耐多药肺结核合并2型糖尿病1例并文献复习.pdf

144中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4耐多药肺结核合并 2 型糖尿病 1 例并文献复习冯治宇袁园黄显林【摘要】耐多药肺结核的诊治是全球结核病控制的重难点问题,若合并糖尿病将进一步加大治疗难度,影响疾病的转归。本例患者自 2015 年开始,先后经历 2 次抗结核治疗失败,经过痰培养及药敏检查确诊耐多药肺结核,调整抗结核治疗方案的同时加强血糖的管理,最终治愈停药。本病例为耐多药肺结核与糖尿病共病患者的诊治提供了参考。【关键词】肺结核；糖尿病；耐多药DOI：10.14164/11-5581/r.2024.04.040Multidrug-resistant pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus:a case report and literature review FENG Zhi-yu,YUAN Yuan,HUANG Xian-lin.Fourth Department of Internal Medicine,Guangzhou Chest Hospital,Guangzhou 510095,China【Abstract】The diagnosis and treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis is a key and difficult problem in global tuberculosis control,and the combination of diabetes mellitus will further increase the difficulty of treatment and affect the outcome of the disease.The patient in this case has experienced two failed anti tuberculosis treatments since 2015.Multidrug-resistant pulmonary tuberculosis has been confirmed by sputum culture and drug sensitivity examination.After adjusting the anti-tuberculosis treatment plan and strengthening the management of blood sugar,the patient has finally cured and stopped taking the drug.This case provides a reference for the diagnosis and treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis and diabetes mellitus.【Key words】Pulmonary tuberculosis;Diabetes mellitus;Multidrug-resistant耐多药肺结核的诊治是全球结核病控制的重难点问题,耐多药肺结核病发现率低是结核病控制中的一大挑战。若合并糖尿病将进一步加大治疗难度,影响疾病的转归。既往研究发现,糖尿病使得肺结核患病风险增加 3 倍,且血糖控制不佳对抗结核治疗产生不利影响,如延长痰培养阴转时间,导致治疗失败、复发、死亡等,两病并发时患者肺部病灶范围广泛且易形成空洞、耐药率增加等。因此必须坚持两病兼治、两病兼管的原则,进行规范化的治疗管理。现将本院收治的 1 例耐多药肺结核合并 2 型糖尿病病例资料进行整理,并结合文献回顾复习,以期为临床医师诊治提供参考,现报告如下。1病例资料男性患者,65 岁,因“反复咳嗽、咳痰 4 年余”入院就诊。患者 2015 年 5 月 2016 年 5 月因咳嗽、咳痰,在当地慢病站查痰涂片抗酸杆菌阳性,诊断为初治菌阳肺结核,予 H-R-Z-E 抗结核治疗 1 年后遵医嘱停药。2017 年 1 月 2017 年 11 月因咳嗽、咳痰症状再发,偶伴咳血丝痰,痰涂片抗酸杆菌阳性,诊断菌阳复治基金项目：广州市医学重点学科(2021-2023)结核病学；广东省医学科学技术研究基金项目(项目编号：A2022328)；广州市科技计划项目(项目编号：2023A03J0539)作者单位：510095广州市胸科医院内四科,广州市结核病研究重点实验室案例分析肺结核,予 H-R-E-Lfx 抗结核治疗 11 个月,症状无改善,且咯血量增多,复查痰菌仍阳性。2017 年 12 月 2019 年 4 月更改为 Pa-R-Z-E-Lfx 抗结核治疗 1 年余,上述症状无改善,复查痰菌仍阳性,胸部 CT 提示病灶增多,空洞增大。2019 年 3 月 21 日查痰培养有结核分枝杆菌生长,药敏提示 H、R、Lfx、Mfx 均耐药,2019 年 5 月在本科查痰涂片抗酸杆菌阳性(2+),结核分枝杆菌耐药基因检测提示 H、R 及 FQs 耐药,拟诊耐多药肺结核入住本科。既往有 2 型糖尿病病史 4 年余,未系统降糖治疗,空腹血糖波动于 815 mmol/L。有胆囊结石、肾结石病史 6 年,未系统治疗。入院查体：双肺呼吸音粗,双肺可闻及湿性啰音,心率 88 次/min,律齐,未闻及病理性杂音,余查体未见明显异常。