口服抗凝药对非急性期下肢深静脉血栓并HAPC病人的疗效评价.pdf

第5 9卷 第4期2 0 2 3年0 8月青 岛 大 学 学 报(医 学 版)J OUR NA LO FQ I N G D AOUN I V E R S I T Y(ME D I C A LS C I E N C E S)V o l.5 9,N o.4A u g u s t 2 0 2 3 收稿日期2 0 2 2-1 1-2 9;修订日期2 0 2 3-0 7-0 8 基金项目青海省医药卫生科技项目(2 0 2 1-w j z d x-8 9)第一作者赵名贤(1 9 7 9-),男,主治医师。E-m a i l:z m x i a n n1 6 3.c o m。口服抗凝药对非急性期下肢深静脉血栓并HA P C病人的疗效评价赵名贤,张理,李国杰(青海省人民医院血管外科,青海 西宁 8 1 0 0 0 0)摘要 目的 研究非急性期下肢深静脉血栓(D V T)合并高原红细胞增多症(HA P C)病人口服抗凝药物疗效及并发症发生率。方法 收集青海省人民医院血管外科住院治疗的D V T合并HA P C病人1 5 1例,随机分为两组。对照组给予华法林治疗,研究组给予利伐沙班治疗,观察治疗前后凝血酶原时间(P T)、部分凝血活酶时间(A P T T)、纤维蛋白原(F I B)浓度、凝血酶时间(T T)、血清D-二聚体(D-D i m e r)水平、血栓复发率与出血等凝血功能指标。结果 治疗后两组P T、A P T T、T T和血流速度均上升,F I B、D-D i m e r水平均下降(t=2.1 9 82 4.9 2 4,P0.0 5);研究组F I B、T T、D-D i m e r和血流速度等治疗前后差值高于对照组(t=4.8 3 38 5.5 5 4,P0.0 5)。对照组血栓复发1 0例(1 3.3 3%),研究组为3例(3.9 5%),差异有统计学意义(2=4.2 2 7,P0.0 5)。结论 利伐沙班治疗非急性期下肢D V T合并HA P C效果较好,可作为临床首选治疗药物之一。关键词 静脉血栓形成;下肢;红细胞增多症;高原病;抗凝药;治疗结果;并发症 中图分类号 R 5 4 3;R 9 7 3.2 文献标志码 A 文章编号 2 0 9 6-5 5 3 2(2 0 2 3)0 4-0 5 8 1-0 4d o i:1 0.1 1 7 1 2/j m s.2 0 9 6-5 5 3 2.2 0 2 3.5 9.1 1 1 开放科学(资源服务)标识码(O S I D)网络出版 h t t p s:/l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/3 7.1 5 1 7.R.2 0 2 3 0 9 1 2.1 4 5 2.0 0 4;2 0 2 3-0 9-1 3 1 7:5 9:1 0E V A L U A T I O NO FT H ET H E R A P E U T I CE F F I C A C Y O FA N T I C O A G U L A N T SO N N O N-A C U T E D E E PV E I N T H R OMB O S I SO FT H EL OWE RE X T R EM I T I E SW I T H H I G H-A L T I T U D EP O L Y C Y T H EM I A ZHA O M i n g x i a n,ZHANGL i,L IG u o j i e(D e-p a r t m e n to fV a s c u l a rS u r g e r y,Q i n g h a iP r o v i n c i a lP e o p l esH o s p i t a l,X i n i n g8 1 0 0 0 0,C h i n a)A B S T R A C T O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e t h e r a p e u t i ce f f i c a c ya n d i n c i d e n c eo f c o m p l i c a t i o n so fo r a l a n t i c o a g u l a n t s i np a-t i e n t sw i t hn o n-a c u t e d e e pv e n o u s t h r o m b o s i s(D V T)o