苯甲醇对氨茶碱注射液稳定性影响研究_邢娜.pdf

2023 年 第 7 期 化学工程与装备 2023 年 7 月 Chemical Engineering&Equipment 31 苯甲醇对氨茶碱注射液稳定性影响研究 苯甲醇对氨茶碱注射液稳定性影响研究 邢 娜，安佰平，杨 黎（淄博市食品药品检验研究院，山东 淄博 255086）摘 要：摘 要：目的：对添加辅料苯甲醇氨茶碱注射液的稳定性进行研究，为该产品的生产处方工艺的合理性提供建议。方法：对不同生产工艺的氨茶碱注射液进行光照试验，观察光照对注射液颜色的影响；同时，采用高效液相色谱法，测定其光照试验前有关物质含量及光照试验后有光物质量的变化。结果：添加辅料苯甲醇的氨茶碱注射液经光照后，颜色加深，其有关物质含量增加。结论：氨茶碱注射液中添加苯甲醇对其稳定性有一定影响，建议生产企业可以通过改进处方工艺进一步提升药品质量，保证临床用药的安全性。关键词：关键词：氨茶碱注射液；有关物质；高效液相色谱法；光照；苯甲醇 氨茶碱注射液的主要成分为氨茶碱，其化学名称为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐二水合物，为茶碱与乙二胺复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。茶碱注射液广泛用于临床1，适用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺病等缓解喘息症状；也可用于心功能不全和心源性哮喘2。而氨茶碱注射液引起的不良反应也时有发生，国内外专家也对此进行过研究分析3-7。苯甲醇常被用作注射剂的防腐剂和止疼剂，但也存在一定的安全性风险，其毒副作用主要有：溶血作用、对中枢神经系统毒性、对新生儿毒性、臀肌挛缩并发症等8-9。也有专家学者开始针对药用辅料苯甲醇建立检验方法10-11。现已有明确规定，含有苯甲醇的注射剂禁止用于儿童肌肉注射，但仍有些氨茶碱注射液的生产企业在生产过程中会添加苯甲醇作为防腐剂。通过对添加辅料苯甲醇和未添加苯甲醇的不同生产厂家的氨茶碱注射液进行相关试验，分析苯甲醇对氨茶碱注射液颜色和有关物质的影响，考察其稳定性，以对氨茶碱注射液的处方工艺提出相关建议。本试验选取不同生产厂家的氨茶碱注射液去外包装后在自然光照条件下放置，考察样品颜色变化以及有关物质含量的变化，光照时间分别为 3 天、7 天和 10 天。光照处理前和处理后按中国药典2020 年版二部12中氨茶碱注射液有关物质项下规定进行检验，以自身对照法对样品有关物质的含量进行定量计算，并对有关物质量的变化进行统计比较。1 材 料 1 材 料 1.1 仪器 Agilent 1260 高效液相色谱仪；XSE205DU 电子天平（Mettler-Toledo）。1.2 药品与试剂 选取来自国内 7 个不同生产厂家（AG）的氨茶碱注射液，规格包含：2ml：0.25g、2ml：0.5g、10ml：0.25g三种。茶碱对照品（批号：100121-201805，含量：99.9%，中国食品药品检定研究院）；可可碱对照品（批号：101110-202003，含量：99.4%，中国食品药品检定研究院）；乙腈为色谱纯，水为实验室自制纯化水，醋酸钠和冰醋酸为分析纯。2 试验条件与方法 2 试验条件与方法 2.1 试验条件 色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(2504.6mm,5m)，SN：USCL096135；流动相：醋酸盐缓冲液(取醋酸钠 1.36g，加水 100ml使溶解，加冰醋酸 5ml，再加水稀释至 1000ml，摇匀)-乙腈(93：7)；检测波长：271nm；流速：1.0ml/min；进样量：20l；柱温：30。2.2 试验方法 光照处理：取不同生产厂家的样品，将每一生产厂家的样品分为 4 组，去除外包装后置于充足光照下，分别于第 0天、第 3 天、第 7 天和第 10 天各取 1 组进行有关物质测定，同时观察样品溶液颜色变化。