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医学免疫学第一章 免疫学的基本内容 一、重点与难点提示： 本章重点掌握免疫的含义、免疫的三大功能、免疫应答的类型及特点，免疫系统的组成及各自的功能。 二、基本概念及要点： 掌握以下基本概念： 1免疫：是指机体识别和排除抗原性异物的功能，从而维持机体的生理平衡和稳定。正常情况下，对机体是有利的；但在某些情况下，则对机体是有害的。 2固有性免疫应答：固有性免疫（innate immunity），是机体在长期种系进化过程中形成的天然防御功能。又称为天然免疫、先天性免疫或非特异性免疫（non-specific immunity）。 3适应性免疫应答：适应性免疫（adaptive immunity）是指机体与抗原物质接触后获得的，具有针对性的免疫过程，故又称获得性免疫（acquired immunity）或特异性免疫（specific immunity）。 掌握以下要点： 1 免疫的三大功能及其表现： （1）免疫防御（immunological defence） 正常的免疫应答可阻止和清除入侵的病原体及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。 （2）免疫自稳（immunological homeostasis） 指机体对自身成份的耐受、对自身衰老和损伤细胞的清除、阻止外来异物入侵并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能。 （3）免疫监视（immunological surveillance） 免疫系统可识别、杀伤并及时清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。 表1-1 免疫的功能与表现 免疫功能 正常表现（有利） 异常表现（有害） 免疫防御 抵抗病原体的入侵及毒素作用 超敏反应、免疫缺陷病 免疫稳定 对自身成分耐受、清除抗原异物 免疫失调、自身免疫病 免疫监视 防止细胞癌变或持续性感染 肿瘤或持续性病毒感染 2免疫应答的类型及特点： 体内有两种免疫应答类型：一是固有性免疫应答，又称为非特异性免疫；二是适应性免疫应答，又称为特异性免疫。 固有性免疫应答的特征是：（1）无特异性，作用广泛；（2）先天具备；（3）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；（4）可稳定遗传；（5）同一物种的正常个体间差异不大。非特异性免疫是机体的第一道免疫防线，也是特异性免疫的基础。 适应性免疫应答包括细胞免疫与体液免疫，其特征是：（1） 特异性，即T、B淋巴细胞仅能针对相应抗原表位发生免疫应答；（2） 获得性，是指个体出生后受特定抗原刺激而获得的免疫；（3）记忆性，即再次遇到相同抗原刺激时，出现迅速而增强的应答；（4）可传递性，特异性免疫应答产物（抗体、致敏T细胞）可直接输注使受者获得相应的特异免疫力（该过程称为被动免疫）。（5）自限性，可通过免疫调节，使免疫应答控制在适度水平或自限终止。 3免疫系统的组成及各自功能： 免疫系统（Immune System）由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。 （1）免疫器官根据其功能不同可分为中枢免疫器官和外周免疫器官。 中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化、筛选与成熟的场所。它包括骨髓（bone marrow）、胸腺（thymus）及腔上囊（或法氏囊）。骨髓是造血多能干细胞所在地、人及哺乳类动物B细胞分化、成熟场所；胸腺是T细胞分化、成熟场所；腔上囊是禽类特有的免疫器官，是禽类B细胞分化、成熟场所。 外周免疫器官是免疫细胞定居和增殖的场所，也是免疫细胞接受抗原刺激产生特异性抗体和致敏淋巴细胞等免疫应答的场所。它包括淋巴结、脾脏、扁桃体及皮肤粘膜淋巴相关组织等。淋巴结的免疫功能有：滤过、清除淋巴液中抗原异物的作用。是T、B淋巴细胞居留增殖的场所。是淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答的场所。参与淋巴细胞再循环。脾脏的功能有滤过、清除血液中抗原异物的作用。是T、B淋巴细胞居留增殖的场所。是淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答的场所。合成某些生物活性物质。皮肤、粘膜相关淋巴组织的免疫功能主要可概括为构成机体防御外来抗原的第一道防线。执行局部特异性免疫作用。 （2）免疫细胞是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞（immunocyte）。根据免疫细胞在免疫应答中的作用可概括为四类： 淋巴细胞：包括T、B淋巴细胞，由于T、B细胞可以TCR、BCR特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。其分别介导细胞免疫和体液免疫。 抗原递呈细胞（APC细胞）：包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原的细胞，在免疫应答过程中具有重要的递呈抗原肽及免疫调节作用。 吞噬细胞：包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能，在固有免疫中发挥重要作用。 自然杀伤细胞:即NK细胞,可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞，在固有免疫中发挥重要作用。 （3）免疫分子根据其存在的状态可以分为膜分子及分泌性分子 分泌性分子是由免疫细胞合成并分泌于胞外体液中的免疫应答效应分子，包括抗体分子、补体分子和细胞因子等。 膜分子（存在细胞膜表面的抗原或受体分子）是免疫细胞间或免疫系统与其它系统（如神经系统、内分泌系统等）细胞间信息传递、相互协调与制约的活性介质，包括TCR、BCR、MHC分子、CD分子及细胞粘附分子（cell adhesion molecules，CAMs）等。各类免疫分子将在其后各相应章节阐述。 第三章 免疫球蛋白 一、 重点与难点提示： 本章重点掌握抗体和免疫球蛋白的概念、免疫球蛋白的基本结构、功能区及其功能、抗体的生物学活性、单克隆抗体的概念；熟悉免疫球蛋白的水解片段及其功能五类免疫球蛋白的特点与功能。 二、基本概念及要点： 掌握以下基本概念： 1、抗体：B淋巴细胞在有效的抗原刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原发生特异性结合功能的免疫球蛋白，这类免疫球蛋白称为抗体。 2、免疫球蛋白：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白 (immunoglobulin，Ig)。 3、超变区：V区内氨基酸组成及排列顺序的变化程度并不均一，其中变化最为剧烈的特定部位称为超变区(hypervariable region，HVR)。 4、互补决定区：VL与VH均有3个HVR，它们共同组成Ig的抗原结合部位（antigen-binding site）,该部位因在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，故超变区又称互补性决定区(complementarity determining region，CDR)。 5、单克隆抗体：由单一克隆B细胞或者杂交瘤细胞产生的、只作用于某一种抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)。 掌握以下要点： 1、Ig的基本结构： Ig由四条对称的多肽链构成单体。Ig单体包括两条相同的分子量较大的重链和两条相同的分子量较小的轻链。重链及重、轻链间有二硫键相连，四条肽链于N端对齐，形成对称结构。Ig分子的各条肽链按其结构特点均可分为可变区和恒定区。在Ig近N端轻链的1/2和重链的1/4(、) 或1/5(、)范围内，因氨基酸组成及序列变化较大故称可变区。Ig近C端在L链的1/2及H链的3/4(或4/5)区域内，氨基酸组成在同一物种的同一类Ig中相对稳定，称为恒定区。 2、Ig的功能区及其功能： Ig的H、L链每隔约110个氨基酸残基即由链内二硫键连接，经-片层折叠（-sheet fold）形成一个能行使特定功能的球形单位，称为Ig的功能区 (domain)。 （1）VH、VL ：是Ig特异性识别和结合抗原的功能区。 （2）CH、CL ：具有Ig部分同种异型（allotype）的遗传标记。 （3）IgG的CH和IgM的CH3：具有补体Cq的结合点，与补体经典途径的激活有关。母体的IgG借助CH，可主动通过胎盘传递给胎儿，发挥天然被动免疫作用。 （4）CH3CH：具有与多种细胞Fc受体(FcR)结合的功能，不同的Ig在结合不同的细胞时可产生不同的免疫效应，如IgG的CH3与巨噬细胞IgG的Fc受体（FcR）结合，具有促进吞噬的免疫调理作用，而IgE CH4与肥大细胞结合能引起I型超敏反应。 （5）铰链区(hinge region)：通过铰链区的弯曲伸展，促使Fab段的V区可与不同距离的抗原表位结合；当抗体与抗原结合时，绞链区可使Ig分子发生“T”“Y”的构型改变，从而使位于CH功能区的补体结合点得以暴露，为补体经典途径激活提供条件。 