f t h e l o w e r e x t r e m i t i e s a n dh i g h-a l t i t u d ep o l y c y t h e m i a(HA P C).M e t h o d sAt o t a l o f 1 5 1p a t i e n t sw i t hD V Ta n dHA P Ch o s p i t a l i z e di nt h eD e p a r t m e n to fV a s c u l a rS u r g e r yo fQ i n g h a iP r o v i n c i a lP e o p l esH o s p i t a lw e r ee n r o l l e da n dr a n d o m l yd i v i d e d i n t ot w og r o u p s.T h ec o n t r o lg r o u pw a st r e a t e dw i t hw a r f a r i n,a n dt h es t u d yg r o u pw a s t r e a t e dw i t h r i v a r o x a b a n.T h e t w og r o u p sw e r e o b s e r v e d f o r t h e c h a n g e s i np r o t h r o m b i n t i m e(P T),a c t i v a t e dp a r t i a l t h r o m b o-p l a s t i nt i m e(A P T T),c o n c e n t r a t i o no f f i b r i n(F I B),t h r o m b i nt i m e(T T),s e r u mD-D i m e r l e v e l,r e c u r r e n c er a t eo f t h r o m b o s i s,a n db l e e d i n g i n d e xa f t e r t r e a t m e n t.R e s u l t s A f t e r t r e a t m e n t,t h e l e v e l so fP T,A P T T,a n dT Ta n db l o o d f l o wv e l o c i t ys i g n i f i-c a n t l y i n c r e a s e d,w h i l e t h e l e v e l so fF I Ba n dD-D i m e r s i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e di nb o t hg r o u p s(t=2.1 9 8-2 4.9 2 4,P0.0 5).T h ed i f f e r e n c e s i n t h e l e v e l so fF I B,T T,a n dD-D i m e r a n db l o o d f l o wv e l o c i t yb e f o r ea n da f t e r t r e a t m e n t i n t h e s t u d yg r o u pw e r e s i g n i-f i c a n t l yg r e a t e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(t=4.8 3 3-8 5.5 5 4,P0.0 5).T h e r ew a s a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e r e c u r r e n c e o ft h r o m b o s i s,w i t h1 0c a s e s(1 3.3 3%)i nt h ec o n t r o lg r o u pa n d3c a s e s(3.9 5%)i nt h es t u d yg r o u p(2=4.2 2 7,P1 5d,无法行导管溶栓或手术取栓者;试验前1月内未使用过任何相关抗凝或溶栓治疗药物者;血常规显示,男性血红蛋白2 0 0g/L,白细胞6.51 01 2/L,女性血红蛋白1 8 0g/L,白细胞6.01 01 2/L;血小板8 01 09/L9;病人居住海拔30 0 0m以上且时间5年;自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准:不愿意参加本研究或不符合纳入标准者,参加试验后未定期复查或遵医嘱服药病人;除HA P C以外的其他凝血功能异常、出血倾向及血液病等病人;妊娠或哺乳期妇女;对利伐沙班和(或)华法林过敏者。