SARS-CoV-2合并感染患者的病原微生物分布特征及耐药性分析.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0123第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.2024SARS-CoV-2合并感染患者的病原微生物分布特征及耐药性分析吉金山1，赵娜2，王莉2，谷秀娟2，赵菊梅1*（1.延安大学医学院，陕西 延安 716000；2.延安大学附属医院东关分院检验科，陕西 延安 716000）摘要：目的分析严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）合并感染患者病原微生物分布特点及耐药情况，为临床诊治提供依据。方法收集2022年12月至2023年2月延安大学附属医院收治的2019冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19）患者637例的临床资料，回顾性分析其临床特征及合并感染病原微生物情况。结果COVID-19患者以老年人为主，合并基础疾病患者占79.59%，好转及痊愈患者高达91.05%。培养阳性标本来源于呼吸道、血液和尿液，合并感染的病原微生物分别以肺炎克雷伯杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococci，CNS）和真菌为主。药敏试验结果显示，肺炎克雷伯杆菌对内酰胺类抗生素及三代、四代头孢菌素类抗生素耐药率较低（14%20%），鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素和 内酰胺类复合物较为耐药（均45%），大肠埃希菌对 内酰胺类抗生素及其复合物耐药率较低（14%19%）。金黄色葡萄球菌、CNS、屎肠球菌、粪肠球菌均未发现对万古霉素、利奈唑胺、替加环素耐药。结论COVID-19合并感染病原体以革兰阴性菌及真菌为主，感染部位以呼吸道为主，主要病原菌为肺炎克雷伯杆菌。鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素和内酰胺类复合物耐药率高于全国细菌耐药平均水平，提示临床上应根据COVID-19患者的微生物鉴定和药敏试验结果，选择对症药物治疗，以改善患者预后。关键词：SARS-CoV-2；COVID-19；细菌感染；真菌感染；耐药性中图分类号：R446.1 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0024-05Distribution characteristics and drug resistance analysis of pathogenic microorganisms in patients co-infected with SARS-CoV-2 and other infectionJI Jinshan1，ZHAO Na2，WANG Li2，GU Xiujuan2，ZHAO Jumei1*（1.Medical College of Yanan University，Yanan 716000，China；2.Dongguan Branch Laboratory，Affiliated Hospital of Yanan University，Yanan 716000，China）Abstract：Objective To analyze the distribution characteristics and drug resistance of pathogenic microorganisms in patients co-infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）and other infection，so as to provide evidence for clinical treatment.Methods The clinical data of 637 patients with corona virus disease 2019（COVID-19）infection admitted to the Affiliated Hospital of Yanan University from December 2022 to February 2023 were collected，and their clinical characteristics and co-infection of pathogenic microorganisms were analyzed retrospectively.Results The patients were mainly elderly，with 79.59%of patients complicated with underlying diseases，and 91.05%of patients improved and recovered.The most common types of culture positive specimens were respiratory tract，blood and urine，with infections mainly caused by Klebsiella pneumoniae，基金项目：延安市科技计划项目（SL2020ZCSY-003）作者简介：吉金山（1987），男，陕西安康人，讲师。研究方向：传染病流行病学。通信作者：赵菊梅（1970），女，陕西宜川人，教授，硕士生导师。研究方向：肿瘤分子病理与药物研究。E-mail：jmz2003.stu 24SARS-CoV-2合并感染患者的病原微生物分布特征及耐药性分析coagulase negative staphylococci（CNS）and fungi，respectively.The drug sensitivity test results showed that Klebsiella pneumoniae had a low resistance rate to-lactam and the third and fourth generations of cephalosporins（14%20%）.Acinetobacter baumannii was more resistant to aminoglycosides and-lactam compounds（both45%），and the resistance rate of Escherichia coli to -lactam and its compounds was low（14%19%）.Staphylococcus aureus，CNS，Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis were not found to be resistant to vancomycin，linezolid and