3、抗体的生物学活性： （1）特异性结合抗原 抗体本身不能直接溶解或杀伤带有特异抗原的靶细胞，通常需要补体或吞噬细胞等共同发挥效应以清除病原微生物或导致病理损伤。然而，抗体可通过与病毒或毒素的特异性结合，直接发挥中和病毒的作用。 （2）激活补体 IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通过经典途径激活补体，凝聚的IgA、IgG4和IgE可通过替代途径激活补体。 （3）通过与细胞Fc受体结合发挥多种生物效应 调理作用 IgG、IgM的Fc段与吞噬细胞表面的FcR、FcR结合，增强其吞噬能力，通常将抗体促进吞噬细胞吞噬功能的作用称为抗体的调理作用 (opsonization)。 发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 当IgG与带有相应抗原的靶细胞结合后，其Fc段可与NK细胞、M细胞、单核细胞的FcR结合，促使细胞毒颗粒的释放，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，导致靶细胞溶解。 IgE为亲细胞抗体，其Fc段在游离状态下即可与肥大细胞及嗜硷性粒细胞的FcR结合，使之致敏，当相应抗原再次进入机体时，可立即与上述致敏细胞表面的IgE结合、交联，诱发I型超敏反应。 （4）穿过胎盘和粘膜 人类IgG能借助Fc段选择性地与胎盘微血管内皮细胞可逆性结合，主动穿过胎盘进入胎儿血循环。此外，SIgA可经粘膜上皮细胞进入消化道及呼吸道发挥局部免疫作用。IgG穿过胎盘及SIgA经初乳传递给婴儿是构成机体天然被动免疫的重要因素。 （5）参与免疫调节 抗体主要通过独特型-抗独特型网络参与体液免疫的正负调节。 熟悉以下要点： 1、 免疫球蛋白的水解片段及其功能： (1) 木瓜蛋白酶的水解作用 木瓜蛋白酶(papain)使Ig在铰链区重链间二硫键近N端处切断，形成3个水解片段：两个相同的单价抗原结合片段(fragment of antigen-binding)简称Fab段；一个可结晶的片段(crystalizable fragment)简称Fc段。Fab段保留了特异结合抗原的功能，但是单价的结合。Fc段保留了重链的抗原性和Ig相应功能区的生物活性。 (2) 胃蛋白酶的水解作用 胃蛋白酶(pepsin)可使Ig于铰链区重链间二硫键近C端处断开，形成一个具有与抗原双价结合的F(ab) 2片段和无生物活性的小分子多肽碎片(pFc)。 2、 五类免疫球蛋白的特点与功能： IgG：（单体） （1）分4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 （2）血清含量最高（75%），分子量最小 （3）出生后3月开始合成，半衰期长21天左右 （4）唯一通过胎盘的Ig （5）丙种球蛋白的主要成分 （6）抗感染抗体、参与自身免疫、超敏反应 IgM：（五聚体或单体） 五聚体IgM： （1）分子量最大，存在于血流中，抗败血症 （2）合成最早、半衰期短，用于早期诊断、产前诊断 （3）具有强大的调理、激活补体及杀菌作用 （4）血型抗体主要为IgM （5）参与自身免疫、超敏反应 单体IgM：SmIgM为B细胞最早出现的重要表面标志 IgA： 血清型IgA：单体，存在于血清中，免疫作用弱 分泌型IgA：双体、三体及多体 （1）存在于乳汁、唾液及外分泌液中 （2）局部免疫、激活补体（替代途径）、ADCC IgD： （1）血清含量低（1%） （2）为B细胞的分化受体 （3）防止免疫耐受的发生 IgE： （1）正常时含量极低（0.002%） （2）两类Fc受体高亲和力受体：与I型超敏反应有关 低亲和力受体：与ADCC有关 第四章 补体系统 一、重点与难点提示： 本章重点掌握补体的概念、补体活化的经典途径、替代途径；补体的生物学活性；熟悉补体活化的MBL途径；了解补体活化的调控。 二、基本概念及要点： 掌握以下基本概念： 1、补体：是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组具有经活化后具有酶活性的蛋白质。 2、攻膜复合物（MAC）：是指在补体活化过程的终末阶段由C5b、C6、C7、C8、C9形成的镶嵌于细胞膜并形成孔道样结构的C5b6789复合物，最终导致细胞溶解。 3、 过敏毒素：补体裂解产生的小片段C3a、C4a和C5a作为配体与细胞表面相应受体结合后，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性介质，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、支气管痉挛等症状。 