将纳入病人随机分为两组。对照组7 5例,其中男4 1例,女3 4例;年龄为2 08 0岁,平均(6 2.3 88.1 7)岁。研究组7 6例,其中男4 3例,女3 3例;年龄为1 87 8岁,平均(6 1.9 78.3 6)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P0.0 5)。本研究经医院伦理委员会批准(2 0 1 6 0 1 0 2 5)。1.2 治疗方法对照组:采用华法林钠片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H 3 1 0 2 2 1 2 3,规格每片2.5m g)口服治疗,前3d每日口服3.04.0m g,年老体弱者剂量减半。监测病人每日凝血功能的国际标准化比值(I N R),待I N R维持在2.03.0时可调整每日服用剂量至2.55.0m g。华法林治疗期间与低分子肝素联合使用者,待I N R调整至2.03.0停用低分子肝素,每隔3d监测I N R,并调整华法林用药剂量。研究组:采用利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J 2 0 1 8 0 0 7 5,规格每片1 0m g)口服治疗,前3周每次1 5m g,每天2次;3周后改为每次2 0m g,每天1次1 0。两组病人给予相同抗凝强度治疗,持续治疗6个月。1.3 观察指标分别收集治疗前后空腹静脉血,离心后取血清,采用全自动血凝仪(贝克曼公司,型号A C L-TO P)及其配套试剂分别检测凝血酶原时间(P T)、部分凝血活酶时间(A P T T)、纤维蛋白原(F I B)浓度、凝血酶时间(T T)和D-二聚体(D-D i m e r)含量等指标。血栓复发标准1 1:抗凝治疗期间或停药后再次出现D VT临床表现,经彩色多普勒超声检查显示有血栓形成。血栓复发率为复发血栓例数与总例数之比。血流速度比较:治疗前后分别采用血管彩色多普勒超声检查髂外静脉的平均血流速度。1.4 统计学方法采用S P S S2 0.0软件进行统计学分析。计量资料指标的数据以xs表示,均数间比较采用配对或独立样本t检验;血栓复发率与出血率等计数资料指标的数据采用百分数表示,两组比较采用2检验。以P0.0 5)。治疗后两组P T、A P T T和T T等均上升,F I B浓度均下降,与治疗前比较差异均有统计学意义(t=2.2 9 22 4.9 2 4,P0.0 5)。研究组F I B和T T治疗前后差值高于对照组,差异有统计学意义(独立样本t检验,t=2 9.1 1 5、3 6.1 8 0,P0.0 5)。见表1。2.2 两组治疗前后血清D-D i m e r含量比较治疗前两组病人血清D-D i m e r含量比较差异无统计学意义(P0.0 5)。治疗后两组病人血清D-D i m e r含量均显著下降,与治疗前相比差异具有统计学意义(t=6 1.9 8 8、6 3.5 3 7,P0.0 5);且研究组血清D-D i m e r治疗前后差值高于对照组,差异有统计学意义(t=4.8 3 3,P0.0 5)。见表1。2.3 两组治疗后血栓复发率比较对照组治疗后血栓复发1 0例(1 3.3 3%),研究组3例(3.9 5%),研究组复发率明显低于对照组,差异有显著意义(2=4.2 2 7,P0.0 5)。治疗后两组病人血流速度均显著上 4期赵名贤,等.口服抗凝药对非急性期下肢深静脉血栓并HA P C病人的疗效评价5 8 3升,与治疗前相比差异具有统计学意义(t=2.4 0 3、9.5 7 6,P0.0 5);且研究组血流速度治疗前后差值明显高于对照组,差异有统计学意义(t=8 5.5 5 4,P0.0 5)。见表1。