近年来我国基础药理一些研究领域的发展动态与述评.pdf

2023 年10 月 第 44 卷 第 5 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Oct.2023Vol.44 No.5Corresponding author,E-mail:xuem 网络出版时间:2023-10-20 1006 网络出版地址:https:/ 曲显俊 江梦溪 金增亮 范 征 薛 明(首都医科大学基础医学院药理学系,北京 100069)【摘要】近年来,基础药理研究正由新药研发和合理用药研究导向为主转为以创新驱动和基于分子网络多靶点协同机制导向的深度系统研究。本文简要介绍并评述了近年来国内基础药理一些研究领域的发展动态,并对未来基础药理研究进行了初步规划与展望。【关键词】基础药理;分子网络;靶标;作用机制;进展【中图分类号】R96 【文献标识码】ARecent study advances and reviews in basic pharmacology and related fieldsLuo Dali,Qu Xianjun,Jiang Mengxi,Jin Zengliang,Fan Zheng,Xue Ming(Department of Pharmacology,School of Basic Medical Sciences,Capital Medical University,Beijing 100069,China)【Abstract】In recent years,the basic pharmacological research is shifting from the strategies of new drug development and rational drug use-oriented research to innovation-driven and multi-target and molecular action mechanism-oriented in-depth systematic research.In this article,we summarized and reviewed the research progress in some fields of basic pharmacology in China,and make a prospect to further development for the basic pharmacology research.【Key words】basic pharmacology;molecular network;target;action mechanism;progress 近年来,随着我国药理学及相关领域研究队伍的不断壮大,综合科研水平不断提升,中国学者在基础药理研究和新药研发方面取得了显著成果。基于多组学和分子网络的新靶点和作用机制不断被发现和阐述,使许多重要靶点研究更加系统深入。在新药创制方面,尽管还是以中药及中药来源的化学药物(简称化药)为主,但目前已形成中药、化药和生物药共同发展的新局面。在临床转化方面,越来越多新的疾病生物标志物和具有较高临床价值的候选化合物被发现,有望成为新药上市用于临床1-3。从目前看,中国的心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤仍然是发病率高、并发症多、致残率和病死率高的重大疾病。尽管上市药物众多,但在临床实际治疗过程中仍然存在诸多问题。由于发病机制不清,目前很多疾病只能缓解不能根治,不少疾病还缺乏特效药物。但是,我们相信,随着未来学科交叉密切合作,对疾病的发生发展机制及分子网络药理的深入研究,以及临床转化与专科疾病协同研究的发展,医药科研工作者将会在重大疾病的药物防治方面取得新突破,开创基础药理研究的新篇章。1心脑血管药理研究进展:心脑血管疾病的发生发展及治疗策略 心脑血管系统是维系生命最重要的器官组织,也是最容易受到机体内部和外部环境改变伤害的系统。其中,最重要的是血液循环中物理和化学因素的改变造成血管及组织器官损伤,进而发生各种心脑血管疾病。由于致病因素复杂和多种致病机制交织叠加,造成病理改变复杂多样,对症治疗仍然是目前常见的策略。虽能在一定程度上缓解症状、减轻痛苦、延缓病程,但最终的病死率并未明显降低。因此,对心脑血管系统疾病的发生发展机制与表观遗传学特征的研究及其相应的防控策略和手段是目前重要的研究领域。