肝癌消融术后局部复发与早期复发危险因素的Meta分析.pdf

医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024作者简介：李妹玲（1989.4-），女，湖北当阳人，硕士，主治医师，主要从事腹部影像研究肝癌消融术后局部复发与早期复发危险因素的 Meta 分析李妹玲渊重庆医科大学附属永川医院放射科袁重庆402160冤摘要院目的系统评价肝癌单纯消融术后局部复发与早期复发渊术后1年内冤的危险因素遥方法计算机检索CNKI尧WanFangData尧VIP尧Web of science尧PubMed尧EMbase尧SinoMed尧The Cochrane Library数据库袁搜集有关肝癌消融术后复发危险因素的病例-对照研究和队列研究袁检索时限均为建库至2022年5月遥由2名研究者独立筛选文献尧提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后袁采用RevMan5.3软件进行Meta分析遥结果其纳入22篇文献袁发表时间为2012-2022年袁根据纳入标准剔除2篇袁最终纳入14篇研究局部复发尧6篇研究早期复发的文献袁分别包括5836例尧728例患者遥 Meta分析结果显示袁局部复发的危险因素包括肿瘤直径跃2 cm渊=1.92袁95%院1.542.38袁 约0.000 01冤尧肿瘤靠近大血管渊=2.36袁95%院1.793.11袁 约0.000 01冤尧肿瘤靠近横膈渊=2.50袁95%院 1.613.87袁 约0.0001冤袁其它危险因素包括消融安全边界不足尧ADC图低信号曰早期复发的危险因素包括肿瘤数逸2个渊=4.02袁95%院2.257.17袁 约0.000 01冤尧甲胎蛋白渊AFP冤跃400 ng/ml渊=4.19袁95%院1.4711.93袁=0.007冤尧白蛋白渊ALB冤臆35 g/L渊=0.36袁95%院0.160.79袁=0.01冤遥结论严格控制消融的纳入标准袁对于肿瘤数量多尧直径大尧高风险位置尧肿瘤标志物高尧结合影像学高危征象袁可行联合治疗或者手术切除袁以减少肝癌术后复发率遥关键词院肝癌曰消融曰局部复发曰早期复发中图分类号院R735.7文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.02.005文章编号院1006-1959渊2024冤02-0028-07Meta-analysis of Risk Factors for Local Recurrence and Early RecurrenceAfter Ablation Procedure of Liver CancerLI Mei-ling(Department of Radiology,Yongchuan Hospital Affiliated to ChongQing Medical University,Chongqing 402160,China)Abstract：Objective To systematically evaluate the risk factors of local recurrence and early recurrence(within 1 year after operation)after ablationprocedure of liver cancer.Methods CNKI,WanFang Data,VIP,Web of science,PubMed,EMbase,SinoMed and The Cochrane Library databaseswere searched by computer to collect case-control studies and cohort studies on the risk factors of recurrence after ablation procedure of liver cancerfrom the database construction to May 2022.Two reviewers independently screened literature,extracted data and assessed the risk of bias of includedstudies.Then,meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results22 articles were included,published from 2012 to 2022,and2 articles were excluded according to the inclusion criteria.Of 14 articles about local recurrence and 6 articles about early recurrence