表1 两组治疗前后凝血功能指标、血清D-D i m e r水平及血流速度比较(xs)组别时间P T(t/s)A P T T(t/s)F I B(/gL-1)T T(t/s)D-D i m e r(/m gL-1)血流速度(v/c ms-1)对照组治疗前1.5 21.2 82 8.3 22.5 84.8 20.4 21 3.4 92.1 83.6 30.4 22 2.1 42.6 4(n=7 5)治疗后 1 2.3 01.4 4*2 9.2 42.3 3*3.9 10.3 8*1 4.5 12.1 0*0.6 30.0 4*2 3.1 32.4 2*前后差0.7 80.2 10.9 20.2 50.9 10.1 51.0 20.1 83.0 00.3 50.9 90.2 6研究组治疗前1 1.4 41.2 62 8.2 52.6 44.8 80.4 61 3.4 82.2 33.6 00.4 52 2.1 82.5 9(n=7 6)治疗后 1 2.2 51.5 3*2 9.1 82.1 6*3.2 10.3 6*1 5.5 92.1 8*0.3 00.0 5*2 6.2 82.6 7*前后差0.8 10.2 40.9 30.2 3 1.6 70.1 7#2.1 10.1 9#3.3 00.4 1#4.1 00.1 8#与治疗前比较,*t=2.1 9 82 4.9 2 4,P0.0 5;与对照组比较,#t=4.8 3 38 5.5 5 4,P0.0 5。3 讨 论下肢D VT为临床常见疾病,其发病率逐年上升。D VT是由于血液凝结异常而使静脉血不能正常回流的疾病,病人表现为下肢肿胀,伴有下肢疼痛等症状1 2-1 3。该病若干预不及时可诱发肺栓塞等严重并发症,对生命健康有严重威胁。高海拔地区居民由于身处高原低氧环境,其体内血液黏稠度增高、血流瘀滞等增加D VT发病率。同时,HA P C发病率随海拔高度而上升,发病原因可能为病人体内红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白浓度等过度增加,血液流变学状态、血容量等变化,提高了血液黏稠度并减慢血流速度,进而导致下肢D VT的发病率上升1 4-1 5。下肢D VT合并HA P C为高原地区常见和多发疾病,对高原居民与建设者健康有严重影响,且制约该地区经济发展。有关D VT合并HA P C病人临床特征和治疗效果目前尚未见有报道1 6。明确病人抗凝时机、治疗方法为高海拔地区的非急性期D VT合并HA P C病人抗凝治疗提供依据,对提高病人救治率并降低后遗症发生有重要的意义。华法林为最早广泛使用的口服抗凝药,可以抑制维生素K反应的血小板聚集等过程以抗凝,疗效得到肯定,在血栓栓塞性疾病的预防与治疗中广泛使用且价格低廉,适应证范围较广1 7-1 8。但该药物也存在较多局限性,最显著的为治疗窗狭窄,个体差异大,无法准确控制其用药剂量,需长期监测病人的I N R,易增加出血倾向并引发静脉血栓,导致其使用受限1 9-2 0。随着药学研究进展,多种NOA C在临床中被批准应用,相对于VKA而言,NOA C转变临床治疗模式,无需常规监测I N R,且药物间相互作用较少2 1-2 2。相比于VKA,NOA C能降低病人出血、死亡风险,有效平衡了治疗有效性与安全性。利伐沙班为特异性a因子抑制剂,具有高度选择性与竞争性,起效快,其生物利用度高,且病人治疗后并发症较少2 3-2 4。凝血功能评估包括P T、A P T T、F I B和T T等检测指标,其中P T是评估外源性凝血功能的重要指标,A P T T能评估内源性凝血功能,两者可反映凝血功能障碍程度,T T随之变化;F I B为急性时相蛋白,是凝血中主要蛋白质,联合检测可判断病人凝血机制运行是否正常2 5-2 6。本研究结果显示,两组治疗后P T、A P T T和T T均上升,F I B均下降,但研究组F I B和T T治疗前后差值高于对照组,提示华法林与利伐沙班均有良好抗凝效果,而利伐沙班的效果更显著。利伐沙班为a因子抑制剂,能阻断因子活性位点以阻止产生凝血酶,发挥预防血栓效果2 7。利伐沙班主要用于治疗静脉血栓,可选择性阻断因子活性位点,无需辅助因子即可充分发挥作用2 8。D-D i m e r为凝血与纤维蛋白溶解活化标志物,本文研究组治疗后的D-D i m e r水平低于对照组,且研究组治疗前后差值高于对照组,说明利伐沙班对病人抗凝效果更好。其原因为利伐沙班能降低机体D-D i m e r水平与活性,能有效预防D VT发生而增强因子活性2 9。凝血因子突变、蛋白缺乏及抗磷脂抗体综合征等使病人表现为反复血栓栓塞3 0。本文研究组血栓复发率低于对照组,原因可能是利伐沙班与a因子活性位点高度结合,竞争性抑制该因子活性,抑制凝血酶产生而发挥抗血栓作用。本文研究组治疗后血流速度高于对照组,且研究组治疗前后差值明显高于对照组,说明利伐沙班能显著改善静脉平均血流速度,效果显著。