此外,由于心脑血管疾病有效控制的局限性,预防效益远大于治疗效果,因此,需要优化改善生活方式,进行合理运动,创造健康的生活环境,并积极研发有利于健康、减缓衰老损伤的有效药物4。目前,心脑血管疾病的药物研究和治疗仍处于瓶首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷颈期,原有的针对离子通道、转运蛋白、代谢酶和功能受体等靶点的药物已充分研究使用,但效果仍显不足,因此,现阶段的主要治疗手段已逐步形成介入加药物的治疗模式和策略。但对于心力衰竭、心肌肥厚和扩张型心肌病等疾病仍需要药物治疗,通过发现和阐述新的心肌损伤病理生理学机制和潜在靶点,并在此新靶点发现和验证基础上进行药物研发。例如:大量的炎症介质和信号通路的发现和潜在的靶点研究提供了更多的治疗可能性。在心脑血管基础药理领域,许多重要靶点不断被发现,使研究更加系统深入,如 miRNA、lncRNA 的靶点研究,TLR4/NF-B、PI3K/AKT 等信号通路研究等。研究5显示,醛固酮也是心肌纤维化和心肌损伤的重要介质,抑制醛固酮可以明显减轻心肌损伤。因此,新的病理生理学机制-新靶点发现-药物验证是心脑血管药理基础研究的基本模式。首都医科大学(以下简称首医)罗大力课题组几十年致力于血管和心脏的致病关键蛋白的信号通路和病理生理学机制研究,进而探寻有效的治疗药物。其主要基于以下关键致病因子来寻找作用靶点:(1)缝隙连接蛋白 43 是心室肌细胞间的主要连接通道蛋白,已证实其磷酸化的改变参与包括心肌缺血和心力衰竭等疾病的发生发展过程。笔者的研究6显示,丝氨酸 282 位点磷酸化水平下调可直接诱导心肌细胞凋亡、电传导障碍、介导缺血性心肌梗死和心律失常。进一步通过现有和正在临床研发阶段的药物筛选发现,蛋白磷酸酶抑制剂具有明显的逆转缺血再灌注动物的心肌细胞凋亡和心律失常的作用6-7。(2)大部分骨骼肌遗传性疾病都有部分的心肌损伤,其病因并不清楚。笔者发现,骨骼肌型的集钙蛋白在心肌也有高表达,并有调节心肌细胞内钙释放的作用,在缺失或突变情况下参与心律失常和心肌损伤8-9。(3)糖尿病血管内皮损伤是多种心脑血管合并症的主要原因,其中内皮依赖一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)功能障碍是重要的致病因素。笔者发现糖尿病患者血管内皮 eNOS 上游激活蛋白(calmodulin,CaM)下调是其重要的致病机制。中药提取物褐藻多糖可对抗 CaM 下调并缓解糖尿病内皮损伤10。由于心脑血管疾病病因及病理生理过程错综复杂,对心脑血管疾病药物的安全性、有效性和稳定可控的要求更高,动物疾病模型不易建立,多数临床试验开展较为困难等原因,同时,新药研发的门槛越来越高,使得很多研究成果仍停留在发现阶段。将新药研究成果转化进入临床阶段甚至上市销售,仍有较多的瓶颈和技术难题需要解决。2神经药理研究进展:睡眠障碍与帕金森病发生和发展的相关性及防治策略 帕金森病(Parkinsons disease,PD)是常见的慢性神经退行性疾病,其临床症状以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳等运动症状为主。研究11表明,除了运动症状外,PD 通常还伴有多种非运动症状,包括便秘、嗅觉减退、睡眠障碍等。其中,睡眠障碍是最常见的非运动症状,在 PD 患者中发生率在90%以上,一般在出现明显的运动症状之前即存在,是 PD 的一种前驱症状,可作为 PD 早期诊断的指标之一。长期睡眠障碍还会加重患者的情绪失衡和认知功能障碍,造成生活质量下降、日间功能受损,从而进一步加重病情。研究12显示,PD 动物模型也表现出不同的睡眠障碍,如黑质单侧注射 6-羟基多巴(6-hydroxydopam-ine,6-OHDA)的 PD 大鼠产生严重的睡眠碎片化,并在昼夜节律的非活动阶段觉醒增加;经皮下注射鱼藤酮的 PD 大鼠模型表现出非活动期的觉醒增加和慢波睡眠减少13。现已证实,源于黑质致密部的纹状体多巴胺能神经支配是啮齿类动物静止期维持睡眠所必需14。由于睡眠-觉醒周期及其调节的核心机制在人和小鼠之间类似,因此,PD 小鼠模型可用于研究睡眠和 PD 之间的因果关系15。Shen 等16发现将-突触核蛋白(-synuclein,-syn)预制前体纤维(preformed fibrils,PFFs)注射到 C57BL/6J 小鼠下外背侧被盖核,可以构建伴有快速眼动睡眠行为障碍的 PD 动物模型,早期表现出 PD 睡眠障碍等非运动症状,后期会出现 PD 的行为缺陷和组织病理学改变。