掌握以下要点： 1补体活化经典途径的激活过程： （1）识别阶段：当抗体与抗原结合后，抗体构象发生改变，暴露出位于Fc段上的补体结合点，Clq便与之结合。继而激活Clr、C1s。 （2）活化阶段：活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3转化酶，后者进一步裂解C3，形成C5转化酶。 （3）膜攻击阶段：在C5转化酶的作用下，C5被裂解成C5a和C5b。继而作用于后续的其他补体成分，形成C5b6789攻膜复合体（membrane attack complex, MAC），最终导致细胞膜受损，细胞裂解。 2补体活化替代途径的激活过程： 在经典途径中产生的或自发产生C3b 可与 B因子结合，血清中D因子裂解B因子产生Ba和Bb。小片段Ba进入液相，而具有酯酶活性的大片段Bb与C3b结合 ，形成C3bBb，此即为替代途径中的C3转化酶。C3bBb易于衰变，但当与P因子结合后便稳定。C3bBb可裂解C3生成C3a和C3b，后者沉积在颗粒表面并与C3bBb结合形成C3bnBb，即C5转化酶，裂解C5，引起相同的末端效应。 3三类补体激活途径的主要异同点： 经典途径 MBL途径 替代途径 激活物 IgG1-3或IgM与抗原 MBL与病原体结合 细菌内毒素、酵母多糖、 形成的免疫复合物 凝聚的IgA、IgG4 参与补体成分 C1、C4、C2、C3、 C4、C2、C3、C5-9 C3、B因子、D因子、 和激活顺序 C5-9 P因子、C5-9 所需离子 Ca2+、Mg2+ Ca2+、Mg2+ Mg2+ C3转化酶 C4b2b C4b2bC C3bBb C5转化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bnBb 作用 参与特异性体液免疫 参与非特异性免疫 参与非特异性免疫 在感染晚期发挥作用 在感染早期发挥作用 在感染早期发挥作用 4补体的生物学作用： （1）溶菌和溶细胞作用：补体系统激活后，可在靶细胞表面形成膜攻击复合物，从而导致靶细胞溶解。 （2）调理作用：补体的调理作用是通过免疫复合物中的补体裂解片段与吞噬细胞表面相应的补体受体的结合实现的。调理作用主要由C3b、iC3b和C3b裂解片段（C3d,C3dg）介导。C4b也能调理病原体，但是由于数量远少于C3b，所起作用不大。 （3）引起急性炎症反应：补体裂解产生的小片段C3a、C4a和C5a通过与受体相互作用产生局部炎症反应，诱导类似过敏性休克的反应，其中以C5a的作用最强。所以它们又称为过敏毒素（anaphylotoxins）。主要表现为：血管通透性增加和平滑肌收缩；此外，C5a还是中性粒细胞的趋化因子。 （4）清除免疫复合物：结合在免疫复合物中抗体分子上的C3b通过与红细胞上的CR1和CR3结合，被红细胞带至肝脏而被清除。补体还能抑制免疫复合物的形成，并使已形成的免疫复合物解离。 （5） 免疫调节作用 第五章 细胞因子 一基本要求 掌握：细胞因子的概念，细胞因子的共同特点。 熟悉：细胞因子的分类及细胞因子的主要生物学活性 了解：细胞因子受体的特点及其分类 二基本概念 1. 细胞因子 ： 由活化的免疫细胞和某些基质细胞（如骨髓基质细胞）分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白质。 2. 干扰素（IFNs）：由病毒或干扰素诱生剂刺激人或动物有核细胞产生的糖蛋白。具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节的作用。 3. 白细胞介素（ILs）：指在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。在T、B细胞的活化、增殖与分化及炎症反应中起重要作用。 4. 集落刺激因子（CSFs）：指能刺激骨髓前体细胞的生长与分化的细胞因子,也称造血生长因子。 5. 肿瘤坏死因子（TNFs）：能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。 三、问题与提示 1细胞因子的共同特征： （1）均为低分子量的多肽或糖蛋白 （2）大多数是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产生，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。 （3）一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞也可产生多种细胞因子。 （4）通过与受体结合发挥作用 （5）具有高效性、多效性、网络性 （6）主要参与免疫反应和炎症反应 2、细胞因子的分类： （1）干扰素（IFNs） （2）白细胞介素（ILs） （3）集落刺激因子（CSFs） （4）肿瘤坏死因子（TNFs）。 （5）趋化因子 （6）生长因子 3、细胞因子的生物学活性 1) 介导和调节天然免疫（IFN，TNF，et al） 2) 介导和调节特异性免疫（IL-2，4，5，et al） 3) 参与炎症反应（IL-1，8，TNF，趋化因子，et al） 4) 刺激造血细胞生成和分化（CSF，EPO，et al） 5) 诱导凋亡 4、细胞因子受体的特点 1) 细胞因子受体分膜型、分泌型两种 2) 细胞因子受体胞外区与细胞因子结合 3) 不同细胞因子受体常共用信号传导链 5、细胞因子受体的分类 1) 细胞因子受体超家族(造血因子受体超家族): 2) 干扰素受体超家族：胞外区含有2-4个FNIII型功能区 3) 免疫球蛋白受体超家族：胞外区含有C2型功能区 4) 蛋白酪氨酸激酶受体超家族：胞内区含有PTK功能区 5) 肿瘤坏死因子受体超家族：胞外区含有4个富含Cys的功能区 6) G蛋白偶联受体超家族：7次跨膜蛋白 7) IL-8及趋化因子的受体 第六章 主要组织相容性复合体 一、基本要求 掌握：MHC的概念、功能 熟悉：HLA的基因结构、HLA抗原的结构与分布特点及MHC限制性 了解：HLA与抗原肽的结合特点、HLA复合体遗传特征 二、基本概念 1) 主要组织相容性复合体(MHC):脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群HLA抗原：即人类的主要组织相容性抗原，其分布在人体所有有核细胞表面，但因该抗原首先在白细胞表面发现的，并且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源，故称之为人白细胞抗原（HLA）。 3) HLA复合体：即人类的MHC，为编码HLA的一组紧密连锁的基因群。 4) 抗原肽转移体基因TAP（transporter of antigenic peptides）：MHC-II类基因，参与内源性抗原的递呈，将抗原肽转运至内质网。 5) 巨大多功能蛋白酶体LMP(large multifunctional proteasome)or 低分子量多肽(low molecular weight polypeptide)：MHC-II类基因，参与内源性抗原的递呈，起降解抗原肽的作用。 6) MHC限制性： CTL与靶细胞间、Th与M间、Th与B细胞间相互作用时， TCR不仅要识别抗原决定簇，还需识别靶细胞或M、B细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。 三、问题与提示 1、HLA复合体的基因组成即分区 HLA复合体共有3600bp，224个基因座位中128个有功能，其特点包括： 1）免疫功能相关基因最集中、最多 2）基因密度最高 3）多态性最丰富 4）与疾病关联最密切 2、HLA复合体分区（遗传特点）： HLA复合体可分为三个区，分别编码I、II、III类基因： 1）HLA-类基因区: 位于HLA复合体远离着丝点的一端，该区存在多达数十个类基因座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为： ? 经典HLA-类基因：HLA-A、HLAB、HLA-C ? 非经典HLA-类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G 2）HLA-类基因区：位于HLA复合体着丝粒端 ? 经典的HLA-类基因：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP ? 抗原加工提呈相关基因： *低分子量多肽基因或巨大多功能蛋白酶体基因（LMP） *抗原加工相关转运体基因或抗原肽转运体基因（TAP） *HLA-DM *HLA-DO 3）HLA-类基因区:位于HLA-、类基因之间 4、HLA-、分子的分布与结构： （1）HLA分子的组织分布： ? HLA-类分子表达在绝大多数有核细胞表面，包括血小板、网织红细胞，但神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达经典的HLA -类分子。 ? HLA-类分子主要表达在APC（M、DC、成熟B细胞等）、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞及激活的T细胞表面。 （2）HLA分子的结构： ? HLA-类分子的结构： HLA-类分子是由由链和2m组成经非共价键连接成的异二聚体。分为多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区： 肽结合区（a1 、a 2区）：容纳8-10aa组成的短肽，具有多态性，是T细胞识别部位 免疫球蛋白样区（a 3）：与Tc细胞表面CD8分子结合 b2m：增强I类抗原的表达和稳定性 跨膜区：锚定HLA-类分子 胞内区：参与跨膜信号的传递 ? HLA-类分子的结构： HLA-类分子是由链、链以非共价键连接的异二聚体。分为 肽结合区（a1 、 b 1区）：容纳10-15aa组成的短肽，具有多态性 免疫球蛋白样区（b2 区）：与Th细胞表面CD4分子结合 跨膜区及胞内区 5、MHC分子的功能： （1）参与抗原加工和提呈 外源性抗原：如胞外菌 内源性抗原：如病毒包膜蛋白、肿瘤抗原 （2）调节免疫应答 ? 抗原肽-MHC-TCR三分子复合体启动免疫应答 ? MHC是协同刺激分子 ? MHC限制性 CTL与靶细胞间、Th与M间、Th与B细胞间相互作用时， TCR不仅要识别抗原决定簇，还需识别靶细胞或M、B细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。 ? 对免疫应答强弱的影响 （3）与T细胞分化过程 （4）诱导同种免疫应答 6、HLA复合体的遗传特点： 1）单元型遗传 2）共显性遗传+复等位基因高度多态性 3）连锁不平衡 7、MHC肽结合槽的特点 MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。 MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。 8、MHC分子-抗原肽复合物的特征 1）MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点 与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上的关键氨基酸（锚着残基，anchor residue)专司和MHC分子肽结合槽中的多肽结合基序相结合，二者具有一定的特异性。 2）MHC分子提呈抗原肽的相对选择性 3）MHC分子对抗原肽识别和递呈的包容性 MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。 9、HLA的生物学功能 1）对蛋白质抗原的处理与加工 ? HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 ? HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子 2）调节免疫应答 ? 形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答 ? 在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号 ? MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子 ? MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子：CD4-MHCII、 ? CD8-MHCI ? 调节免疫应答强弱 3）参与T细胞的分化 4）诱导同种免疫应答 第七章 粘附分子 一、 基本要求 掌握：粘附分子及白细胞分化抗原的概念 熟悉：粘附分子的主要种类及主要生物学活性 了解：主要粘附分子的结构、功能 二、基本概念 1. 白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 2. CD (cluster of differentiation): 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群称CD。 3. 粘附分子(Cell Adhesion Molecule ,CAM)： 泛指一类调节细胞与细胞间，细胞与细胞外基质（ECM）间相互结合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。 三、问题与提示 1、粘附分子的共同特点 ?成对存在 ? 糖蛋白 ? 结合无特异性，无TcR、MHC样的多态性 ? 主要介导细胞间粘附,也起信号传导作用 ? 同时作用：一种细胞同时表达多种CAM 多种CAM共同参与同一类细胞间的粘附2、粘附分子的主要种类 ? 选择素超家族 ? 整合素家族 ? 免疫球蛋白超家族 ? 