试验溶液制备：取本品适量，用流动相稀释制成每 1ml中约含氨茶碱 2.5mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液 1ml，置 200ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取茶碱对照品和可可碱对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每 1ml 中各含 10g 的溶液，作为系统适用性溶液。3 结 果 3 结 果 7 个不同生产厂家（AG）的氨茶碱注射液，去除外包装样品经光照后颜色发生明显变化，随光照时间延长，样品溶液颜色逐渐加深（见表 1），处理前和处理后的杂质总量均小于标准规定的 0.5%，处理前杂质总量最小为 0.010%，最大为 0.028%。光照处理 10 天后，有关物质变化最大的样DOI:10.19566/35-1285/tq.2023.07.01432 邢 娜：苯甲醇对氨茶碱注射液稳定性影响研究 品其杂质总量由 0.026%增至0.13%，增加了9.3倍（见表2），同时发现颜色及杂质总量变化明显的样品中均添加了苯甲醇作为辅料，未添加苯甲醇的样品颜色及杂质总量变化相对不明显。据此分析：具有防腐作用的苯甲醇与氨茶碱注射液的溶液颜色变化有关，与总杂质含量增加也呈现相关性，同时溶液颜色与总杂质量有相关性，颜色越深，总杂质量越大。表 1 不同生产厂家处理前后氨茶碱注射液颜色变化 表 1 不同生产厂家处理前后氨茶碱注射液颜色变化 生产企业 是否添加苯甲醇 第 0 天 第 3 天 第 7 天 第 10 天 A 是 无色 无色 无色 无色 B1 是 无色 淡黄色 黄色 黄色 B2 是 无色 淡黄色 黄色 黄色 C 否 无色 无色 无色 无色 D 是 无色 淡黄色 黄色 黄色 E 否 无色 无色 无色 无色 F 否 无色 无色 无色 无色 G 否 无色 无色 无色 无色 表 2 不同生产厂家处理前后氨茶碱注射液有关物质量变化 表 2 不同生产厂家处理前后氨茶碱注射液有关物质量变化 生产企业 是否添加苯甲醇 第 0 天 第 3 天 第 7 天 第 10 天 第 10 天总杂含量增加比例 A 是 0.016%0.023%0.024%0.034%112.5%B1 是 0.020%0.054%0.066%0.069%245.0%B2 是 0.026%0.068%0.12%0.13%400.0%C 否 0.010%0.014%0.016%0.016%60.0%D 是 0.013%0.041%0.045%0.044%238.5%E 否 0.015%0.020%0.022%0.022%46.7%F 否 0.022%0.021%0.024%0.025%13.6%G 否 0.023%0.037%0.048%0.048%108.7%均值 0.018%0.034%0.046%0.049%153.1%RSD%30.3%54.2%75.6%76.4%85.5%注：B1 和 B2 为同一生产厂家不同规格样品 4 分析与讨论 4 分析与讨论 未处理的样品在依据标准检验的有关物质结果中，未添加苯甲醇的样品质量与添加苯甲醇作为防腐剂的样品有关物质的量没有明显差异，经光照处理后，添加苯甲醇的样品有关物质的增加量明显高于未添加苯甲醇的样品；同时，未经光照处理前 7 家生产企业的样品均为无色透明溶液，经光照处理后添加苯甲醇的样品颜色由无色透明变为明显的黄色溶液，以上试验结果提示，苯甲醇与氨茶碱注射液有关物质量的增加有关，与溶液颜色加深有关。说明添加苯甲醇后，氨茶碱注射液的稳定性降低，苯甲醇会对其稳定性产生不良影响。药用辅料不是药物制剂中的有效成分，却与有效成分一起参与人体内的吸收和代谢过程，由药用辅料引起的不良反应也时有发生13-14。