抗高血压药物基因检测在慢性肾衰竭难治性高血压患者中的应用.pdf

临床医学文章编号:1002-0217(2023)05-0443-04基金项目:皖南医学院重点项目科研基金(WK2021ZF15);弋矶山医院人才引进项目(YR202213)收稿日期:2023鄄02鄄18作者简介:叶寅寅(1986鄄),女,副主任医师,(电子信箱)。抗高血压药物基因检测在慢性肾衰竭难治性高血压患者中的应用叶寅寅,杨沿浪,周摇 茹,张金玉(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院摇 肾内科,安徽摇 芜湖摇 241001)揖摘摇 要铱目的:探讨慢性肾衰竭难治性高血压患者高血压基因多态性分布以及靶向降压对血压控制及心脑血管事件的影响。方法:慢性肾衰竭难治性高血压患者随机入组经验降压组和靶向降压组,经验降压组予以经验性调整降压药物,靶向降压组基于高血压个体化用药基因 CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165GC)、AGTR1(1166AC)、ACE(I/D)、NPPA(2238TC)、CYP3A5*3 检测结果靶向选择降压药物,观察基因多态性分布,比较两组患者血压达标率、心脑血管事件发生率。结果:突变频率较高的有 CYP3A5*3(79郾 17%)、CYP2D6*10(76郾 67%);突变频率较低的有 NPPA(0郾 00%)、ACE(I/D)(9郾 17%);CYP2C9*3 突变频率为 28郾 33%。靶向降压组治疗第 7 天血压治疗达标率(85郾 00%)高于经验降压组(48郾 00%)(P0郾 001);且靶向降压组随访 3 个月内心脑血管事件发生率(10郾 00%)低于经验降压组(32郾 00%)(PC),AGTR1(1166AC),ACE(I/D),NPPA(2238TC)and CYP3A5*3respectively.Distribution of gene polymorphisms was evaluated.The blood pressure control rate and the incidence of cardio鄄cerebrovascular events werecompared between two groups.Results:CYP3A5*3(79郾 17%)and CYP2D6*10(76郾 67%)were the most common mutations.NPPA and ACE(I/D)mutation were less frequent(0郾 00%and 9郾 17%respectively).CYP2C9*3 mutation frequency was 28郾 33%.Group B had significantly higher bloodpressure control rate on the 7thday of treatment than group A(85郾 00%vs郾 48郾 00%,P 0郾 001)and significantly lower incidence of cardio鄄cerebrovascular events within 3鄄month follow鄄up(10郾 00%vs郾 32郾 00%,PC)、AGTR1(1166AC)、ACE(I/D)、NPPA(2238TC)、CYP3A5*3 基因多态性检测。1.3摇 观察指标摇观察两组患者入组时性别、年龄、住院时间、血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血脂、血糖、肌酐、电解质、平均动脉压等指标,分析患者的抗高血压药物基因多态位点分布情况,比较两组患者治疗前以及治疗后血压达标率(SBP140 mmHg且 DBP90 mmHg 判定为血压达标),并比较随访3 个月内心脑血管事件(急性心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭以及脑血管意外事件)发生率。1.4摇 统计学方法摇采用 SPSS 26.0 统计学软件处理数据,计量资料采用軃x依s 表示,组间比较采用 t 检验;计数资料采用率表示,组间比较采用 字2检验。P0郾 05)。见表 2。2.3摇 两组患者治疗第7 天血压达标率及随访 3 个月内心脑血管事件发生率的比较摇结果显示,靶向降压组治疗第 7 天血压达标率(85郾 00%)高于经验降压组(48郾 00%)(P0郾 001);且靶向降压组随访3 个月内心脑血管事件发生率(10郾 00%)低于经验降压组(32郾 00%)(P0郾 05)。见表 3。3摇 讨论慢性肾衰竭患者的血压升高与血管紧张素、醛固酮系统、心钠素等的激活有密切关系,因此病情复杂且较难控制,一般临床常用的降压药对该类患者的降压治疗很难达到预期效果,并且部分传统降压药可导致电解质以及糖脂代谢紊乱以及有肝、肾毒性,会加重患者的病情6。高血压个体化用药基因监测利用聚合酶链式反应鄄溶解曲线法原理检测常444皖南医学院学报(Journal of Wannan Medical College)2023;42(5)见的 7 项基因突变用以指导临床上 5 大类抗高血压药物即 茁 受体阻滞剂、ACEI、ARB、利尿剂、CCB 的使用以实现快速安全降压治疗。