不同类型神经梅毒经头孢曲松钠治疗后6个月临床及实验室特征分析.pdf

传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 223不同类型神经梅毒经头孢曲松钠治疗后 6 个月临床及实验室特征分析翁文佳，张 明，宋冰冰，高艳青 摘要 目的 比较症状性神经梅毒与无症状神经梅毒患者接受头孢曲松钠治疗后 6 个月的疗效及实验室检查指标差异。方法 收集 2020 年 1 月2021 年 12 月就诊于北京佑安医院接受头孢曲松钠治疗的 15 例症状神经梅毒患者（症状组）与 19 例无症状神经梅毒患者（无症状组）治疗前及治疗后 6 个月时的脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）-白细胞（white blood cell,WBC）、CSF-蛋白（CSF-protein）及 CSF 梅毒螺旋体颗粒凝集试验（treponema pallidum particle assay,TPPA）、快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagent test,RPR）滴度检测结果，以及血 RPR 滴度检测结果。并对 2 组的 CSF检测结果、血 RPR 滴度检测结果进行对比分析。结果 症状组的发病年龄、基线血 RPR 中位数、基线 CSF-protein 中位数均明显高于无症状组（P 均 0.05）。经过头孢曲松钠驱梅治疗后 6 个月，症状组中 CSF-WBC 下降者 10 例（66.7%），升高者 3 例（20%），无变化者 2 例（13.3%）；无症状组 CSF-WBC 下降患者 16 例（84.2%），升高者 3 例（15.8%）。症状组基线 CSF-protein 定量明显高于无症状组（P 0.05），症状组中 5 例患者基线 CSF-protein 明显升高，治疗后 3 例（60%）降至正常。2 组患者治疗后 CSF-WBC 及 CSF-protein 水平均有下降，但下降幅度差异均无统计学意义（P 均 0.05）。2 组患者治疗后 6 个月血 RPR 下降 4 倍者分别为 5 例（33.3%）和 7 例（36.8%）。结论 头孢曲松钠可有效治疗不同类型神经梅毒；CSF-WBC 是评价治疗效果的有效指标，治疗后 6 个月血 RPR 下降 4 倍尚不能对治疗效果进行有效评价，可能需要延长随访时间。关键词 症状；无症状；神经梅毒；快速血浆反应素环状卡片试验 中国图书资料分类号 R512.91 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0223-04DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.006Clinical and laboratory characteristics of different types of neurosyphilis treated with ceftriaxone 6 months after treatmentWeng Wenjia,Zhang Ming,Song Bingbing,Gao Yanqing*Department of dermatology,Beijing Youan Hospital,Capital Medical University,100069,zChina*Corresponding author,E-mail:AbstractObjectiveComparison of efficacy and laboratory test indicators between symptomatic and asymptomatic neurosyphilis patients after receiving ceftriaxone sodium 6 months later.Methods The cerebrospinal fluid white blood cells,cerebrospinal fluid protein,cerebrospinal fluid TPPA,cerebrospinal fluid RPR titers and peripheral blood RPR titers of 15 symptomatic neurosyphilis patients(symptomatic neurosyphilis group)and 19 asymptomatic neurosyphilis patients(asymptomatic neurosyphilis group)were collected from Beijing Youan Hospital from January 2020 to December 2021 before treatment and after treatment with ceftriaxone sodium 6 months later.The results of CSF and blood RPR titers were compared between the 2 groups.Results The age of onset,baseline median blood RPR and baseline median CSF-protein in symptomatic neurosyphilis group were significantly higher than those in asymptomatic neurosyphilis group(P 0.05).After 6 months of ceftriaxone sodium treatment,10 cases(66.7%)of CSF-WBC decreased,3 cases(20%)increased,and 