富血小板血浆治疗疱疹后神经痛的现状研究.pdf

医药前沿 2024年2月 第14卷第4期 综述 45富血小板血浆治疗疱疹后神经痛的现状研究鞠 嫒1，文昌晖2（通信作者）（1 贵州中医药大学研究生院 贵州 贵阳 550002）（2 贵州中医药大学第一附属医院皮肤科 贵州 贵阳 550002）【摘要】带状疱疹是由潜伏在脊髓后根神经节中的水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病，在机体免疫力降低时会导致病毒激活。疱疹后神经痛是急性带状疱疹感染最典型的后遗症，临床表现复杂多样，疼痛迁延难愈，当前疱疹后神经痛发生机制仍未知，且治疗方法有限，尚无明确统一方案。含有较高浓度血小板的富血小板血浆在治疗神经病理性疼痛的应用中，具有巨大前景。本文就富血小板血浆治疗疱疹后神经痛的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供线索及新方案。【关键词】疱疹后神经痛；富血小板血浆；生长因子；发病机制【中图分类号】R752.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）04-0045-03The research of platelet-rich plasma in the treatment of postherpetic neuralgiaJU Ai1,WEN Changhui2(Corresponding author)1 Graduate School,Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang,Guizhou 550002,China2 Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang,Guizhou 550002,China【Abstract】Herpes zoster is an acute infectious skin disease caused by varicella-zoster virus latent in the dorsal root ganglion of the spinal cord.When the bodys immunity is reduced,it causes the virus to activate.Postherpetic neuralgia is the most typical sequelae of acute herpes zoster infection.The clinical manifestations are complex and diverse,and the pain is difficult to heal.At present,the mechanism of postherpetic neuralgia is still unknown,and the treatment method is limited.There is no clear and unified plan.Platelet-rich plasma containing high concentrations of platelets has great prospects in the treatment of neuropathic pain.The article aims to review the research progress of platelet-rich plasma in the treatment of postherpetic neuralgia,in order to provide clues and new schemes for clinical treatment.【Key words】Postherpetic neuralgia;Platelet-rich plasma;Growth factors;Pathogenesis疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia,PHN）是带状疱疹病毒感染后最典型的后遗症。调查表明，带状疱疹患者在发病 3 个月后，60 岁以下患者的 PHN 发病率为5%，60 69 岁为 10%，80 岁及以上为 20%1。PHN 发病率与年龄的增长呈正相关。PHN 最常出现在免疫功能低下或老年人群中，临床表现复杂多样，具有疼痛持续时间长等特点，严重影响患者生活质量及身心健康。富血小板血浆（platelet-rich plasma,PRP）是指通过对自体血液进行离心操作，从而获取的具有高纯度血小板的血浆制品，其富含多种生长因子，在 PRP 活化后局部分泌，作用时间长，具有缓解炎性反应、促进组织、神经再生修复等功效。