格列净治疗后 VAT 减少与 LVMI 降低之间存在显著相关性17。关于 SGLT2 抑制剂改善 LVH 的机制仍需要进一步研究证实。本研究结果显示，达格列净治疗是影响 LVMI 变化的主要因素。达格列净治疗后 LVMI 变化与 SBP变化无关。此外，EMPA-HEART 试验也证实，恩格列净治疗后 24 小时动态血压变化与 LVMI 变化无相关性16。但因为与既往一些文献报道的结果有所不同，因此，目前仍不能排除血压降低参与达格列净治疗对 LVMI 水平的影响，需要进一步研究证实。本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，且样本量不足，而且研究时间较短，因此今后需增加病例数进一步研究，以便更准确地评估达格列净的长期安全性和疗效。对于达格列净治疗后 SBP变化与 LVMI 变化间的相关性也需要进一步探讨。此外，本研究中未明确区分射血分数保留（HFpEF）和射血分数降低（HFrEF）性心力衰竭患者，因此，SGLT2抑制剂对 HFpEF 和 HFrEF 患者的心脏保护作用也需要未来研究进一步证实。本研究结果表明，达格列净可显著降低 DKD 合并高血压患者 BMI、SBP、DBP、FPG、Scr、UACR 水平，具有肾脏保护作用；此外，DKD 合并高血压患者经过达格列净治疗 6 个月后 LVMI 显著降低，改善 LVH，为 SGLT2 抑制剂对DKD 患者心脏获益提供了一定依据。参考文献：Zha FF,Bai L,Tang B,et al.MicroRNA-503 contributes topodocyte injury via targeting E2F3 in diabetic nephropathyJ.J Cell Biochem,2019,120(8):12574-12581.DOI:10.1002/jcb.1表 4LVMI 变化的多元回归分析结果Tab.4 Multiple regression analysis of LVMI changes指标B95%CISEtPBMI0.4461.1350.4150.3960.0671.1250.361SBP0.0110.1860.1640.090.0090.1250.902接受达格列净治疗8.6240.70212.7083.0690.1612.8100.005FPG0.4751.0671.9490.7710.0440.6160.565HbA1c0.2712.5821.4401.0280.0200.2630.576注：BMI：治疗后BMI变化值；SBP：治疗后SBP变化值；FPG：治疗后FPG变化值；HbA1c：治疗后HbA1c变化值。244张薇，等：达格列净对 2 型糖尿病肾脏病合并高血压患者左心室质量指数的影响28524.Kabakov E,Norymberg C,Osher E,et al.Prevalence of hyper-tension in 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