VU003注射用水系统验证方案.doc

编号：V-U-003注射用水系统验证方案珠 海 亿 邦 制 药 有 限 公 司注射用水系统目录1、验证方案及审批2、验证方案中涉及的SOP及质量标准3、设备调研4、设计确认4.1设计要求参数4.2 设计原理4.3设计确认结论4.4验证时间进展5、设备概述5.1名称及型号5.2各项技术指标（基本情况）5.3工作原理5.4验证目的5.5验证培训6、安装确认7、运行确认8、性能确认9、结果评价9.1评价内容9.2验证小组会签9.3结果10、再验证周期1. 验证方案审批 1.1 验证方案起草设备名称： 注射用水系统验证方案设备编号：U-41-002、 U-41-003验证方案编号：V-U-003 起草部门 起草人 日 期制造部工程设备QAQC 1.2验证方案审核 审核部门 审核人 日 期制造部工程设备QAQC1.3 验证方案批准 批准部门 签 名 日 期质量副总生产副总1.4验证小组成员及职责:姓名所在部门职务本验证工作中职责2、验证报告中涉及的SOP及质量标准SOP名称SOP编号备注3.设备调研注射用水厂家有上海九州、上海远东宝应华东、湖南千山、广东万冠等生产厂家，其中九州在国内使用厂家多，其报价与其它厂家相比，相对较高，而广州万冠的注射用水、纯蒸器发生器在国内也有一定的质量优势，价格也相对便宜，所以我厂选择了广州万冠的注射用水和纯蒸汽发生器。4设计确认4.1设计要求参数产水量3吨/h蒸馏水出水温度大于80纯蒸汽耗水量500L蒸汽温度大于120循环水温度85冷却水用水点温度204.2工作原理注射用水系统使用纯化水作为原料水，用锅炉蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。主要作为无菌制剂配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。4.3验证时间进展 内容时间验证培训安装确认运行确认性能确认计划时间范围5.设备概述:5.1名称及型号5.1.1名称:多效蒸馏水机5.1.2型号: LD3000-6B-005.2工作原理待验证注射用水系统使用纯化水作为原料水，用锅炉蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。主要作为无菌制剂配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。系统具有的特征a、 整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP要求；b、 分配管路采用316L不锈钢及隔膜阀，用TIG自动轨迹焊接连接，注射用水系统整个管路采用循环布置，纯蒸汽系统每个使用点处加有316L不锈钢疏水阀，管道外壁包有保温材料，保温材料的外表覆盖有金属保护层，不锈钢循环管路用纯蒸汽高温灭菌。c、 贮藏采用316L不锈钢制作，外用岩棉保温，保温层的外表覆盖有保护层，循环泵采用卫生级316L不锈钢耐高温泵，里面电抛光并做钝化处理。5.4验证目的1、检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合生产工艺GMP要求；2、检查并确认管路分配系统的安装符合生产工艺和GMP要求；3、检查该系统设备的文件资料齐全且符合生产工艺和GMP要求；4、检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；5、确认该系统设备的各种仪器、仪表均经过校正而且合格；6、确认该系统的各种控制功能符合设计要求；7、确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行，并且能够达到设计标准；8、确认该系统生产的水质能达到预先规定的质量标准，使其水质符合中国药典注射用水标准；9、能够为设备维修、改造和再验证提供数据资料；附表：注射用水内控质量标准注射用水内控质量标准 本品为纯化水经蒸馏所得的水性状本品为无色澄明液体，无臭无味。检查 项 目 内 控 限 度pH值氨 %氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐 %亚硝酸盐%二氧化碳易氧化物不挥发物重金属电导率 s/cm不溶性微粒（个/ml）微生物限度CFU/100ml细菌内毒素 5.07.0 0.00002 应符合规定 应符合规定 应符合规定 0.000006 0.000002 应符合规定 应符合规定 1 mg/100ml 0.00005% 2.0 10m 20粒ml 25m 2粒ml 10 0.25EU/ml5.5验证培训由验证小组对该设备的安装、运行、性能验证后进行相关培训。6.安装确认6.1注射用水系统安装确认所需文件 由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数。 水处理设备及管路安装调试记录 仪器仪表的检定记录 设备操作手册及标准操作、维修规格SOP 注射用水（包括纯蒸汽）系统工艺管道流程图，注射用水（包括纯蒸汽）系统设备平面布置图。6.2注射用水系统安装确认的主要内容注射用水系统的安装确认工作是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。6.2.1注射用水制备装置的安装确认注射用水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。