2 cases(13.3%)of no change in symptomatic neurosyphilis group.Sixteen cases(84.2%)of CSF-WBC decreased and 3 cases(15.8%)of CSF-WBC increased in asymptomatic group.The baseline CSF-protein content in symptomatic group was significantly higher than that in asymptomatic group(P 0.05),and the baseline CSF-protein content in 5 patients in symptomatic group was significantly higher,and 3 patients(60%)were reduced to normal after treatment.Both CSF-WBC and CSF-protein decreased after treatment,but there was no statistical difference in the decrease amplitude.Blood RPR decreased fourfold 6 months after treatment in 5 patients(33.3%)and 7 patients(36.8%),respectively.Conclusions Ceftriaxone sodium can effectively treat different types of neurosyphilis.CSF-WBC is an effective indicator to evaluate the therapeutic effect.The decrease of blood RPR 4 times 6 months after treatment cannot effectively evaluate the therapeutic effect,and it may be necessary to extend the follow-up time to achieve the best evaluation of the therapeutic effect.Key wordssymptomatic;asymptomatic;neurosyphilis;RPR 基金项目 佑安肝病艾滋病基金 2022 年度院内中青年人才孵育项目（YNKTQN2021010）作者单位 100069，首都医科大学附属北京佑安医院皮肤科（翁文佳、张明、高艳青）；100144，首都医科大学附属北京康复医院皮肤美容科（宋冰冰）通信作者 高艳青，E-mail: 神 经 梅 毒 是 由 梅 毒 螺 旋 体（Treponema pallidum,TP）感染人体后，侵犯脑膜和（或）血管引起神经组织变性或血管病变而导致神经系统功能障碍的一种慢性感染性疾病1。神经梅毒危害大，可引起患者精神异常（包括躁狂、精神分裂等）、脑血管意外等症状（症状性神经梅毒），也有部分患者没有任何临床表现，称为无症状神经梅毒。但无症状性神经梅毒患者有发展为症状性神经梅毒的可能，给个人、家庭及社会带来沉重负担。有文献报道，神经梅毒中无症状神经梅毒及脑膜炎性神经梅毒最常见2-3。研究发现在青霉素皮试阳性时，头孢曲松钠是神经梅毒的有效替代治疗方案4，但由于临床上 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 224神经梅毒治疗效果评价困难，尤其是无症状神经梅毒患者仅表现脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）相关实验室指标异常，导致此类患者腰穿依从性较低，造成长期随访以及治疗后疗效评价等难点问题。目前对于症状性和无症状性神经梅毒患者经头孢曲松钠治疗后效果有无差异，以及是否与疾病进展相关尚无明确报道。本研究对我院 2020 年 1 月2021 年 12 月收治的经头孢曲松钠（2.0 g，1 次/d，连续 14 d）驱梅治疗的症状性神经梅毒及无症状性神经梅毒患 者 的 CSF-WBC、CSF-蛋 白（CSF-protein）、CSF 快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagent test,RPR）滴度检测、血 RPR 等资料进行分析，比较 2 组患者治疗效果。现报告如下。1 对象与方法1.1 对象 将 2020 年 1 月2021 年 12 月，首都医科大学附属北京佑安医院收治的 34 例神经梅毒患者纳入研究。纳入标准：青霉素皮试阳性；年龄 18 周岁；人类免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus,HIV）抗 体 阴 性；血TPPA、血 RPR 检测阳性；患者行腰椎穿刺进行CSF-WBC、CSF-protein 及 TPPA、RPR 检 测 且 治疗后随访 6 个月复诊进行腰椎穿刺。排除标准：CSF 检测证实患者神经系统症状由其他原因引起，如细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌脑膜炎等。分组标准：将纳入的 34 例神经梅毒患者按照神经梅毒的诊断标准5-6分为症状组（15 例）和无症状组（19 例）。本研究通过首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会批准（伦理批号：LL-2019-039-K）。1.2 方法 1.2.1 标本采集 采集非抗凝血清标本进行血液 HIV、TPPA、RPR 检测。行腰椎穿刺术，取患者 CSF 行 CSF-WBC、CSF-protein、TPPA 和RPR 检测。