-syn 是 PD 病理特征路易小体的主要成分,-syn 突变导致蛋白错误折叠,在细胞中异常聚集形成寡聚体,始于脑干或嗅球,在细胞之间扩散,最终到达中脑和皮质结构。此外,-syn 在脑内经过磷酸化和/或硝酸化等翻译后修饰,进一步加剧寡聚化倾向。致病性-syn 的生成、聚集及传播与 PD 的病理进程密切相关17。因此,靶向抑制致病性-syn 的生成、加速其清除和阻止其传播已成为 PD 疾病治疗的新617第 5 期罗大力等:近年来我国基础药理一些研究领域的发展动态与述评策略。近年来发现,脑中存在一种称为胶质淋巴系统的“排污”系统。该通路是一个高度组织化的液体转运系统,来自蛛网膜下腔的脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)沿着动脉血管周围间隙进入大脑,通过星形胶质细胞终足上的水通道蛋白 4(aquaporin 4,AQP4)进入脑间质液(interstitial fluid,ISF),进行废物溶质的交换,随后混合了间质废物的 CSF-ISF 引流向静脉血管周围和神经周间隙,最终将溶质从神经纤维网清除到脑膜和颈深部淋巴结18。在健康人群中,CSF 流动的效率存在个体差异,较低的胶质淋巴系统流动效率会增加散发性神经退行性疾病的风险19。这一发现为 PD 的早期风险评估、诊断、治疗和预后提供了一个新的潜在靶点。现已证实,胶质淋巴系统的功能与慢波睡眠密切相关,增加睡眠可以增加胶质淋巴系统的清除率,减少脑内异常蛋白质的聚集。在啮齿动物中,慢波睡眠可使神经元的体积缩小,大脑皮质神经元活动降低,动脉血管收缩,使进入脑组织的血液减少,而脑脊液随即沿着动脉血管流入,并且有节律地帮助“冲洗”大脑,促进-syn 等代谢产物清除。无论是人类还是啮齿类动物的神经元活性增加,包括由于睡眠限制而引起的持续清醒,均可导致脑脊液中细胞外可溶性-syn 的含量增加20。研究21还表明,-syn 蛋白清除、胶质淋巴系统功能与睡眠质量或持续时间之间存在密切联系。因此,寻找具有神经保护作用的促睡眠药物,增强脑内胶质淋巴系统功能,加快致病性-syn的清除,是目前治疗 PD 的有效策略。范征课题组22-23发现中药单体远志皂苷可以保护多巴胺能神经元,延长睡眠时间,改善睡眠质量,有望开发为治疗PD 伴有睡眠障碍的创新药物。3 精神药理研究进展:抗抑郁、焦虑和神经疼痛的药物治疗策略 近年来精神疾病所带来的社会、经济和公共卫生问题严重地影响着人类的生产生活。精神疾病的有效防治已日益成为社会迫切需要解决的问题,而防治药物是应对精神疾病重大需求的首要选择,因此,神经精神药理学也逐渐成为当今药理科学发展的重要方向。多年来,对严重影响人类健康的疼痛、精神活性物质依赖、抑郁、焦虑、睡眠障碍等多种神经精神疾病,我国基础药理工作者开展了大量深入的研究,在基础和新药研究领域取得了长足进展。抗抑郁药主要用于治疗以情绪抑郁为突出症状的精神性疾病。目前,临床常用的传统的抗抑郁药主要是以单胺类神经递质为靶点,但该类药物起效缓慢(46 周),有效率低,并伴随性功能障碍等多种不良反应24。因此,临床研发的鼻内艾司氯胺酮(Esket-amine)、AXS-05、REL-1017、AV-101 和别孕烯醇酮(Brexanolone)等新型抗抑郁药从传统的单胺假说理论转到了谷氨酸能、-氨基丁酸、阿片类药物和炎症系统等新的领域25。其中 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体相关的抗抑郁药如氯胺酮和 GLYX-13 等展现出了速效抗抑郁作用26。金增亮课题组与北京广为医药科技有限公司共同27研发的 NMDA 受体部分激动剂 GW043,在临床前研究中显示出强效抗抑郁作用,现已获批准进入期临床试验。焦虑是对未来潜在威胁或危险的情绪反应,可以引发负面情感、躯体反应和认知障碍等症状27。焦虑是我国成人患病率最高的精神疾病,其药物研发一直滞后于疾病医疗需求。目前临床常用的抗焦虑药物主要包括部分苯二氮、非苯二氮类药物和部分抗抑郁药。在接受治疗的患者中,依从性低、治疗率不高以及复发等仍然是重大问题。50 年来,科学家们发现了一些新的抗焦虑药物,并探索特定的-氨基丁酸、单胺、谷氨酸、内源性大麻素和神经肽能的抗焦虑药物。然而,自从普瑞巴林和度洛西汀获批以来,许多在动物模型中已确定疗效的受试药物在临床阶段因各种原因而停止继续研发,目前还没有通过欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)或美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)审批用于治疗焦虑的新药28-30。