6.2.2管道分配系统安装确认（1） 管道及阀门的材料管道选用316L型不锈钢、阀门应采用隔膜阀。（2） 管道的连接与试压（3） 管道的清洗、钝化、消毒（4） 完整性试验 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。6.3文件资料，确认从表1所列文件资料齐全，并且符合GMP文件管理的要求。 表1 注射用水系统文件资料表 文件/资料存放地点调研报告采购定单（合同）设备开箱验收记录系统设备的合格证书管路材料质量认证书工艺流程图设备平面布局图设备安装调试记录设备试运行记录系统控制原理图注射用水（包括纯蒸汽）系统标准操作规程（SOP）注射用水管路清洗、灭菌规程注射用水、纯蒸汽系统管理规程注射用水（包括纯蒸汽）系统维修、保养规程偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.4主要设备安装确认6.4.1检查注射用水系统中所有设备的材质和制造方式（表2）均符合生产工艺和GMP的要求； 表2 主要设备材料的设计要求和实际情况检查项目主要材质要求实际安装情况供水泵316L不锈钢蒸馏塔、冷凝器316L不锈钢注射用水贮罐316L不锈钢贮罐支架304不锈钢水位控制器及探头316L不锈钢卫生型压力表316L不锈钢球状喷头316L不锈钢呼吸器316L不锈钢、PP循环泵316L不锈钢回水交换器/冷凝器316L不锈钢注射用水管路316L不锈钢纯蒸汽管路316L不锈钢使用点隔膜阀316L不锈钢、聚四氟乙烯偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.4.2检查并确认所有的单体设备无外观缺陷和损坏；6.4.3检查并确认所有设备的安装稳固，各单体设备的安装都符合设计要求，表3； 表3系统中单体设备配套安装表设备名称制造厂商安装情况交换器/蒸发器蒸发柱/冷凝器贮罐供水泵疏水泵减压泵循环泵气动阀调节阀偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.4.4检查并确认蒸馏水机、纯蒸汽发生器、贮罐做过电抛光及钝化处理：6.4.5检查并确认输送泵浸水部分做过电抛光及钝化处理，且润滑剂采用注射用水本身；6.4.6检查并确认法兰连接、卫生夹头连接之间采用EPDM（三元乙丙橡胶）垫圈；6.4.7检查并确认蒸馏水机冷凝器上的排汽口装有孔径为0.22m的无菌过滤器，此过滤器在使用前已做过起泡点实验；检查并确认原料水罐、纯蒸汽发生器、贮罐上安装有孔径为0.22m疏水性的通气过滤器，可加热消毒并做过完整性测试；6.4.8检查并确认各气动调节阀连接在对应的稳压开关或连接调节的开关上；6.4.9检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸和装配；6.4.10检查并确认电控柜与两分控柜、仪表、探头等连接正确6.5管路分配系统的安装确认6.5.1检查并确认循环布置管道材质、安装符合生产工艺和GMP要求；6.5.2检查并确认水平布置管路安装坡度符合生产工艺和GMP要求；6.5.3检查并确认管道的试压符合国家有关规范要求；6.5.4检查并确认循环布置的管道经过清洗、钝化防腐蚀处理；6.5.5检查并确认各使用点的阀材质、安装符合生产工艺和GMP要求；6.6公用工程安装确认6.6.1检查并确认电源与设备连接正确并符合电气规范要求；检查项目及标准：电压 380V，频率50Hz，电源线规格310，PLC电源电压（标准）24VDC6.6.2检查并确认马达旋转方向正确；6.6.3检查纯化水系统使用的压缩空气，按照生产工艺规定，符合表4各项指标要求；表4 压缩空气技术要求项目设计要求实际安装空气质量无水、无油压力0.5Mpa减压阀00.6Mpa管道材质304L不锈钢偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.6.4检查并确认压缩空气与设备连接正确并符合规范要求；6.6.5检查冷凝水是否符合各项要求，见表5 表5 冷凝水指标项目设计要求实际安装进水水压0.20.4 Mpa进水温度1520最大进水硬度100F连接管道直径DN32管道材质304不锈钢偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.6.6检查并确认设备与源水连接正确并符合规范要求6.6.7检查锅炉蒸汽是否符合以下各项要求，见表6 表6 工业蒸汽指标项目设计要求实际安装蒸汽压力 大于0.35 Mpa蒸汽温度140150减压阀00.6Mpa 连接管道直径DN32管道材质304L不锈钢止逆阀304L不锈钢安全阀开启压力0.55Mpa安全阀关闭压力0.50Mpa偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.6.8检查并确认设备与蒸汽连接正确并符合安装规范要求；6.6.9检查排水及排污是否符合以下各项要求，见表7 表7 排水系统设计要求和安装情况地漏碳钢连接管道直径80管道材质304不锈钢偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.7仪器仪表的校正 检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格（表8） 表8 