目前，国内鲜少关注 PRP 用于疱疹后神经痛的治疗，本文就 PRP 在治疗疱疹后神经痛方面的研究进展作一综述，以期为临床治疗提供线索及新方案。1 PHN 定义关于 PHN 的具体定义，目前尚未统一。部分研究者认为将 PHN 定义为带状疱疹皮疹在痊愈后出现连续 1 个月或以上的疼痛者2。但全美神经病协会则主张若带状疱疹皮损在痊愈后 3 个月仍有神经痛或复发性疼痛者，则可确认为 PHN。2 PHN 临床表现PHN 患者的主要临床特点为自觉或诱发类型的疼痛综合征，以针刺样疼痛、烧灼样疼痛、刀割样疼痛为主要症状，呈持续性或阵发性，原疱疹皮损区有明显的色素沉着，并伴随有痛觉过敏、痛觉减退、异常性疼痛等异常感觉症状。此外，PHN 患者会产生严重而持久的心理生理问题，包括睡眠障碍、厌食和抑郁等，严重者可出现自杀倾向。30%50%的患者疼痛持续时间超过1年，最长达 10 年及以上3。3 PHN 发病机制目前，PHN 发病机制仍未完全阐明，其机制可能有：（1）神经损伤。带状疱疹是由脊髓后根神经节（dorsal root ganglion,DRG）中的水痘-带状疱疹病毒重新激活引起的，其通过轴突传输引起神经节、神经和神经根的炎症和坏死。（2）外周敏化和中枢敏化。外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感度显著增强。伤害性感受器被促炎细胞因子、神经生长因子、促炎性趋化因子、缓激肽及前列腺素等炎症介质激活，使感觉神经元兴奋，增加痛觉敏感性。外周致敏主要发生在小的无髓鞘 C 纤维伤害感受器中。中枢敏化是导致神经病理46 医药前沿 2024年2月 第14卷第4期 综述性疼痛最重要的中枢机制。在慢性神经病理性疼痛中，脊髓背角兴奋性氨基酸（谷氨酸）的释放增强，突触后兴奋性 N-甲基-d-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor antibody,NMDAR）持续激活，维持传入神经传递到感觉脑部位4。长时间的刺激会导致 NMDAR 的上调，因此会建立一种伴有疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的中枢敏感状态，通常会扩散到多个皮区5。（3）炎性反应。外周致敏更常见于神经纤维化学环境中与炎症相关的变化6。组织损伤通常伴随着激活的伤害感受器或非神经细胞释放的内源性因子的积累，神经受损部位浸润着许多炎性细胞，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，形成神经纤维过度兴奋的基础。损伤促进白细胞介素（interleukin,IL）-1 和 IL-6 等细胞因子的释放，此外还有肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-,TNF-）。这些细胞因子直接作用于伤害感受器，导致疼痛超敏反应7。（4）精神社会因素。与未患有PHN 的带状疱疹患者比较，PHN 患者焦虑、抑郁程度更高，对生活的满意度也更差8。下丘脑-垂体-肾上腺轴与神经学所涉及的情绪紊乱相关，患有慢性广泛性疼痛的人表现出下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，但可能导致疼痛的生物学机制尚不清楚9。4 PRP 的制备方法及作用原理4.1 制备方法PRP 的制备原理是根据血液中的不同成分有其各自的沉降系数，再采用离心的方法提取出血小板。PRP 的经典制备方法是将自体抗凝全血离心分离，并将血小板浓缩至高于基线水平10。在离心过程中涉及的参数众多，如离心力、离心时间、离心速度、设备型号、技术水平等，目前 PRP 的制备尚无统一标准。国内外研究主要采取的是二次离心法，第一次离心将红细胞同血浆和白膜层分离，第二次离心浓缩血小板，使之和贫血小板血浆分离11。为避免血小板提前激活，一般会加入抗凝剂来抑制血小板活性，常用的抗凝剂有柠檬酸钠、枸橼酸葡萄糖及乙二胺四乙酸盐等。PRP 使用前是否需要外源物质激活尚不明确，激活后的 PRP 呈现凝胶状态，常用的激活剂有凝血酶和氯化钙。4.2 作用原理在损伤部位注射浓缩血小板可以通过释放许多负责启动止血级联反应的生物活性因子（生长因子、细胞因子、溶酶体）和黏附蛋白等，以达到组织修复、新生结缔组织的合成及血管再生的作用。5 PRP 生物学特性当 PRP 中的血小板被凝血酶和氯化钙激活时，颗粒发生脱颗粒反应，一系列生长因子、纤维蛋白原等从 颗粒中释放出来。