金增亮等31研发的 GW117 在动物模型中展现出确切的抗焦虑作用,同时具备调节昼夜节律和改善睡眠的作用。目前已进入期临床试验。神经性疼痛是神经损伤引起的周围和中枢神经系统病变的结果,并且此类疼痛通常在治疗后仍然存在。神经性疼痛可由糖尿病、化学药物治疗(以下简称化疗)、脊髓损伤、神经创伤或卒中引起。目前主要的研发策略是拮抗 NMDA 受体来减少疼痛驱动回路的激活32。基于此,金增亮等27研发的候选新药GW043 在神经性疼痛动物模型中表现出了明显镇痛作用,有望研发成新药。717首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷精神分裂症是一类表现为幻觉、妄想和精神错乱等精神病症状的慢性疾病,以药物治疗为主33。目前的抗精神病药物包括以氯丙嗪、舒必利等经典的安定剂为代表的第 1 代抗精神病药物和以氯氮平、利培酮、阿立哌唑和卢美哌隆等为代表的第 2 代和第 3 代抗精神病药物。此外,为弥补现有药物对于认知障碍改善作用不明显的缺点,甘氨酸转运蛋白 1 抑制剂比托派汀(Bitopertin)、-阿片拮抗剂 ALKS-3831、NM-DA 受体相关激动剂 CR-2249 等一些具有新机制的新药已进入期或期临床试验。4抗肿瘤药物药理研究进展:基于分子网络多靶标协同的肿瘤防治策略 近年来,抗肿瘤药物研究取得了显著进步,肿瘤患者生存期明显延长,特别是白血病和恶性淋巴瘤的治疗有明显突破,但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗效果却仍然很有限。人们越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果,必须从肿瘤发生发展的分子机制入手才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的深入研究,抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒药物向基于靶点的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,尤其是基因治疗、免疫治疗以及新靶点药物,在肿瘤综合治疗中日益受到重视34。随着分子细胞生物学、分子肿瘤学和分子药理学的发展,大规模快速筛选、组合化学和基因工程等先进技术方法的应用加速了抗肿瘤药物的研究进程,其中的重点和前沿方向如下:4.1 新生血管生成抑制剂研究 新生血管生成抑制剂是目前新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。研究35-36表明,几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤生长和转移以新生血管生成为前提,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气,而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期,肿瘤直径达到 12 mm 时,肿瘤分泌若干细胞因子刺激血管形成,获得血供的肿瘤继续增大乃至转移。肿瘤血管形成受许多因素调节,其中比较重要的调节因素是血管内皮细胞 生 长 因 子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)及受体。VEGF 能促进血管内皮细胞增殖,促进血管形成,也能促进肿瘤细胞转移。因此,VEGF 及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF 由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌,是一种作用广泛的细胞因子,其最显著的作用是促进细胞分裂,同时诱导血管生成。因此,bFGF 在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受到广泛关注。人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成,有效阻止生长和转移的药物,这类药物成为 TA 抑制剂,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一37-38。