were included,with 5836 patients and 728 patients respectively.The results of Meta-analysis showed that the risk factors of local recurrence included tumordiameter2 cm(=1.92,95%:1.54-2.38,0.000 01),tumor near large blood vessels(=2.36,95%:1.79-3.11,0.000 01),tumor near thediaphragm(=2.50,95%:1.61-3.87,0.000 1),and other risk factors included insufficient ablation safety boundary and low signal of ADC map.The risk factors for early recurrence included the number of tumors逸2(=4.02,95%:2.25-7.17,400 ng/ml(=4.19,95%:1.47-11.93,=0.007),ALB臆35 g/L(=0.36,95%:0.16-0.79,=0.01).Conclusion Strictly control the inclusion criteria of ablation.For the largenumber of tumors,large diameter,high-risk location,high tumor markers and high-risk signs in combination with imaging,combined treatment orsurgical resection is feasible to reduce the postoperative recurrence rate of liver cancer.Key words：Liver cancer;Ablation;Local recurrence;Early recurrence肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国癌症相关死亡的第二大原因，对于早期 HCC，手术切除和消融术已成为主要治疗方法。目前，临床对早期肝癌患者可以选择消融术（RFA）治疗，以缓解患者症状，提高生活质量1，2。然而，有研究表明消融术后有较高的复发风险3。肝癌复发指影像学或病理学发现的肝内复发、远处转移或因肝癌所致的死亡，首次 RFA 治疗后 12 个月内的 HCC复发被定义为早期复发4；若原消融病灶出现对比剂增强、体积增大或与原始病灶相连的新病灶定义为肿瘤局部复发（local tumor progression，LTP）5。因此，分析潜在的早期及局部复发因素尤为重要。本文就肝癌消融术后早期复发及局部复发的临床与影像学危险因素进行 Meta 分析，以期为临床提供早期预测指标，监测肝癌复发，指导临床诊疗工作。28医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.20241资料与方法1.1 纳入与排除标准 纳入标准：淤研究类型：病例对照和队列研究；于研究对象：肝癌（转移瘤除外）射频和微波消融术后患者；盂暴露因素：可能导致肝癌消融术后复发的临床及影像学危险因素；榆结局指标：经临床或影像学确诊为肝癌消融术后局部复发及早期复发。排除标准：淤重复发表的研究、综述、Meta 分析；于非中、英文文献；盂研究内容不吻合、无法获取全文、质量差的文献；榆缺原始数据，无法进行 Meta 分析。1.2 文献检索计算机检索 CNKI、WanFang Data、VIP、Web of science、PubMed、EMbase、SinoMed、TheCochrane Library 数据库，搜集有关肝癌消融术后复发影响因素的文献，检索时限均为建库至 2022 年5月。同时检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：肝肿瘤、肝癌、肝恶性肿瘤、原发性肝细胞癌、肝脏恶性肿瘤、肝细胞癌、肝腺癌、消融术、射频、消融、Rfa、rfca、RFTA、危险因素、影响因素、相关因素、病因、病例对照研究、病例对照、队列研究、回顾性研究。英文检索词包括：LiverNeoplasms、Neoplasms、Hepatic、Neoplasms,Liver、Liver Neoplasm、Neoplasm,Liver、Hepatic Neoplasms、Hepatic Neoplasm、Neoplasm,Hepatic、Cancer of Liver、HepatocellularCancer、Cancers、Hepatocellular、HepatocellularCancers、RadiofrequencyAblation、Ablation、Radiofrequency、Radio Frequency Ablation、Ablation、Radio Frequency、Radio-Frequency Abla原tion、Ablation、Radio-Frequency 等。