仪器校验表仪表名称制造厂家型号校正文件或证书压力表流量计液位计电导仪温度表偏差处理：检查人及日期复核人及日期6.8安装确认结论结论：备注：验证小组组长及日期7运行确认注射用水系统的运行确认是为了证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求进行的实际试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要工作为：1、系统操作参数的检测（包括检查注射用水处理设备的运行情况；测定设备的参数；检查管路的情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；检查水泵，保证水泵按规定方向运转；检查阀门和控制装置工作是否正常；检查贮水罐的加热保温情况，注射用水应在80以上贮藏）2、注射用水水质的预先测试分析 在正式开始注射用水监测（验证）之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试时发现问题及时解决。这里说的测试是不对处理过程或单台设备而言，而是对最终生产出来的“注射用水”进行测试，测试项目主要是内毒素，测点可选择在蒸馏水机或清洁蒸汽发生器出口处。7.1运行确认的目的 在通水加压、通工业蒸汽的情况下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符合，检查各容器、管线、管件的密封情况及各类泵的运行工况是否符合设计要求，并无泄漏现象。7.2可接受的质量标准 系统的各项功能均能达到设计要求7.2.1可实现系统的总控；7.2.2出水指标符合注射用水质量标准；7.2.3各项技术指标符合设计要求；7.2.4按照厂商提供的操作说明书，每步操作均运行正常。7.3运行确认程序7.3.1清洗干净所有的贮罐、管路，检查并确认无泄漏处；7.3.2检查并确认供水管路循环有水且原料水罐加满水；7.3.3检查并确认所有的水泵按规定的方向运转；7.3.4检查并确认纯蒸汽发生器、蒸馏水塔中液位达到设定值；7.3.5检查并确认工业蒸汽的压力达到设定值7.3.6检查并确认纯蒸汽发生器运行正常；7.3.7检查并确认多效蒸馏水机运行正常；7.3.8检查并确认循环管路系统水温始终不低于65；7.3.9检查并确认管路灭菌系统符合生产工艺和GMP要求。表10运行确认结果记录表序号运转确认项目检查结果是否1贮罐、管路无泄露2水泵按规定方向旋转3工业蒸汽压力达到设定值4纯蒸汽发生器运转正常5多效蒸馏水机运转正常6循环管路水温高于65偏离说明及结论:确认人/日期: 复核人/日期:7.4注射用水水质的预先测试分析上述检查确认系统运行正常后，对注射用水管道进行清洗、钝化；钝化结果合格后再对设备做7天试运行，质量部取样分析，测试该系统生产的注射用水水质，并记录。7.4.1清洗钝化输水管道与贮罐在进行运行确认前应进行清洗钝化处理。7.4.1.1试液的配制1g分析试验级铁氰化钾溶于70ml蒸馏水中和30ml质量分数为70%比重在1.4151.42的试剂级硝酸配制而成。7.4.1.2检查方法用一个棉花签把新鲜配制的试验溶液涂抹在已钝化好的不锈钢贮罐内表面上，涂揩几次后观察试验区域的表面有无出现深兰色的斑点。7.4.1.3结果判断在不锈钢表面涂抹“兰点法”试验液后，被涂抹的不锈钢金属表面在30秒之内不应出现明显的深兰色，为钝化处理合格。表9清洗钝化表序号程序名称使用物料浓度清洗或钝化时间操作人复核人1纯化水循环预冲洗2碱液清洗3纯化水冲洗4硝酸钝化5纯化水冲洗6钝化结果判断偏差处理：检查人及日期复核人及日期7.4.2注射用水系统运行七天，取总出水点水样作全检，其它各用水点取样检测PH值与电导率。附检测报告。7.5运行确认结论备注:评价人/日期8性能确认8.1确认目的 在IQ/OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质，确定该设备生产的水质及质量符合工艺设计要求。8.2性能确认程序8.2.1检查并确认各单体设备参数符合GMP要求。8.2.2检测注射用水的水质符合工艺设计要求；注射用水系统运行21天，取各用水点检测水质应附合中国药典注射用水质量标准，附检测报告。下图为注射用水各取样点：注射用水取样点编号纯化水储水罐注射用水储水罐 大输液车间回水点粉针车间回水点注射用水出水点 B27B26B01 冻干粉针车间 B02B03大输液车间出水点粉针车间出水点 大输液车间 万级区不合格品间控制区胶塞清洗间万级区洗瓶间万级无菌区化验室万级区容器清洗间万级区化验室万级区灌装间万级区涤膜清洗间万级区稀配罐（二）万级区稀配罐（一）万级区稀配间万级区浓配罐（二）万级区浓配罐（一）万级区浓配间万级区配活性碳间十万级区胶塞清洗机十万级区洗瓶间万级洁净区化验室万级洁净区配液罐万级洁净区配液间万级无菌区无菌过滤间万级洁净区器具清洗间 B25B24B23B22B21B20B19B18B17B16B15B14B13B12B11B10B09B08B07B06B05B04 8.3记录文件8.3.1纯蒸汽发生器运行工艺参数记录表；8.3.2蒸馏水机运行工艺参数记录表；8.3.3注射用水循环管道灭菌记录表；8.3.4纯蒸汽发生器、注射用水系统备件更换记录表；8.3.5注射用水请验单；8.4性能确认结论备注:评价人/日期9.结果评价9.1在以下所有项目确认完成后,项目测试状况与接受标准一致,则可认为本次验证成功,并完成验证报告,交质量管理部门审核批准后方可投入生产.9.2验证小组会签部门验证结果评价评价人评价日期9.3结论备注:评价人/日期10 .验证周期10.1设备主要部件更换时进行验证.10.2每年再验证一次.