目前，药用辅料的安全性已经引起国内外专家学者的关注，相关研究也不断深入15-16。部分企业添加的防腐剂苯甲醇与氨茶碱注射液颜色以及有关物质量变化有一定的相关性，未添加苯甲醇的样品稳定性更好。这充分说明在氨茶碱注射液中添加苯甲醇不是必要的，涉及抽样的 7 家生产企业中，有 3 家添加苯甲醇，表明生产企业间的工艺控制水平或处方合理性存在差异。考虑到用药安全性以及添加苯甲醇会对氨茶碱注射液的稳定性造成一定的影响，建议可以降低苯甲醇的添加量，或直接优化生产工艺弃用。参考文献 参考文献 1 赵斌,解学超,王振华,等.茶碱类平喘药不良反应文献的回顾性分析J.中国现代应用药学,2014,31(5):638-642.2 黎友伦,罗永艾.氨茶碱的药理作用与临床应用J.医药导报,2005,24(9):807-809.（下转第 73 页）（下转第 73 页）高 杰：中低压燃气调压器智能预警技术应用与优化 73 人工智能技术应用于中低压燃气调压器的故障诊断，主要是根据人脑生理结构与工作机理实现故障诊断目标，在现代科技快速进步的背景下吗，智能诊断技术应用于燃气调节器故障真诊断、智能预警是一种必然的趋势，主要包括以专家系统为基础的智能预警技术和以神经网络为基础的智能预警技术。随着时间推移，针对中低压燃气调压器故障诊断及智能预警的技术手段会越来越多，在智能检测、运维管理等方面发挥更大的作用。5.3 安全预警系统 从燃气调压器的作用来看，稳定和降低压力是燃气调压器的主要功能，倘若燃气调压器的进出口压力或用户用气时的压力负荷发生较大变化，燃气调压器就可以通过自动调节控制阀开启程度的方式，实现对某一时段燃气压力的调控。应用智能预警技术需要对中低压燃气调压器展开有目的、有计划地检修，尤其是在预警时需要立即采取检修干预6。燃气调压器故障诊要实现智能化、安全性，要注重提高预警的智能化水平，以便更好地为燃气输配系统的稳定及安全运行提供保障。6 结 语 6 结 语 综上所述，燃气调压器在燃气输配系统中有着重要作用，为了对燃气输配系统的温度、安全运行提供保障，应重视对燃气调压器的故障诊断及智能预警，结合既往系统运行经验，充分了解中低压燃气调压器的主要故障类型及故障成因，有针对性采取故障诊断方法及智能预警技术，提高诊断的准确性及预警的及时性，方便技术人员及时对中低压燃气调压器进行检修、维护。参考文献 参考文献 1 孙明远,郝学军.小波包和 Apriori 算法燃气调压器故障诊断与预警J.煤气与热力,2021,41(08):1-6+44-45.2 陈楚粤.基于大数据的燃气调压器预测性维护管理系统的研究D.山东建筑大学,2021.3 李兴泉,陈楚粤,姜懿芸,等.燃气调压器故障分析系统的设计与实现J.山东建筑大学学报,2021,36(02):88-95.4 王硙,张晓瑞,李夏喜,等.城市燃气智能调压箱功能研究J.煤气与热力,2020,40(10):1-3+8+44.5 孙明远.高中压燃气调压器智能安全预警系统应用与优化D.北京建筑大学,2020.6 姜赛赛.中低压燃气调压器故障智能诊断模型与模拟研究D.哈尔滨工业大学,2020.（上接第 32 页）_（上接第 32 页）_ 3 王飞,匡丽萍.氨茶碱超量注射致急性中毒 19 例分析J.西北药学杂志,2009,24(1):62-63.4 许琼,宋新文,汪洋,等.学龄前儿童氨茶碱中毒 9 例临床分析J.中国药房,2010,21(48):4585-4587.5 香松林,高奇,寿志南,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期不同剂量氨茶碱疗效、不良反应观察J.中国医院药学杂志,2017,37(6):526-529.6 罗小勇,陈雪梅.氨茶碱静滴的不良反应及其防治 J.海南医学,2010,21(6):56-58.7 吕祖芳,刘晓东,段全纪.氨茶碱中毒致严重脑损伤2 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