1.3 文献筛选与资料提取 由 2 名研究者独立进行文献筛选、数据提取，如有分歧，则通过讨论或与第3 方协商解决。根据文献题目和摘要对所有检索到的文献进行初步筛选，进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、文献发表年份、研究地区、病例数、肝癌纳入标准、平均年龄、平均随访时间、肝癌消融术后复发危险因素和具体数据等。1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。病例-对照研究和队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔原渥太华量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）6，NOS 由 3 个维度 8 个条目组成，满分为 9 分。评价内容包括研究人群选择 4 个条目（4 分）、组间可比性 1 个条目（2 分）、结果/暴露因素测量 3 个条目（3分），总分越高文献质量越好。1.5 统计学方法 采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析，采用相对危险度（relative risk，）、风险比（hazard ratio，）和比值比（odd ratio，）为效应量分析统计，并提供其 95%。采用2检验对各研究间异质性进行分析，若各研究结果间无统计学异质性（2臆50%，逸0.05），则采用固定效应模型进行Meta 分析，若各研究结果间存在统计学异质性（2跃50%，约0.05），则行敏感性分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析，明显的异质性只行描述性分析。约0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献1729 篇，经逐层筛选，最终获得 22 个研究1，2，4，5，7-23，32，其中 15 篇研究的是肝癌消融术后局部复发影响因素，7 篇研究的是肝癌消融术后早期复发影响因素。文献筛选流程及结果见图 1。2.2 文献基本特征及偏倚风险评价结果 以至少 2 篇文献研究同一影响因素为标准，进行数据提取。为减少异质性，对于研究局部复发因素的文献统一了纳入标准，14 篇以研究小肝癌（臆5 cm）为主，删除了1篇研究大肝癌（跃5 cm）的文献2，对于研究早期复发因素的 6 篇文献均定义的为消融术后 1 年内复发，删除了 1 篇定义早期复发为术后 2 年的文献32，最终 20 篇纳入研究，其中选择射频消融术 17 篇，微波消融 3 篇，队列研究共 8 篇，病例-对照研究共 12 篇；最终确定分析局部复发危险因素包括：图1文献检索流程及结果29医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024肿瘤大小；靠近大血管；靠近横膈膜；消融安全边界不足；ADC 图低信号；研究早期复发危险因素包括：肿瘤大小；AFP跃400 ng/ml；多发肿瘤(逸2 个）；ALB臆35 g/L。纳入的所有文献质量评价均为 6 分及以上，纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表 1、表 2。2.3 Meta 分析结果2.3.1 局部复发危险因素 肿瘤大小：纳入 5 篇队列研究7-9，11，13，异质性检验结果显示各研究之间无异质性（=0.77，2=0），故采用固定效应模型进行 Meta分析，结果显示肿瘤跃2 cm 者消融术后局部复发的风险高于微小肝癌者，差异有统计学意义（=1.92，95%：1.542.38，约0.000 01），见图 2。肿瘤特殊位置：纳入 3 篇队列研究7，9，11，均研究的是肿瘤位置靠近大血管，1 篇定义的是当 HCC 至少与门静脉、下腔静脉、肝主静脉或其它主要分支血管（跃3 mm）接触；1 篇研究的是肿瘤靠近门静脉；1 篇分别研究了肿瘤靠近门静脉主干及肝静脉，基于以上 4 组数据，异质性检验结果显示，各研究之间无异质性（=0.67，2=0），故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示肿瘤位置靠近大血管者消融术后局部复发的风险增高（=2.36，95%：1.793.11，约0.000 01），见图 3。