钙粘素超家族（1）参与细胞发育、分化、附着及移动 ? 参与调节免疫细胞的分化和发育： ? 要是Cadherin参与细胞间的粘附 ? Intergrin参与细胞与基质间的附着 ? 粘附分子参与细胞的移动 （2）参与调节免疫应答： T、B细胞活化的条件：双信号、 多种粘附分子对 （3）参与调节炎症反应 白细胞与血管内皮细胞粘附分子间的相互作用是白细胞通过粘附和穿越血管内皮，向炎症部位渗出的分子基础 第八章 非特异性免疫的组成细胞及其功能 一、要点 1 掌握非特异性免疫和特异性免疫的主要特点 2 掌握NK细胞的表面标志，活化杀伤作用及其生物学功能 3 掌握巨噬细胞在抗感染作用 二基本概念 1 特异性免疫 亦称固有免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。非特异性免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起重要作用。 2 特异性免疫是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后主动产生或接受免疫球蛋白分子（抗体）后被动获得的，具有特异的针对性，又称适应性或获得性免疫。 3 M细胞 是散布于肠道或粘膜上皮细胞之间的一种特化的抗原转运细胞。M细胞不表达MHC类分子，胞质内溶酶体很少，病原体等抗原物质能以吞饮泡的形式被转运至胞质内，可在未经降解情况下，穿过M细胞进入粘膜下结缔组织，被位于该处的巨噬细胞摄取，将抗原携带至派氏集合淋巴结，引起免疫应答。 4 自然杀伤细胞（NK） 主要分布于外周血和脾脏，不表达特异性抗原受体，表面标志为CD3-、CD56+、CD16+（FcrRIII）的内含大型嗜天青颗粒的淋巴细胞。NK细胞具有抗感染的抗肿瘤作用，可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，也可通过ADCC效应对上述靶细胞产生定向非特异性杀伤作用。此外NK细胞还可通过释放IFN、TNF和GMCSF等细胞因子，对机体产生免疫作用。 5 NK细胞ADCC效应 NK细胞表面可表达低亲和性lgGFc受体（CD16、Fcr RIII），当lgG抗体与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表面FcrRIII结合，而使NK细胞对上述IgG抗体结合的靶细胞产生定向非特异性杀伤作用，此即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。目前已知除NK细胞外，某些吞噬细胞也可产生ADCC效应。 三、 问答题与提示 （一） 非特异生免疫和特异性免疫的主要特点 非特异性免疫 特异性免疫 固有免疫、先天性免疫 适应性或获得性免疫 细胞组成 粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、 T细胞、B细胞、抗原提呈细胞 NK细胞 第九章 T淋巴细胞与特异性细胞免疫 一、 要点 1掌握T细胞重要的表面分子 2掌握T细胞的主要亚群及其功能 二概念要点与提示 （一）T细胞表面分子及其作用 1TCR-CD3复合物 TCR-CD3复合物是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别是由MHC分子提呈的抗原肽，CD3是转导T细胞活化的第一信号。 TCR是T细胞特有的表面标志，属IgSF成员。根据TCR异二聚体的不同组成，可将其分为TCR和TCR两种类型。 CD3由五种肽链组成，即和，均能转导TCR的信号（胞浆区内均有ITAM）。 2CD4和CD8分子 CD4和CD8分子属T细胞辅助受体（co-receptor）,IgSF成员。分别与MHC类和MHC-类分子非多态区结合，这既加强了T细胞与APC或者与靶细胞的相互作用，又参与了抗原刺激TCR-CD3信号转导。此外，参与T细胞在胸腺内的发育成熟及分化。 3协同（辅助）信号分子 最重要的是CD28与B7结合后由CD28转导为第二活化信号。 CTLA4（CD152）由活化的T细胞表达，其结构与CD28分子高度同源，CD28和CTLA4的天然配体均为CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。CTLA4与CD80/CD86的亲和力显著高于CD28，因其胞浆内区有ITIM，给予已活化T细胞抑制信号。 CD40L（CD154）属型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞，其配体为CD40；功能：作为协同信号参与对B细胞的应答，参与TDAg诱发的免疫应答；诱导记忆性B细胞形成；参与B细胞的阴性和阳性选择。 