实验室检验及检查资料：血常规、大小便常规、肝肾功能、电解质常规、甲状腺功能及肿瘤标志物均正常,空腹血糖 12.98 mmol/L,糖化血红蛋白 8.8%；痰涂片(2+),溶解曲线法耐药基因检测 H、R 及 FQs 耐药；2019 年 3 月 21 日痰培养有结核分枝杆菌生长,药敏提示 H、R、Lfx、Mfx 耐药,链霉素、阿米卡星、对145中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4氨基水杨酸钠、环丝氨酸、丙硫异烟胺敏感；2019 年 5 月 20 日胸部 CT：双肺结核并双上空洞,右上肺含气不全,与 2018 年 7 月旧片对比病灶增多,空洞增大；心电图检查：窦性心律,大致正常心电图,QTc 间期407 ms；心脏彩超：主动脉瓣退行性变并轻度返流,轻度二尖瓣返流,轻度三尖瓣返流。诊断：继发性肺结核,上 0 中下/上 0 中下,涂(+),培(+),复治(Pre-XDR)；2 型糖尿病。治疗方案：患者自 2019 年 5 月 20 日起予 6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 方 案 抗 结核治疗,其中：Bdq:贝达喹啉,第 12 周 400 mg q.d.,第 324 周 200 mg 3 次/周；Lzd：利奈唑胺,600 mg q.d.；Cs：环丝氨酸,早 500 mg,晚 250 mg,服用 Cs 同时予以维生素 B6 200 mg t.i.d.拮抗 Cs 神经系统毒性；Cfz:氯法齐明,100 mg q.d.；Pas：对氨基水杨酸钠,5 g b.i.d.；Pto：丙硫异烟胺,200 mg t.i.d.。同时予以门冬胰岛素注射液,三餐皮下注射各 10 U。治疗效果：经上述抗结核治疗及胰岛素降糖治疗2 周后患者咳嗽咳痰症状明显减少,无气促,无咯血,无发热,胃纳一般,肺部湿啰音减少,2 个月后体重开始逐渐增加。抗结核治疗 3 个月后复查痰菌阴转,半年后复查胸部 CT 病灶明显吸收,空洞缩小(见图 1,图 2),此后患者多次复查痰菌均为阴性,复查胸部 CT病灶持续吸收好转(见图 3,图 4),监测空腹血糖控制在 68 mmol/L 之间,餐后 2 h 血糖控制在 810 mmol/L之间,糖化血红蛋白控制在 6%7%。遂于完成 6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 的 18 个 月的规则抗结核治疗方案后临床治愈停药,停药时患者偶有咳嗽,无咯血,无发热,无多饮多食多尿等症状,肺部湿啰音消失,体重增加 3 kg,胃纳良好,二便正常,全疗程患者未发生不良反应。图 42020 年 11 月 3 日(治疗 18 个月)图 22019 年 11 月 7 日胸部 CT(治疗 6 个月)图 32020 年 8 月 4 日胸部 CT(治疗 15 个月)图 12019 年 5 月 20 日胸部 CT(治疗前)2讨论根据世界卫生组织(WHO)2020 年全球结核病报告1,我国结核病负担高居全球第二位,2019 年我国新增肺结核病例 72.83 万,其中实验室确诊的耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)1.82 万,与估算的病例数 6.5 万相比存在较大的缺口,提示我国依然面临耐药结核病发现率低的挑战。本病例在此次治疗前的 2 次抗结核治疗均失败,主要原因之一正是未及时146中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4考虑到耐药肺结核可能,患者复治菌阳肺结核予以抗结核治疗 2 个月痰菌仍未阴转,此时应考虑有耐药肺结核可能,但本病例一直未做耐药方面检查,继续使用以 HR 等一线药物为主的方案治疗,最终导致治疗失败。因此,为提高我国耐药结核病患者的发现水平,“十二五”和“十三五”全国结核病防治规划2,3中提出了“对病原学检查阳性肺结核患者和耐多药高危人群进行耐药筛查”的策略,在临床工作中,遵照这一策略进行诊疗,可以达到早发现早治疗的目的。除面临患病巨大挑战外,耐药结核病的治疗迫切需要新的、副作用更少的方案,在减轻疾病负担同时缩短治疗持续时间,以改善病患依从性。2013 年 6 月WHO 推荐 Bdq 作为一种新型抗结核药物,对敏感和耐药的结核分枝杆菌均具有良好的抗菌活性。无论是WHO,还是我国 2019 年的 耐药结核病化学治疗指南以及中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识均推荐 Bdq 为耐药结核病长疗程和短疗程化疗首选药物之一。本病例的患者根据药敏结果明确诊断为耐多药肺结核合并 2 型糖尿病,及时遵照指南推荐的用药原则,制定了除喹诺酮类(耐药)以外的所有 A+B 组药物(Bdq-Lzd-Cfz-Cs)加上 2 个 C 组药物(Pas-Pto)组成的强有力的抗结核方案,治疗第 3 个月就实现痰菌阴转,肺部病灶持续吸收好转,最终治愈停药。同样作为全球关注的主要健康问题还包括糖尿病与肺结核共病,2013 年我国慢性病及其危险因素监测显示,18 岁及以上人群糖尿病患病率为 10.4%4,2017 年,全球已有 4.25 亿糖尿病患者,并且预计到2045 年将升至 6.29 亿,因此可预计这种糖尿病患病率的上升将加剧结核病的发病率5,而成人肺结核发病者中约 15%由糖尿病因素引起6。