tigacycline.Conclusion The pathogens of COVID 19 co-infection were mainly Gram-negative bacteria and fungi，and the infection site was mainly respiratory tract，and the main pathogen was Klebsiella pneumoniae.The resistance rate of Acinetobacter baumannii to aminoglycosides and -lactam compounds was higher than the national average level of bacterial drug resistance.It is suggested that in clinical practice，appropriate therapeutic drugs should be selected based on the microbial identification and drug sensitivity test results of COVID-19 patients，in order to improve their prognosis.Key words：SARS-CoV-2；Corona virus disease 2019；Bacterial infection；Fungal infection；Resistance2019 冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19）自爆发以来，给全世界人民生命财产造成巨大的影响，严重威胁全球卫生保健系统。患者住院治疗过程中，一个很重要的措施就是接受抗生素治疗。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的变异程度大、传染性强，若合并其他感染将会使其临床治疗复杂化。随着该病在全球范围内的蔓延，与其他病原体（如细菌和/或真菌）共同感染或继发感染的报告不断增加 1。有研究 2 显示，COVID-19合并呼吸道细菌感染的发病率高达30%，甚至40%3。细菌或真菌共感染和重复感染可能进一步增加COVID-19患者死亡率，导致不合理地使用抗生素并增加抗生素耐药性。因此，合并感染或继发感染的COVID-19患者预后较差，患者死亡率升高或住院时间延长。有鉴于此，本研究对延安市637例住院COVID-19合并感染患者的病原微生物分布特点及耐药情况进行分析，以期为临床治疗方案的选择提供参考依据。1资料与方法1.1标本来源所有检测标本均来自延安大学附属医院COVID-19患者住院期间的痰液、肺泡灌洗液、尿液、血液、导管、分泌物、无菌体液等，经实验室病原体培养阳性的患者即纳入研究对象。1.2菌株质控由国家卫生健康委临床检验中心提供，用于仪器法和手工法中病原体鉴定药敏试验质量控制，所有试验结果均在控。1.3病原微生物鉴定与药敏试验采用法国生物梅里埃公司 VITEK2 XL全自动微生物分析仪及其配套试剂进行细菌鉴定与细菌药敏试验。1.4耐药表型的确定VITEK2 XL 专家系统根据实际药敏试验结果（即最小抑菌浓度）与VITEK2 XL专家系统判定标准进行比较，确定细菌耐药表型。1.5统计学方法运用EXCEL2019建立数据库，抗菌药物敏感性判断采用美国临床与实验室标准化学会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2019 标准，耐药率=（某细菌耐药菌株/该菌株总数）100%。2结果2.1基本临床信息637例患者中男女比例为2.27 1，年龄69岁患者占66.18%，住院时间714 d患者占54.79%，BMI24 kg/m2患者占62.33%，合并基础疾病的患者507人（79.59%），好转及痊愈患者91.05%（表1）。2.2病原体类型与感染部位637名患者共检出病原体1 053株，同一患者、同一部位不同时间段多次检出同一菌株计为1株，共 834 株。其中痰液菌株占 53.48%，血液菌株占11.99%，中段尿菌株占10.55%。培养阳性标本来源于呼吸道、血液和尿液。呼吸道感染主要以肺炎克雷伯杆菌为主，其次为真菌。血液感染主要是以凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococci，CNS）和铜绿假单胞菌为主，中段尿感染以真菌和肺炎克雷伯杆菌为主（表2）。25第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期2.3常见革兰阴性杆菌耐药性监测SARS-CoV-2合并革兰阴性杆菌感染患者对常见抗菌药物药敏试验结果显示，肺炎克雷伯杆菌对内酰胺类抗生素及三代、四代头孢菌素类抗生素耐药率较低（14%20%），鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素和内酰胺类复合物较为耐药（均45%），大肠埃希菌对内酰胺类抗生素及其复合物耐药率较低（14%19%，表3）。2.4常见革兰阳性球菌耐药性监测SARS-CoV-2合并革兰阳性球菌感染患者对常见抗菌药物药敏试验结果显示，金黄色葡萄球菌、CNS、屎肠球菌、粪肠球菌均未发现对万古霉素、利奈唑胺、替加环素耐药（表4）。3讨论临床上，为避免COVID-19患者合并细菌或真菌感染，治疗中会广泛使用抗生素4。合并感染可加剧COVID-19症状的严重程度，影响治疗效果，并增加死亡风险。因此，临床上在处理SARS-CoV-2感染患者的过程中有必要结合其感染及耐药情况来选择治疗方案。纳入分析的637例患者中，男女比例为2.27 1，男性多于女性。COVID-19疫情自暴发以来，其发病率和死亡率一直存在性别差异，感染SARS-CoV-2的男性出现严重症状和死亡的风险更大，且与年龄、糖尿病、高血压及心血管疾病等其他合并症无关5，这可能与女性体内的雌激素及孕激素对免疫支持和炎症的调节作用有关6。年龄构成以老年人为主，大量证据表明，年龄本身是COVID-19疾病严重程度及其不良健康后果的最重要风险因素。研究7表明，COVID-19的病死率随着年龄的增长而增加，40岁患者的病死率为0.4%，5060岁为1.3%，6070岁为 3.6%，7080岁为 8%，80岁为 14.8%。高龄患者又容易并发或继发各类感染，与刘兰等8的研究结论相一致。超重或肥胖人群感染 SARS-CoV-2以后更容易合并感染。研究9发现，肥胖小鼠由于病毒清除延迟，会导致继发性细菌感染数量增加和呼吸道上皮损伤加剧。合并基础疾病的占79.59%，其中合并高血压的最多。有基础疾病也是导致COVID-19患者容易合并各类感染的重要因素，这与相关Meta分析10的结论一致。有研究11指出，心血管系统可能是SARS-CoV-2的主要攻击目标，所以心血管疾病是COVID-19患者最常见的合并症。