综上所述,口服利伐沙班治疗非急性期下肢D VT合并HA P C病人的抗凝效果显著,能够明显 5 8 4青 岛 大 学 学 报(医 学 版)5 9卷降低血栓复发率,减少出血事件,其有效性及安全性均优于华法林。但华法林的治疗成本低,疗效尚可,在临床中应根据病人的病情与自身实际情况选择合适抗凝药物。参考文献1AM I NEE,B I S T E R V E L SIM,ME I J E R K,e ta l.R e d u c e di n c i d e n c eo fv e i no c c l u s i o na n dp o s t t h r o m b o t i cs y n d r o m ea f t e ri mm e d i a t ec o m p r e s s i o nf o rd e e pv e i nt h r o m b o s i sJ.B l o o d,2 0 1 8,1 3 2(2 1):2 2 9 8-2 3 0 4.2T AN R,T O S E NOV S KYP.V e n o u sa d v e n t i t i a lc y s tm i m i c-k i n gap e r s i s t e n t f e m o r a ld e e pv e n o u st h r o m b o s i sJ.A n n a l so fV a s c u l a rS u r g e r y,2 0 2 1,7 3:5 1 1-5 1 4.3 马婕,崔森,冀林华,等.高原红细胞增多症发病基因的研究进展J.山东医药,2 0 1 7,5 7(1 0):1 1 2-1 1 4.4WAN GZK,L I UFJ,Y ESL,e t a l.P l a s m ap r o t e o m ep r o f i-l i n go fh i g h-a l t i t u d ep o l y c y t h e m i au s i n gTMT-b a s e dq u a n t i t a-t i v ep r o t e o m i c sa p p r o a c hJ.J o u r n a lo fP r o t e o m i c s,2 0 1 9,1 9 4:6 0-6 9.5 张翔,赵玲莉,郎颖,等.抗凝剂校准在高原红细胞增多症患者凝血检验中的必要性J.高原医学杂志,2 0 1 8,2 8(4):5 4-5 6.6 魏倩,梁岩.新型口服抗凝药物与维生素K拮抗剂相关的脑出血风险对比J.心血管病学进展,2 0 2 0,4 1(5):4 4 1-4 4 3,4 5 1.7 赵云美,王娜.华法林和利伐沙班在非瓣膜性心房颤动患者中的疗效和安全性比较J.中国药物与临床,2 0 2 0,2 0(1 7):2 8 9 9-2 9 0 1.8 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第3版)J.中华血管外科杂志,2 0 1 7,2(4):2 0 1-2 0 8.9 中华中医药学会.高原红细胞增多症中医临床诊疗指南J.中国高原医学与生物学杂志,2 0 2 1,4 2(3):2 0 5-2 1 6.1 0严文琪,王凯,马显志,等.利伐沙班药物预防HA P C患者全髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成的疗效观察J.中国骨质疏松杂志,2 0 2 0,2 6(2):2 9 4-2 9 7.1 1李湄蕾,吴尚洁.静脉血栓栓塞症复发风险评估研究进展J.中华结核和呼吸杂志,2 0 2 1,4 4(8):7 4 9-7 5 4.1 2MEMONA A,S UN D QU I S T K,P I R OU Z I F A R D M,e ta l.I d e n t i f i c a t i o no fn o v e ld i a g n o s t i cb i o m a r k e r sf o rd e e pv e n o u st h r o m b o s i sJ.B r i t i s hJ o u r n a lo f H a e m a t o l o g y,2 0 1 8,1 8 1(3):3 7 8-3 8 5.1 3张蕴鑫,刘建龙,贾伟,等.下肢深静脉血栓形成的危险因素及导管接触性溶栓的临床疗效研究J.现代生物 医学进展,2 0 2 0,2 0(1 3):2 4 5 8-2 4 6 2.1 4索才让杰,郑峰.