纳入研究刘宜翔 20215Kim JS 20147An C 20198Lee MW 20209Kono M 201410Toshimori J 201511Mori Y 201512Kim YS 201313Hu Z 202014Laimer G 202015Koda M 201316覃肖溪 201317高君蓉 201818韩 浩 201219国家中国韩国中国韩国日本日本日本韩国中国美国日本中国中国中国研究设计病例对照研究队列研究队列研究队列研究队列研究队列研究队列研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究例数（T/N）16/10270/30035/54088/46738/234113/145512/126284/146222/1059/11017/8310/15227/35739/343疾病类型小肝癌小肝癌小肝癌小肝癌微小肝癌小肝癌小肝癌小肝癌小肝癌小肝癌（占 93.2%）小肝癌小肝癌小肝癌小肝癌（占 87%）平均年龄（岁）53.557.857.457696969.658.458.263.76948.55860.5平均随访时间（月）244328.752.22855.72033.41226.025.911.533.571危险因素于淤于盂淤淤于盂榆淤于榆虞淤虞榆于榆榆淤于偏倚风险评价结果（分）78998798998767表1纳入局部复发研究的基本特征及偏倚风险评价注：淤肿瘤大小；于靠近大血管；盂接近横膈膜；榆消融安全边界不足；虞ADC 图低信号；T：复发例数；N：总例数；微小肝癌：直径臆2 cm；小肝癌：2 cm约直径臆5 cm；大肝癌：直径跃5 cm纳入研究邓 俊 20191韩融诚 20214卢 裕 202120扈彩霞 201521鹿宁宁 201922Yang Y 202123国家中国中国中国中国中国中国研究设计病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究例数（T/N）31/7547/11936/8030/8024/95109/279疾病类型小肝癌小肝癌微小、小、大肝癌微小、小、大肝癌小肝癌小肝癌平均年龄（岁）56.35960.11565857平均随访时间（月）3650.3661946.7危险因素淤于盂榆淤于盂于盂榆偏倚风险评价结果（分）786679表2纳入早期复发研究的基本特征及偏倚风险评价注：淤肿瘤大小；于AFP；盂多发肿瘤；榆白蛋白 ALB；T：复发例数；N：总例数；微小肝癌：直径臆2 cm；小肝癌：2 cm约直径臆5 cm；大肝癌：直径跃5 cm30医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024纳入 4 篇病例对照研究5，16，18，19，其中 3 篇研究的是肿瘤靠近大血管5，16，19，异质性检验结果显示各研究之间无异质性（=0.41，2=0），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示肿瘤靠近大血管是消融术后局部复发危险因素（=4.25，95%：2.407.54，约0.000 01），见图 4。1 篇18研究的是肿瘤位于特殊区域（靠近膈肌、胆囊、肝包膜、大血管）是局部复发的危险因素，仅作阐述。纳入 2 篇队列研究7，9，均研究的是肿瘤位置接近横膈膜，异质性检验结果显示各研究之间无异质性（=0.49，2=0），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示肿瘤位置靠近横膈膜术后局部复发的风险增高（=2.50，95%：1.613.87，约0.0001），见图 5。消融安全边界不足：纳入 2 篇队列研究10，11，其中 1 篇研究的是消融安全边界约5 mm 是危险因素，1 篇研究的是消融安全边界约3 mm，无法合并，仅作阐述；纳入 3 篇病例对照研究15，17，18，各研究之间异质性极强（2=96%），1 篇18研究的是无消融安全边界是危险因素，未具体说明数值，另外 2 篇研究的是消融安全边界约5 mm，这 2 篇研究之间的异质性较强（2=77%），因此无法合并分析，仅作阐述。其它因素：纳入 2 篇队列研究12，14，研究得出术前 ADC 图低信号为危险因素，2 篇研究至今异质性极强（2=93%），无法合并分析，仅作阐述。2.3.2 早期复发（术后 1 年内）危险因素 肿瘤数量：纳入 4 篇病例对照4，21-23，研究多发肿瘤（逸2 个）为早期复发危险因素，各研究之间存在明显异质性（2=87%），因此进行敏感性分析减少异质性。分析得出扈彩霞等21的研究文献是造成异质性的主要原因，删除后，对剩余 3 篇4，22，23再次进行 Meta 分析，异质性检验显示各研究之间无异质性（=0.42，2=0%），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示消融术后早期复发组多发肿瘤比例高于无复发组，差异有统计学意义（=4.02，95%：2.257.17，约0.00001），见图 6。