表1COVID-19合并感染患者临床基本特征项目性别男女年龄（岁）45466969住院时间（d）7714143030BMI（kg/m2）18.518.523.924n（%）442（69.38）195（30.62）18（2.94）196（30.88）423（66.18）17（2.67）349（54.79）262（41.13）9（1.41）32（5.02）208（32.65）397（62.33）项目合并疾病高血压糖尿病心脏病肿瘤脑卒中其他疾病转归痊愈死亡好转n（%）174（27.32）108（16.95）85（13.34）43（6.75）65（10.20）32（5.02）461（72.37）57（8.95）119（18.68）表2合并感染的病原体在各感染部位分布情况（n）病原体肺炎克雷伯杆菌大肠埃希菌屎肠球菌粪肠球菌金黄色葡萄球菌真菌铜绿假单胞菌CNS奇异变形杆菌鲍曼不动杆菌其他合计总株数2131352119551489758173536834痰液135961282096311361613446肺泡灌洗液26111321215115481中段尿18134372010421688血液1392210101729233100分泌物50121088111138导管3311205723128无菌体液13300421133685326SARS-CoV-2合并感染患者的病原微生物分布特征及耐药性分析感染部位最常见的是呼吸道，感染主要以肺炎克雷伯杆菌为主，这与相关研究12结论一致。血液感染主要以 CNS 为主，这可能与患者接受侵入性操作、免疫力降低和抗生素的使用有关。COVID-19住院患者容易合并细菌/真菌感染主要有以下几个原因：一是 SARS-CoV-2会引起组织破坏13、肠细胞感染和肠道止血功能改变14；二是细胞因子的高释放和免疫系统的失调15；三是患者的状态及是否合并基础疾病、住院时间延长等16。此外，因为疫情的暴发造成的医疗体系不堪重负、医务人员缺乏训练、工作压力大等，都会削弱感染控制措施的实施效果，导致感染的发生。药敏试验结果显示，鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素和 内酰胺类复合物耐药率较高，高于2021年全国细菌耐药平均水平17，表明在患者临床诊疗过程中应加强抗菌药物的正确使用，谨慎使用广谱抗生素以免引起患者多重耐药的出现。综上所述，COVID-19合并细菌感染病原体以革兰阴性菌及真菌为主，感染部位以呼吸道为主，主要病原菌为肺炎克雷伯杆菌。COVID-19患者应尽早明确细菌和真菌感染的诊断，并根据微生物鉴定和药敏试验结果，选择针对性药物治疗，以提高治疗效果。参考文献：1 LANGFORD B J，SO M，RAYBARDHAN S，et al.Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19：A living rapid review and meta-analysisJ.Clinical Microbiology and Infection，2020，26（12）：1622-1629表3常见革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率 n（%）抗菌药庆大霉素阿米卡星美罗培南亚胺培南头孢吡肟头孢曲松头孢他啶妥布霉素哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星环丙沙星复方新诺明肺炎克雷伯杆菌（n=213）102（47.89）89（41.78）43（20.19）41（19.25）32（15.02）36（16.90）42（19.72）67（31.46）35（16.43）31（14.55）42（19.72）45（21.13）56（26.29）79（37.09）大肠埃希菌（n=135）65（48.15）19（14.07）24（17.78）26（19.26）45（33.33）79（58.52）51（37.78）35（25.93）42（31.11）26（19.26）35（25.93）35（25.93）73（54.07）65（48.15）铜绿假单胞菌（n=97）38（39.18）21（21.65）41（42.27）38（39.18）29（29.90）R12（12.37）23（23.71）24（24.74）16（16.49）24（24.74）16（16.49）15（15.46）R鲍曼不动杆菌（n=35）16（45.71）16（45.71）13（37.14）21（60.00）19（54.29）16（45.71）13（37.14）16（45.71）24（68.57）21（60.00）23（65.71）17（48.57）13（37.14）26（74.29）注：R表示天然耐药。表4常见革兰阳性球菌对抗菌药物的耐药率 n（%）抗菌药万古霉素利奈唑胺奎奴普丁/达福普汀替加环素四环素莫西沙星左氧氟沙星环丙沙星苯唑西林青霉素红霉素金黄色葡萄球菌（n=55）0（0）0（0）0（0）0（0）25（45.45）24（43.64）24（43.64）25（45.45）25（45.45）42（76.36）30（54.54）CNS（n=58）0（0）0（0）1（1.72）0（0）12（20.68）36（62.07）47（81.03）45（77.59）46（79.31）48（82.76）45（77.59）屎肠球菌（n=21）0（0）0（0）1（4.76）0（0）0（0）6（28.57）17（80.95）19（90.47）14（66.67）16（76.19）7（33.33）粪肠球菌（n=19）0（0）0（0）R0（0）R6（31.58）17（89.47）17（89.47）7（36.84）14（73.68）18（94.73）注：R表示天然耐药。27第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期2 FOSCHI C，ZIGNOLI A，GAIBANI P，et al.Respiratory bacterial co-infections in intensive care unit-hospitalized COVID-19 patients：Conventional culture vs BioFire FilmArray pneumonia Plus panelJ.Journal of Microbiological Methods，2021，186：1062593 SOTO A，QUIONES-LAVERIANO D M，VALDIVIA F，et al.Detection of viral and bacterial respiratory pathogens identified by molecular methods in COVID-19 hospitalized patients and its impact on mortality and unfavorable outcomesJ.Infection and Drug Resistance，2021，14：2795-28074 CHOWDHURY K，HAQUE M，NUSRAT N，et al.Management of 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