右美托咪定对西宁地区高原红细胞增多症手术患者围手术期血栓弹力图变化的影响J.中国现代医生,2 0 1 9,5 7(8):1 3 1-1 3 5.1 5杨庆林,李众,王佳伟.以双侧视乳头水肿为主要表现的高原红细胞增多症临床分析J.中国现代神经疾病杂志,2 0 1 9,1 9(2):1 1 5-1 1 9.1 6C HOJH,K I MJB,L E EDG.C o r r e l a t i o nb e t w e e nD-d i m e rl e v e l a n dd e e pv e n o u s t h r o m b o s i s i np a t i e n t sw i t ha c u t es p i n a lc o r d i n j u r i e sJ.Am e r i c a nJ o u r n a l o fP h y s i c a lM e d i c i n e&R e-h a b i l i t a t i o n,2 0 2 0,9 9(7):6 1 3-6 1 6.1 7左旭锐,吕春晓,黄宇虹,等.遗传多态性对华法林临床用量的影响J.中国临床药理学杂志,2 0 2 1,3 7(7):9 2 5-9 2 8.1 8牛云鹤,黄惠梅,李志娟,等.过敏性紫癜患儿行血液灌流后华法林治疗右下肢深静脉血栓的疗效观察J.重庆医学,2 0 2 3,5 2(6):8 8 8-8 9 1.1 9金良,徐江,汪丹青,等.华法林预测剂量在下肢深静脉血栓病人初始抗凝治疗中的应用价值J.安徽医药,2 0 2 0,2 4(8):1 6 3 2-1 6 3 5.2 0陈鹂,杜旭升.磺达肝癸钠和华法林预防肺癌患者意外肺栓塞的疗效和安全性研究J.药物生物技术,2 0 2 1,2 8(1):3 4-3 7.2 1张学琴,尹星烁,王好雨,等.利伐沙班用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗进展J.中国新药杂志,2 0 2 0,2 9(7):7 4 4-7 4 8.2 2王晨曦,吴丹,杨萍萍,等.NOA C与VKA口服抗凝药在预防和治疗活动性癌症患者血栓性疾病中有效性和安全性的荟萃分析J.中华心血管病杂志,2 0 2 0,4 8(8):6 8 9-6 9 6.2 3侯慧敏,陈侠,李佳名,等.新型口服a因子抑制剂利伐沙班的临床应用进展J.中华老年心脑血管病杂志,2 0 2 0,2 2(8):8 7 9-8 8 1.2 4王鹏,赵玉洁,任杰.利伐沙班、华法林对急性心肌梗死合并左心室血栓患者的疗效观察J.血栓与止血学,2 0 2 2,2 8(3):7 7 4-7 7 5.2 5仲华,路坦,周甲思,等.血栓弹力图与常规凝血指标在骨折手术围术期预测下肢深静脉血栓形成的临床应用研究J.贵州医药,2 0 2 2,4 6(1 2):1 9 3 6-1 9 3 8.2 6C HE N GJ,F UZB,Z HUJX,e ta l.T h ep r e d i c t i v ev a l u eo fp l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r-1,f i b r i n o g e n,a n dD-d i m e r f o rd e e pv e n o u s t h r o m b o s i s f o l l o w i n gs u r g e r yf o r t r a u m a t i c l o w e rl i m bf r a c t u r eJ.A n n a l so fP a l l i a t i v eM e d i c i n e,2 0 2 0,9(5):3 3 8 5-3 3 9 2.2 7熊义祥,姜雨,黄勇,等.利伐沙班治疗慢性下肢深静脉血栓的疗效及其对血管内皮功能 的影响J.中国临床保 健杂志,2 0 1 9,2 2(3):4 0 9-4 1 1.2 8冯涛,邓志华,胡永毅,等.利伐沙班与华法林在治疗深静脉血栓形成患者中的疗效对比J.血栓与止血学,2 0 1 9,2 5(1):3 8-4 0,4 4.2 9贾莉,刘思明,阚萌萌,等.非瓣膜性心房颤动患者应用利伐沙班与达比加群酯长期抗凝治疗的有效性及安全性评价J.中国医药,2 0 2 2,1 7(8):1 1 3 1-1 1 3 4.3 0范洋溢,陈辰,刘洪江,等.抗磷脂综合征患者磷脂抗体外血栓的影响因素J.中华医学杂志,2 0 2 1,1 0 1(4 3):3 5 8 8-3 5 9 3.(本文编辑 于国艺)