4.2影响肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)表达药物研究 MHC 为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组,分别编码和产生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来免疫应答中,T 细胞只有在识别了抗原提呈细胞上的 MHC 基因编码抗原后,才能识别外来抗原产生免疫应答。另一方面,在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时,必须识别细胞表面的MHC类抗原分子后才能发挥杀伤作用,因此,MHC限制作用在肿瘤免疫中具有重要地位。MHC类抗原存在于所有有核细胞表面,在介导 MHC 限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞 MHC类抗原的表达很低,或其 MHC类抗原的表达系统被关闭,肿瘤细胞可以借此来逃避机体免疫监督作用。MHC类分子的异常变化可能使 T 细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻,从而导致肿瘤细胞免疫逃逸,这已成为肿瘤免疫研究的前沿领域39-40。4.3 以细胞信号通路中的关键靶点为目标的抗肿瘤药物 细胞活性受外部信号调控,肿瘤的发生发展与细胞增殖和凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关,在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体可通过丝裂原活化蛋白激酶(mi-togen-activated protein kinase,MAPK)信号转导通路起作用。细胞信号转导异常可导致恶性肿瘤快速增殖,无限制生长41。针对 MAPK 信号转导通路的各个环节研究 MAPK 通路特异性抑制剂,从理论上讲,可以从根本上防治恶性肿瘤,成为抗癌药物的研究热点。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转氨酶抑制剂等。目前酪氨酸激酶抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、苯817第 5 期罗大力等:近年来我国基础药理一些研究领域的发展动态与述评胺类、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等42。4.4 氟尿嘧啶类药物耐药分子机制及其靶向设计研究进展癌症治疗的耐药性一直是影响临床治疗效果的最大障碍。从临床问题出发,通过探索耐药性发生机制而找到关键靶标进行药物设计是解决该难题的必经途径。曲显俊课题组遵循该原则,首次发现鞘氨醇-1-磷酸受体(sphingosine-1-phosphate receptor 2,S1PR-2)调控二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine de-hydrogenase,DPD)的代谢引发 5-氟尿嘧啶(5-fluorou-racil,5-FU)耐药性,已经获得国家知识产权局新靶点专利授权,在此基础上,靶向设计合成了系列的S1PR-2 抑制剂,正在进行成药性评价及临床前研究。这些成果已发表在药物化学顶级杂志上41。总之,目前的抗肿瘤药物已经从单一细胞毒类化疗、辅助化疗,到新辅助化疗,再到当前的基于分子网络的多靶点多方位协同综合治疗,使患者生存期明显延长。5代谢性疾病药理研究进展:脂肪组织调控代谢性疾病的作用和治疗策略 随着人们的生活习惯与饮食结构的改变,肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的患病率逐年升高,现已成为全球重大公共卫生健康问题。研究43表明,白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)可以通过储存脂质及分泌多种脂肪因子来协调全身的代谢功能。在过度营养状态下,WAT 功能失代偿,导致各种代谢性疾病。同时,棕色脂肪组织(brown adipose tis-sue,BAT)中的脂肪细胞可通过线粒体解偶联,释放以热能形式储存的化学能,起到减重和改善糖脂代谢的作用。因此,深入理解脂肪组织如何执行生理功能及在过度营养状态下的功能异常是研发代谢性疾病药物的重要前提。