表 2摇 两组患者一般资料比较资料经验降压组(n=25)靶向降压组(n=60)tP年龄/岁56郾 04依11郾 9351郾 58依14郾 50摇1郾 356 0郾 179住院时间/d8郾 88依4郾 439郾 35依4郾 75-0郾 424 0郾 673BMI/(kg/m2)23郾 59依3郾 48摇24郾 37依4郾 60摇-0郾 752 0郾 454WBC/(伊109/L)6郾 23依2郾 036郾 71依2郾 19-0郾 926 0郾 357RBC/(伊1012/L)3郾 21依0郾 783郾 24依0郾 74-0郾 175 0郾 861HB/(g/L)94郾 84依23郾 0496郾 95依21郾 51-0郾 404 0郾 688PLT/(伊109/L)181郾 56依63郾 55摇166郾 02依69郾 1970郾 965 0郾 337白蛋白/(g/L)32郾 77依7郾 09摇30郾 91依5郾 99摇1郾 237 0郾 220ALT/(U/L)14郾 56依7郾 58摇18郾 26依7郾 29摇-1郾 028 0郾 307空腹血糖/(mmol/L)4郾 88依1郾 275郾 19依2郾 82-0郾 526 0郾 600总胆固醇/(mmol/L)4郾 78依1郾 694郾 35依1郾 241郾 144 0郾 260肌酐/(mg/dL)6郾 74依5郾 047郾 12依4郾 91-2郾 007 0郾 084尿酸/(滋mol/L)423郾 12依156郾 32 416郾 56依126郾 770郾 202 0郾 840K/(mmol/L)4郾 25依0郾 944郾 34依0郾 70-0郾 453 0郾 652Na/(mmol/L)143郾 45依3郾 94摇142郾 11依3郾 95摇1郾 426 0郾 158Cl/(mmol/L)106郾 29依6郾 41摇103郾 52依6郾 01摇1郾 897 0郾 061Ca/(mmol/L)2郾 19依0郾 232郾 11依0郾 221郾 639 0郾 105P/(mmol/L)1郾 60依0郾 421郾 75依0郾 57-1郾 261 0郾 211CO2CP/(mmol/L)22郾 00依3郾 54摇21郾 64依4郾 42摇0郾 363 0郾 718MAP/mmHg132郾 56依16郾 43摇130郾 43依14郾 17摇0郾 601 0郾 549表3摇 两组患者治疗第7 天血压达标率及随访3 个月内心脑血管事件发生率的比较指标经验降压组(n=25)靶向降压组(n=60)字2P血压达标125112郾 594C)辅助 茁 受体阻滞剂用药指导9;CYP2C9*3、AGTR1(1166AC)检测血管紧张素域受体拮抗剂的效应时,如血管紧张素转换酶的合成主要受控于 ACE 基因,DD 基因型人群的平均血清ACE 水平明显高于 II 和 ID 基因型,且能干扰 RAAS功能10-11;CYP3A5*3 和 NPPA(2238TC)分别指导钙离子拮抗剂和利尿剂的临床预期效果12-13。编码基因一旦发生突变,会导致酶的代谢活性降低,对药物的清除下降,药物浓度升高,降压作用增强。本研究发现:突变频率较高的代谢酶是 茁 受体阻滞剂和 CCB 类药物位点,分别为 76郾 67%和 79郾 17%,而利尿剂药物的代谢位点突变频率几乎为 0。这可能也是慢性肾衰竭人群中使用利尿剂降压效果差的原因之一,而 ACEI/ARB 类药物虽然具有降低肾小球压力负荷的优点,且位点突变率尚可,但是 3 期及以上慢性肾脏病为维持肾脏灌注,应慎用 ACEI/ARB 类药物,以防止高钾血症和肾小球滤过率进一步下降。尚需注意临床上很少单药使用 茁 受体阻滞剂治疗肾性高血压,除非伴有冠心病、快速性心律失常或交感神经活性增高等人群14。可见,慢性肾衰竭患者优选 CCB 类药物安全有效,这与既往研究相一致15。有 研 究 在 中 年 高 血 压 人 群 中 发 现CYP2C9*3 和 AGTR1(1166AC)的突变概率较低,约为 5%,提示该类人群对 ARB 类药物多为正常代谢,而 ADRB1 基因突变率为 68郾 75%,提示 2/3 以上的患者对 茁 受体阻滞剂降压药物敏感,降压效果佳16。脑出血高血压患者的高血压基因相关研究提示 NPPA 突变率极低,而 ADRB1 和 CYP3A5*3突变率在 75%以上,提示 茁 受体阻滞剂和 CCB 类药效较佳,而利尿剂降压效果有限17。针对不同人群制定的初始和次要降压药物建议无法为慢性肾衰竭或有明显的耐药基因的高血压患者提供具体的用药指导18-19。因此当患者掌握了抗高血压药物基因检测信息后,36%的患者调整了抗高血压方案,包括频繁随访、必要时进行动态血压监测、继发性高血压检查和饮食咨询等20。了解自身的药物基因组学报告将有助于采取更多的行动来控制血压,随着个体化基因检测以及全基因组测序或外显子组测序的普及,针对不同患者采用安全且有效的降压药物将成为未来趋势21。在慢性肾衰竭患者中,血压控制在推荐的目标值对预防心血管疾病和防止器官功能障碍很重要,25%33%的 3 级以上慢性肾脏病患者尽管接受了3 种或 3 种以上的药物治疗,但血压仍未控制22。合理降压并维持稳定的血压水平还可以缓解肾脏病进展或减少死亡风险,预防冠状动脉疾病、左室肥厚、心功能衰竭以及脑血管等疾病的发生23-24。靶向降压组在治疗第 7 天血压达标率已有明显优势,3 个月内靶向降压组心脑血管事件发生率明显降低,提示通过抗高血压药物基因检测合理选择用药对血压控制效果有明显优势且能减少患者远期相关并发症。本研究具有一定的局限性,后期我们的研544皖南医学院学报(Journal of Wannan Medical College)2023;42(5)究会进一步扩大入组样本以及延长随访时间,并观察患者心脏重构以及远期心脑血管并发症等方面的差异。综上,基于抗高血压药物基因检测结果的个性化降压治疗方案能有效改善慢性肾衰竭患者的血压控制情况,并能减少患者心脑血管不良事件发生。抗高血压药物基因检测可以为难治性高血压患者选择合理的降压方案提供依据。揖参考文献铱1摇 NG JK,LI PK.Chronic kidney disease epidemic:How do we dealwith it J?Nephrology(Carlton),2018,23(Suppl 4):116-120.2摇 ZHANG W,SHI W,LIU 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