1.2.2 标准 神经梅毒诊断标准需同时满足以下条件：血 TPPA 及 RPR 阳性；有神经系统症状或无明显神经系统症状和体征的 CSF 异常患者（CSF-WBC0.005109/L和/或CSF-protein0.5 g/L）；CSF RPR 阳性5-6。神经梅毒治疗有效标准参照美国 2021 年性传播疾病指南6：神经梅毒驱梅治疗后 6 个月，临床症状缓解或 CSF-WBC 较治疗前下降。1.2.3 实验室检查 CSF-WBC：希森美康 XE5000 全自动分析仪及配套试剂；CSF-protein：西门子 Di-mension EXL 生化分析仪及配套试剂；血清及脑脊液 TPPA 检测：日本富士公司；血及 CSF RPR 检测：上海科华生物技术有限公司提供；所有操作按照试剂说明书及操作规程进行。1.3 统计学处理 采用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析，CSF-WBC、CSF-protein 等非正态计量资料采用 M（Q1，Q3）进行统计描述；治疗前后 CSF-WBC、CSF-protein 采用配对样本差值 d 统计描述，采用 Wilcoxon 秩和检验，2 组间比较用成组 t 检验。P 0.05 表示差异具有统计学意义。2 结 果2.1 一 般 资 料 症 状 组 患 者 15 例，年 龄（52.711.4）岁，男:女=9:6，其中头痛、头晕7 例，视力下降 3 例，视物变形 1 例，脑梗 1 例，记忆力减退 3 例；血 RPR 滴度中位数为 1:32（1:8，1:64）。无症状组患者19例，年龄（40.111.8）岁，男:女=9:10；血 RPR 滴度中位数为 1:8（1:2，1:32）。症状组平均年龄及血 RPR 中位数均高于无症状组，差异有统计学意义（P 均 0.05）。经过头孢曲松钠驱梅治疗后 6 个月，症状组CSF-WBC 下降患者 10 例（66.7%），症状改善患者 12 例（80%）；无症状组 CSF-WBC 下降患者16 例（84.2%）。2.2 基线及治疗后 6 个月 2 组 CSF 检查及血RPR 变化 34 例患者均经过头孢曲松钠驱梅治疗（2.0 g，1 次/d，静脉滴注，连续 14 d）。症状组基线 CSF-WBC 高于无症状组，但差异无统计学意义（t=0.212，P=0.834）。治疗后，症状组 CSF-WBC 下降患者 10 例（66.7%），升高者 3例（20%），无变化者 2 例（13.3%）；无症状组CSF-WBC 下降患者 16 例（84.2%），升高者 3 例（15.8%）。2 组 CSF-WBC 均出现下降，症状组CSF-WBC 从 基 线 的 0.012（0.004，1.067）109/L下降到 0.009（0.004，1.034）109/L，无症状组从基线的 0.011（0.003，1.022）109/L 下降到 0.004（0.001，0.064）109/L，下降幅度之间差异无统计学意义（t=0.501，P=0.621）。症状组基线 CSF-protein 定量明显高于无症状组（P 0.05），治疗后 2 组 CSF-protein 定量均下降，症状组中 5 例患者基线 CSF-protein 明显升高，治疗后 3 例（60%）降至正常。症状组CSF-protein从基线的0.40（0.18，2.10）g/L 下降到 0.23（0.12，0.90）g/L，无症状组从基线的0.17（0.001，0.60）g/L下降到0.14（0.10，0.40）g/L，治疗后 2 组 CSF-protein 水平仍有差异，但下降幅度之间差异无统计学意义（t=-1.364，P=0.192）。2 组患者治疗后 6 个月 CSF RPR 下 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 225降均小于 4 倍。2 组患者治疗后 6 个月血 RPR下降 4 倍者分别为 5 例（33.3%）和 7 例（36.8%）。表 1 基线及治疗后 6 个月 2 组 CSF 检查及血 RPR 变化Table 1 Changes of cerebrospinal fluid and blood RPR at baseline and 6 months after treatment in the 2 groups2.2 2 组治疗失败者实验室特征分析 2 组患者中各有 3 例治疗失败，均表现为 CSF-WBC 于治疗后出现上升，同时症状组 3 例患者伴随治疗 6 个月后血 RPR 升高或下降 4 倍。详见表 2。病例临床表现CSF-WBC(109/L)CSF-protein(g/L)CSF RPR血 RPR基线治疗 6 个月基线治疗 6 个月基线治疗 6 个月基线治疗 6 个月1脑梗 头痛0.0110.0220.60 0.90-1:2 1:321:322视物变形0.0060.0320.20 0.20-1:21:41:643记忆力下降0.0371.0342.10 0.23 1:641:1 1:256 1:1284血清无反应0.0260.0640.30 0.201:4-1:256 1:1285血清无反应0.0230.0290.10 0.11 1:641:2 1:2561:326血清无反应0.009 0.0100.20 0.141:1-1:8 1:4表 2 治疗失败者临床表现及实验室特征Table 2 Clinical featureand and laboratory characteristics of patients with treatment failure 注：-.阴性 3 讨 论 TP 入侵人体后，在早期即可侵入中枢神经系统，引起神经系统损伤，导致神经梅毒。约13.5%20%神经梅毒患者仅表现为 CSF 异常而没有临床症状，称为无症状性神经梅毒8，若不及时治疗，有进展为症状性神经梅毒的可能。