WAT 不仅仅包含脂肪细胞,而是异质性高且动态变化的复杂结构。通过单细胞核 RNA 测序(sin-gle-nucleus RNA sequencing,snRNA-seq)可解决微流控装置中的剪切应力问题,从而在单细胞分辨率上探索 WAT 的组成。此外,新近开发的空间转录组学方法可在近单细胞分辨率下研究 WAT 的原位组成44。利用染色质开放性测序技术(assay for transposase ac-cessible chromatin with high-throughput sequencing,ATAC-seq)可以在单细胞分辨率下研究脂肪组织的表观遗传学变化45。随着单细胞多组学技术的不断优化和广泛应用,将有助于更细致地理解脂肪组织的异质性和细胞互作,为药物靶点的发现提供新的视角和方法。首医多个课题组近期研究发现了若干与脂肪组织功能相关的新靶点和生物标志物。江梦溪课题组46-47研究发现,磷酸胆碱磷酸酶 1(PHOSPHO1)基因在小鼠和人的 BAT 中高度富集,与多个线粒体基因共同表达,并可能参与线粒体电子传递和脂肪酸代谢。敲除 PHOSPHO1 基因可增加小鼠脂肪产热,增强小鼠对寒冷的耐受性,改善了高脂饮食引起的肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗,表明 PHOSPHO1 可负调控脂肪组织的产热和能量代谢。因此可开发 PHOS-PHO1 抑制剂以治疗肥胖和代谢性疾病46-48。肥胖引起的脂肪组织缺氧可加重炎症反应。首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所杜芸辉等49研究显示,低氧可能通过调节 miR-182-5p和 miR-30c-2-3p 及 PI3K/AKT 通路来诱导脂肪细胞代谢。首都医科大学附属北京友谊医院袁明霞课题组50发现,血管紧张素 Ang(1-7)通过与 Mas 受体作用抑制内质网应激,从而减轻内脏脂肪组织扩张,该研究为 Ang(1-7)应用于肥胖及相关代谢性疾病的治疗提供了理论依据。闫宇翔课题组51通过生物信息学方法发现,脂肪组织代谢相关蛋白在胰岛素抵抗中起到关键作用,其中,脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FASN)和葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)可作为胰岛素抵抗的生物标志物,并可能通过其 N6-甲基腺苷(m6A)修饰参与 2 型糖尿病的发展。这些发现为早期检测 2 型糖尿病提供了新的生物标志物。脂肪组织结构和功能异常与代谢性疾病的发生发展密不可分,其是防治代谢性疾病的重要靶点。作为代谢性疾病药理的前沿领域,进一步深入探索脂肪组织调控代谢性疾病的细胞和分子机制,并在此基础上开展药物干预和个体化治疗的基础和应用性研究,将有望为肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的治疗提供新的治疗策略和有效药物。6药物代谢研究进展:基于低氧与多组学的分子代谢研究策略 药物分子通过转运过程将其运送到靶器官组织,并经过代谢酶进行生物转化。在药物研发过程中,化917首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程是其成药性的重要指标。在药物设计及新药开发早期开展药物代谢研究有利于提高新药研发的成功率,降低新药开发的成本,获得安全有效的新药。事实上,药物代谢不仅贯穿于新药研发的全过程,还与疾病的临床诊断、疗效、预后和合理用药密切相关52-53。近年来,药物代谢研究正由以新药研发和合理用药导向研究为主,转向创新驱动和分子机制为导向的系统深入研究。我国科学工作者结合国际分子代谢研究的前沿重点领域,主要聚焦以下几个方面:基于药物代谢研究创建新方法和新模型;与药物靶标、疗效、毒性和临床合理用药的融合研究;与受体等靶标、药物代谢酶/转运体整体的分子调控机制研究;靶组织/器官/细胞内药物分子与靶标分子的结合动力学研究;动物与人体肠道微生态对药物吸收、代谢和疗效及相互作用的系统性研究;药物与内源性活性分子的代谢处置的交互调控研究等3。鉴于药物在体内处置过程的复杂性,需要充分利用动物和人体大数据,基于多组学和分子网络药理技术方法,加快引入新技术和新模型,通过研究药物代谢酶和转运体、肠道微生物等与疾病发生、发展及药物干预过程的相互作用及其分子调控机制,发现基于药物代谢的作用新靶点或者生物标志物,为研发新药和发展新的治疗方案提供科学依据。