糖尿病使得肺结核患病风险增加 3 倍,血糖控制不佳对抗结核治疗产生不利影响,如延长痰培养阴转时间,导致治疗失败、复发、死亡等7-9。两病并发时患者肺部病灶范围广泛且易形成空洞、耐药率可能增加 5 倍以上10-12。在本例患者的胸部 CT 上可见双肺多叶多段分布的病灶,合并较多空洞形成,与既往文献报道一致,符合肺结核与糖尿病共病的影像学特点。而患者自 2017 年诊断为 2 型糖尿病后,一直未予降糖治疗,空腹血糖波动于815 mmol/L,糖化血红蛋白 8.8%,血糖控制不良是导致既往抗结核治疗失败的另一个主要原因。在开始本次治疗后,糖尿病治疗上予以胰岛素皮下注射强化降糖治疗,使得全疗程中血糖均控制在理想水平,空腹血糖波动在 68 mmol/L,餐后 2 h 血糖控制在 810 mmol/L,糖化血红蛋白控制在 6%7%。配合上述强有力的抗结核治疗方案,最终达到耐多药肺结核临床治愈的目的。所以,对于肺结核与糖尿病共病患者,必须坚持两病兼治、两病兼管的原则,进行规范化的治疗管理。综上所述,总结本病例对于临床医师的提示,对于复治菌阳的肺结核患者,必须做耐药方面筛查,包括传统微生物学菌鉴+药敏试验和分子生物学耐药基因检测,特别是短时间(1 年内)复发者更要高度重视是否耐药肺结核,一旦确诊为耐药结核病后根据药敏及早选用全口服、不良反应少的抗结核药物组成强有力个体化治疗方案,而抗结核新药 Bdq 正是符合上述特点的首选药物,无论在长疗程还是短疗程均能使痰菌尽早转阴,大大提高耐药结核病治愈率。对血糖控制不理想的糖尿病共病患者,宜首选胰岛素降糖治疗,可以尽早控制血糖,减少用药后不良反应的发生。此外,耐多药肺结核与糖尿病均属慢性消耗性疾病,注重营养风险筛查和营养支持治疗,可促进结核病的愈合,达到“共病共治”“双赢”的结局。参考文献1 WHO.Global tuberculosis report 2020.Geneva:World Health Organization.2020.2 国务院办公厅.国务院办公厅关于印发全国结核病防治规划(2001-2010年)的通知.中华人民共和国国务院公报,2001(33):42-45.3 国务院办公厅.国务院办公厅关于印发 十三五 全国结核 病防治规划的通知.中华人民共和国国务院公报,2017(7):32-37.4 王丽敏,张梅,李镒冲,等.2013 年中国慢性病及其危险因素监测总体方案.中华预防医学杂志,2018,52(2):191-194.5 International Diabetes Federation.IDF diabetes atlas,8th edition.2017.6 Noubiap JJ,Nansseu JR,Nyaga UF,et al.Global pervalence of diabetes in active tuberculosis:a systematic review and meta-analysis of data from 2.3 million patients with tuberculosis.Lancet Glob Health,2019,7(4):e448-e460.7 Baker MA,Harries AD,Jeon CY,et al.The impact of diabetes on tuberculosis treatment outcomes:a systematic review.BMC Med,2011(9):81.8 Salindri AD,Kipiani M,Kempker RR,et al.Diabetes reduces the rate of sputum culture conversion in patients with newly diagnosed multidrug-resistant tuberculosis.Open Forum Infect Dis,2016,3(3):ofw126.9 Shewade HD,Jeyashree K,Mahajan P,et al.Effect of glycemic control and type of diabetes treatment on unsuccessful TB treatment outcomes among people with TB-Diabetes:a systematic review.PLoS One,2017,12(10):e0186697.10 Banerjee S,Banerjee M.Diabetes and tuberculosis interface.J Indian Med Assoc,2005,103(6):318,320,322.11 Bashar M,Alcabes P,Rom WN,et al.Increased incidence of multidrug-resistant tuberculosis in diabetic patients on the Bellevue Chest Service,1987 to 1997.Chest,2001,120(5):1514-1519.12 Fisher-Hoch SP,Whitney E,McCormick JB,et al.Type 2 diabetes and multidrug-resistant tuberculosis.Scand J Infect Dis,2008,40(11-12):888-893.收稿日期：2023-08-24