LFA1配体是ICAM1、2、3，主要功能是促进T细胞与靶细胞或其他细胞间的相互结合，从而增强细胞介导免疫效应。 LFA2即CD2分子，又名绵羊红细胞（SRBC）受体。人类95%成熟T细胞、50%70%胸腺细胞以及部分NK细胞表面可表达CD2分子。配体为LFA3（CD58）、CD59和CD48。CD2分子既能介导T细胞旁路激活途径，又能介导效应阶段激活途径。 2 丝裂原受体 丝裂原与T细胞表面相应膜分子上特定的糖基交联后，可直接使静止状态的T 细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞。PHA和ConA为最常用的T细胞。 （二）T细胞亚群 1特有标志TCR，重要的表面标志还有CD3、CD28、CD2、CD4、CD8分子。 2细胞亚群 （1）CD4+T细胞亚群和CD8+亚群 CD4+T细胞 识别由1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHC类分子限制。这类细胞只表达TCR，而不表达TCR。 CD8+T细胞 识别810个氨基酸组成的抗原肽，并受经典MHC遗传性限制。 (2)TCR细胞和TCRT细胞 TCR细胞和TCRT细胞特性的比较 特性 TCR细胞 TCRT TCR 多态性显著 较少多态性 分布 外周血 60%70% 5%15% 组织上 外周淋巴组织上 粘膜上皮 表型 CD3+CD2+ 100% 100% CD4+CD8- 60%65% 1%。 CD4-CD8+ 30%50% 20%50% CD4+CD8- 50% 辅助细胞 Th细胞 杀伤细胞 Tc细胞 Tc细胞 （3）Th、Tc、Ts和TDTH、细胞 Th细胞 根据分泌的细胞因子不同中，将其分为Tho、Thl和Th2三个亚型，近年来又报道了Th3亚型。 Tc细胞 根据CD+Tc细胞所分泌的细胞因子不同，分为Tcl和Tc2两种亚型。Tcl细胞主要分泌IFN-;Tc2细胞则主要分泌IL-4、IL-5和IL-10。 Ts细胞 具有免疫抑制功能。 TDTH细胞 指介导迟发型超敏反应（DTH）的T细胞，主要为CD4+Thl，但CD8+T细胞也有作用。通过释放一系列细胞因子和直接破坏靶细胞而清除抗原。 初始T细胞和记忆性T细胞 记忆性T细胞表达CD45RO，而初始T细胞表达CD45RA。 NK1.1+T细胞 广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中，在皮肤粘膜和外周血中也有少量存在。绝大多数为TCR型，少数为型，大多数是CD4-、CD8-T细胞，少数为CD4-T细胞。NK1.1+T细胞的TCR识别的抗原是由CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。 （三）T细胞功能 T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用。T细胞作为免疫效应细胞主要行使TDTH细胞介导DTH反应和Tc细胞直接杀伤靶细胞。T细胞又是免疫调节细胞，具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答（促进和抑制）的功能。 1 CD4+辅助性和T细胞 Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-，与TDTH细胞和Tc细胞的增殖、分化、成熟有关，因细胞可促进细胞介导的免疫应答。 Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它与B细胞增殖、成熟和促进抗体生成有关，才可增强搞体介导的免疫应答。 能够活化M、NK细胞，增强它们吞噬或杀伤功能。 2 CD8+杀伤性T细胞（CTL） 主要作用是特异性直接杀伤靶细胞，且在杀伤靶细胞的过程中自身不受损伤，可反复杀伤靶细胞。其杀伤机制为： （1）细胞裂解CTL通过释放空孔素（Perforin,Pf），类似补体C9，在细胞膜上形成亲水性小孔，靶细胞涨裂而坏死。 （2）细胞凋亡 激活内源性DNA内切酶而导致的生理死亡。主要依赖于两种机制：CTL活化后大量表达FasL,经Fas/FasL途径引起细胞凋亡。CTL释放的颗粒酶，引发caspase级联反应，使靶细胞凋亡。 3 Ts细胞 既可表达CD4+也可表达CD8+标志。如CD4+Th2细胞可通过释放IL-10和TGF-发挥TS细胞的功能，阻遏由Thl介导的细胞免疫应答；而Thl释放IFN-，可抑Tho向Th2分化而下调体液免疫。 4 迟发型超敏反应T细胞 主要为Thl，次要为CTL。前者分泌多种淋