颗粒主要包含多种细胞因子，包括血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、转化生长因子-（transforming growth factor-,TGF-）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子（epidermal growth facto,EGF）、IL-8、角质形成细胞生长因子、结缔组织生长因子、神经生长因子（nerve growth factor,NGF）、神经胶质源性神经营养因子等12。6 PRP 对 PHN 的治疗作用6.1 神经保护及再生作用疱疹后神经痛是由神经损伤所致。自发疼痛产生是由于神经末梢或轴突上的异位放电，促使异常疼痛的发生。PRP 中存在的几种生长因子，包括 NGF、PDGF、VEGF、IGF-1、TGF-已被证明对间充质干细胞、神经元、施万细胞和人类神经干细胞具有抗凋亡和神经保护作用13-14。张德绸等15研究表明，在神经断裂处多频次注射 PRP 能提高局部神经 VEGF、IGF-1 的含量，促进施万细胞分裂增殖，从而改善受损的神经周围微环境，促进神经再生。6.2 抗炎作用在炎性反应的刺激下，血小板活化，形成细胞因子和趋化因子影响炎性反应过程。PRP 通过多种方式发挥抗炎作用，如释放的 TGF-1 具有双相活性，除具有促炎特性外，还可充当抗炎介质。TGF-1 的修复特性表明控制炎症消退和受损组织修复的机制之间存在联系16。核因子 B 是一种多靶向细胞因子，一旦信号通路激活，就会导致炎症因子的大量释放，如 TNF-、TGF-1 和IL-6 等。TNF-、TGF-1 和 IL-6 是重要的促炎因子，参与引发炎性反应。而 PRP 能释放大量抗炎因子，抑制炎性反应17。6.3 镇痛作用5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是一种在神经系统中广泛分布的单胺，作为一种神经递质，5-HT 参与调控疼痛、睡眠、情绪等，是下行抑制系统参与镇痛功能的主要神经活性物质18。当组织或神经发生损伤时，血小板被激活，颗粒会刺激 5-HT 的释放，可缓解或加重疼痛。5-HT 包括有 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7 7 种受体，包含 15 种受体亚型，医药前沿 2024年2月 第14卷第4期 综述 47除离子型 5-HT3 受体外，所有 5-HT 受体均为 G 蛋白偶联受体，可调节配体门控和电压门控通道19。DRG 炎症后观察到 5-HT2A、5-HT3、5-HT4 和 5-HT7 受体表达的强烈上调20。6.4 免疫调节免疫调节包括先天性免疫和获得性免疫。在炎症刺激下，血小板通过改变 P-选择素或 CD40 的表面表达，与循环白细胞相互作用。血小板 P-选择素和 CD40 分别被白细胞 PSGL1 和 CD154 识别，形成血小板-白细胞聚集体。聚集体由血小板与循环的单核细胞或中性粒细胞组成，从而有助于先天免疫反应。血小板还通过CD40-CD154 轴与树突状细胞相互作用并激活树突状细胞，从而有助于获得性免疫21。血小板的-颗粒可以释放 TGF-及 PDGF 等来调节免疫反应。7 结语PHN 作为一种神经病理性疼痛，其治疗历来是一大难点。PHN 的治疗目标是：早期有效地缓解患者的痛苦，缓解患者的睡眠和情绪障碍，提高患者的生存质量和生活质量2。由于 PHN 主要影响老年人群，可能合并较多基础疾病，治疗的安全性和耐受性是治疗过程中不容忽视的重要问题。传统药物治疗，服药周期长，可能产生药物依赖，且不良反应大，可能诱发其他疾病。与其他治疗方法相比，PRP 因其不良事件或术后并发症少，并且拥有取材方便、制备快速、效果显著、安全经济等优势，被广泛运用于皮肤科、整形外科、骨科、牙科等学科。PRP 在神经保护、神经源性和神经炎症治疗方面具有巨大的治疗前景，但当前 PRP 的制备没有统一标准，导致临床疗效不一。因此，制定一套标准化制备方法是发展PRP技术的当务之急，这样才能为患者带来更好的疗效。【参考文献】1 SAMPATHKUMAR P,DRAGE L A,MARTIN D P.Herpes zoster(shingles)and postherpetic neuralgia J.Mayo Clin Proc,2009,84(3):274-280.2 于生元，万有，万琪，等 带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识J中国疼痛医学杂志，2016,22(3):161-167.3 KAWAI K,GEBREMESKEL B G,ACOSTA C J.Systematic review of incidence and complications of herpes zoster：towards a global 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