经过多年潜心研究,薛明课题组在基于低氧和组学的分子代谢研究方面取得明显进展:(1)利用模式生物酵母、斑马鱼、小鼠和大鼠以及 PC12 和 H9C2 等细胞株构建了低氧发生和适应模型。成功构建的低氧模型为低氧分子机制研究和抗低氧创新药物的发现奠定了坚实基础54-55。(2)基于低氧模型和多组学技术方法,从基因组、转录组、蛋白组与代谢组多水平对低氧发生适应机制进行系统深入挖掘研究。发现表征了具有种属共性的低氧关键信号通路或代谢途径,如神经酰胺通路、甘氨酸、丝氨酸和苯丙氨酸代谢通路、甘油磷脂代谢通路及磷酸戊糖途径等。同时发现 PSA2 蛋白和亚精胺等内源性缺氧调控分子。这些工作大大深化拓展了低氧适应的分子机制56。(3)发现第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白(phosphatase and tension deleted on chromsome 10,PTEN)是抗低氧活性物质红景天苷作用的关键靶标。红景天苷可明显增加低氧细胞中酪蛋白激酶 2 的表达,诱导 PTEN 磷酸化和失活,降低其对 PI3K 的负性调节,激活 PI3K/Akt/NF-B 信号通路,显著提高低氧细胞存活率57。同时阐明红景天提取物抗低氧作用及分子机制,其可显著调控低氧鞘脂代谢通路、缺氧诱导因子(hypoxia-inducing factor,HIF)相关通路及AMP 活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信号通路,通过改善脑内乳酸脱氢酶、柠檬酸合酶和 HIF-,进而保持动物在低氧时的存活58。这些研究对发现低氧发生和适应的分子机制以及抗缺氧药物作用靶标具有重要的科学意义和潜在的应用价值。此外,课题组在低氧影响药物代谢的分子机制以及纳米药物代谢动力学与药效研究方面也有明显产出59-63。7 未来研究规划与展望未来的基础药理研究将继续紧密结合国际前沿,持续在以下几个方面深耕细作:(1)针对国内重大复杂疾病,突出重点,进行基于系统生物学、表观遗传学和生物信息学的新靶标发现研究,大力开展基于多组学和分子网络靶标目标导向的原创性药理基础研究;(2)建立新靶标发现、新化合物筛选、成药性研究和临床试验的一体化系统研究技术平台,加速新药发现和成果转化;(3)进行新药、组合用药新策略、新方法的深入系统研究、加强对复杂疾病的网络调控及有效干预机制、新治疗方案的基础药理研究,彰显基础药理特征的新模型、新方法和新技术研究。(4)积累和提出基于新结构化合物、新靶点和分子作用机制等具有原创性的研究项目,结合研究新技术方法如分子生物学、化学生物学、测序技术、医学影像技术、人工智能和生物大数据挖掘技术等,做好以创新药物为中心的战略部署和学科规划3,64。我们相信,随着未来基础药理学科与化学、物理、数学和生物医学等学科的密切交叉合作,以及重大复杂疾病发生发展的病理生理学机制的不断阐明,分子网络药理的不断研究,临床转化与复杂疾病协同研究的不断发展,科技工作者将会在重大疾病的药物治疗方面取得新突破,开创中国基础药理研究的新篇章。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明 罗大力、曲显俊、江梦溪、金增亮、范征、薛明:撰写并修改各自负责论文的章节部分;薛明:提出文章整体思路,统稿,修改和审定论文。027第 5 期罗大力等:近年来我国基础药理一些研究领域的发展动态与述评参考文献 1 桑国卫.2018 年国家重大新药创制专项进展及十三五展望 J.中国生物工程杂志 2019 39 2 3-12.2 陈玲 刘艳红 邹栩 等.2015 年全球重要治疗领域新药研究的最新进展 J.中国新药杂志 2016 25 6 601-621.3 国家自然科学基金委员会.2023 年度国家自然科学基金项目指南 M.北京 科学出版社 2023.4 Frangogiannis N G.Cardiac fibrosis J .Cardiovasc Res 2021 117 6 1450-1488.5 Buffolo F Tetti M Mulatero P et al.Aldosterone as a mediator of cardiovascular damage J.Hypertension 2022 79 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