症状性神经梅毒可以根据 TP 感染的部位出现不同的临床表现，如头痛、视力受损、麻痹性痴呆等1。神经梅毒需要进行水剂青霉素驱梅治疗，若青霉素过敏，可给予头孢曲松钠进行替代治疗，已有文献报道头孢曲松对于不同类型的神经梅毒有一定疗效，治疗后需每 6 个月进行腰椎穿刺规律随诊4。2015 年美国性传播疾病指南指出，CSF-WBC 对治疗敏感，治疗后 6 个月 CSF-WBC 下降可以作为治疗有效的评价指标6。另外，对于症状性神经梅毒，临床症状改善也可以作为治疗有效的评价指标。本研究分析了经头孢曲松钠治疗的症状性神经梅毒及无症状性神经梅毒患者在治疗后 6 个月的实验室检查指标。症状组平均年龄及基线血RPR 滴度均高于无症状组，且差异均有统计学意义，提示年龄越大，基线血 RPR 越高，更容易发生症状性神经梅毒。经过头孢曲松驱梅治疗后 6个月，症状组治疗有效率为 80%，其中 CSF-WBC下降者 10 例（66.7%），症状改善者 12 例（80%），无症状组治疗有效率为 84.2%，即 CSF-WBC 下降者 16 例（84.2%），2 组无明显差异，提示临床上头孢曲松钠可有效治疗症状性及无症状性神指标症状组(n=15)无症状组(n=19)t差值 d值P差值 d值CSF-WBC(109/L)基线0.012(0.004,1.067)0.011(0.003,1.022)治疗后 6 个月0.009(0.004,1.034)0.004(0.001,0.064)差值 d-0.0110.390-0.0650.2340.5010.621Z自身配对值0.1091.208P自身配对值0.9140.235CSF-protein(g/L)基线 0.40(0.18,2.10)0.17(0.001,0.60)治疗后 6 个月 0.23(0.12,0.90)0.14(0.10,0.40)差值 d-0.2250.518-0.0380.121-1.3640.192Z自身配对值1.6501.143P自身配对值0.1100.261CSF RPR 阳性(例)基线54治疗后 6 个月52血 RPR 下降 4 倍患者(例)57 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 226经梅毒。既往报道CSF-protein与神经损伤有相关性9-12，本研究中症状组基线CSF-protein明显高于无症状组，提示神经损伤较无症状神经梅毒明显，治疗后 2 组患者 CSF-WBC 及 CSF-protein 均下降。症状组中 5 例患者基线 CSF-protein 明显升高，治疗后 3 例降至正常水平，下降比例为 60%，低于CSF-WBC 下降的比例。目前对于神经梅毒治疗后的评价指标主要依靠 CSF-WBC 的变化，本研究中 2 组患者治疗后 CSF-WBC 及 CSF-protein 较治疗前均有下降趋势，但下降幅度差异均无统计学意义。神经梅毒的诊断标准中，CSF-WBC 仅作为其中一项指标，对于基线 CSF-WBC 正常的神经梅毒患者，其治疗后评价指标仍须要进一步确定。钱芳等13对症状性神经梅毒研究发现，甲苯胺红不加热血清试验下降 4 倍可以作为预测症状性神经梅毒治疗效果的指标，本研究比较了治疗后 6 个月时血 RPR 滴度，仅有 33.3%的症状组患者和 36.8%的无症状组患者血 RPR 滴度下降 4 倍以上，低于 CSF-WBC 下降的比例。因此，治疗后 6 个月的血 RPR 下降 4 倍可能对神经梅毒的治疗效果预测不佳。但国外有研究提示，对于规范驱梅的神经梅毒患者，治疗后7 13 个月后血 RPR 可出现 4 倍下降或阴转，预测准确度高达 90%14，本组规范治疗患者治疗后 6 个月血 RPR 有一定比例下降，但随访时间较短，血 RPR 的预测价值仍需要延长随访时间进一步评估。本研究对治疗失败的 6 例患者进行分析，发现患者治疗后 CSF-WBC 均有升高。其中 3例症状性神经梅毒临床表现无改善，伴随血RPR 升高或下降 4 倍；既往对症状神经梅毒的文献中指出，CSF-protein 的升高与病情加重呈正相关10，12，本研究中病例 1 头痛有加重，CSF-protein 出现升高，与既往研究文献中相符，提示疾病可能仍然在进展，临床中可更换治疗方案。无症状组中，1 例患者血 RPR 虽然出现了 4 倍下降，但 CSF-WBC 仍有升高，也提示我们在临床中对于无症状性神经梅毒患者，血RPR 虽然下降 4 倍，但仍需要有效的指标评价疗效。目前一些针对神经梅毒诊断及评价疗效的研究，仍处于基础研究阶段，临床上仍然仅依靠症状改善以及 CSF 中实验室指标进行疗效评价。本研究发现症状性及无症状性神经梅毒患者 CSF-WBC 在治疗后具有较敏感的下降趋势，优于 CSF-protein 及血 RPR。但本研究纳入样本量有限、随访时间短，因此结果可能存在一定偏倚。更精准有效地判断神经梅毒的疗效，还需要进行大样本、长期随访的研究。【参考文献】1 Ropper AH.NeurosyphilisJ.N Engl J Med,2019,381(14):1358-1363.DOI:10.1056/NEJMra1906228.2 Kissani N,Nafia S,Zahlane S,et al.Neurosyphilis:a series of 178 cases at the 3rd-level hospital of Marrakesh(Morocco)J.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2021,40(10):2129-2135.DOI:10.1007/s10096-021-04253-y.3 Landry T,Smyczek P,Cooper R,et al.Retrospective review of tertiary and 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