其它因素纳入 2 篇病例对照研究1，20，分别研究的是肿瘤跃3 cm 和肿瘤跃5 cm 为早期复发危险因素，不进行 Meta 分析，仅作阐述；纳入 2 篇病例对照研究4，23，均研究得出 AFP跃400 ng/ml 为危险因素，异质性检验显示各研究间异质性较大（=0.15，2=52%），故采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示 AFP跃400 ng/ml 者早期复发风险增高（=4.19，95%：1.4711.93，=0.007），见图 7。纳入 2篇病例对照研究4，23，均研究得出 ALB臆35 g/L 为危险因素，异质性检验显示各研究之间无异质性（=0.64，2=0），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示 ALB臆35 g/L 者早期复发风险增高（=0.36，95%：0.160.79，=0.01），见图 8。图2肿瘤跃2 cm与肝癌消融术后局部复发关系的森林图图3肿瘤靠近大血管与肝癌消融术后局部复发关系的森林图渊队列研究冤31医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.20243讨论3.1 局部复发 与其他类型的肿瘤复发相比，LTP 与消融技术直接相关，消融成功需要彻底消灭存活的肿瘤细胞9。消融后局部复发的准确风险分层对于个体化治疗决策至关重要。本研究发现局部复发主要危险因素包括肿瘤直径跃2 cm、肿瘤靠近大血管、肿瘤靠近横膈，其它危险因素包括消融安全边界不足、ADC 图低信号，即肝癌大小和高风险位置直接影响消融术后局部复发，因较大肿瘤消融后残留增殖和存活的肿瘤细胞可能性更大，且肿瘤大小与显微血管侵犯的发生率相关24。当肿瘤位于大血管附近时，由于“热沉效应”，射频消融的效果可能会降低，即热能从肿瘤流失到血流中。但是也有部分学者25研究发现肿瘤靠近大血管不会显著影响消融疗效，与本 Meta 分析结果不符，可能因为界定的范围不同，其定义的靠近大血管不是紧贴血管。可见，肿瘤离大血管越近，消融疗效越差。另外，当肿瘤位于膈肌或者腹部其它脏器附近时，消融技术更具难度，因为较难获得足够的消融边缘，特殊部位的肿瘤也容易出现肝包膜下出血、血气图4肿瘤靠近大血管与肝癌消融术后局部复发关系的森林图渊对照研究冤图5肿瘤靠近横膈膜与肝癌消融术后局部复发关系的森林图图6肿瘤数量与肝癌消融术后早期复发关系的森林图图7 AFP400 ng/ml与肝癌消融术后早期复发关系的森林图图8 ALB臆35 g/L与肝癌消融术后早期复发关系的森林图32医学数据科学第 37 卷第 2 期医学信息Vol.37 No.22024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024胸、胆汁瘤以及胃肠道甚至心脏损伤等并发症26。对膈肌、肝包膜下的肿瘤或邻近胆囊、胃肠道等重要脏器的高风险位置肿瘤需制定个体化治疗方案7。本Meta 研究分析也发现，消融边缘不足（AM）是消融后 LTP 的一个重要危险因素15，17，18，充足的消融边缘是为了消除潜在的瘤周卫星结节和微血管侵犯，是治愈 HCC 所必需的。虽然肝脏肿瘤消融通常采用0.51.0 cm 的消融边缘27，但是目前尚缺乏标准化的 AM 测量方法8，可能导致部分研究异质性大。Hu Z 等14发现基于 MRI 表现（包括边缘增强和ADC 值）的初步预测模型可用于术前评估 RFA 治疗后发生 LTP 的风险。有学者28研究发现，肝细胞癌射频消融术后短期侵袭性复发与病灶 ADC 值呈正相关，与本次研究均相符，即肝癌 ADC 图上的信号强度与其预后密切相关。因 HCC 的 ADC 值与组织学分级有关，随着 HCC 组织学分级的增加，HCC 的细胞异型性，包括有丝分裂活性和核/细胞质比率的增加，这可能会减少水分子在细胞内空间的扩散，并进一步导致 ADC 值降低。因此即使是小肝癌，当其在 ADC 图上信号很低时，在治疗策略的选择上也应谨慎对待。3.2 早期复发 复发可分为早期复发和晚期复发，大多数研究定义的早期复发时间为消融术后 12 月内，有研究4根据射频消融患者复发后 PRS（复发后生存率）的差异，采用最小 P 值法来定义早期复发和晚期复发，结果显示射频消融后 12 个月是区分肝癌消融后早期复发与晚期复发的最佳界值，晚期复发的患者有更好的生存率。区分早期复发和晚期复发对于疾病的预测、治疗计划和监测策略非常重要，因为两者的病理生理机制和风险因素是不同的23。本研究发现早期复发的危险因素主要包括肿瘤数逸2个、甲胎蛋白 AFP跃400 ng/ml、ALB臆35 g/L；说明肿瘤高侵袭性与高肿瘤负荷与早期复发相关，这支持了早期复发可能是原发肿瘤微转移的假设29。多发肿瘤是 HCC 消融后早期复发的独立影响因素，因多个肿瘤增加了消融的难度8，且提示高肿瘤负荷和侵袭性，并可能会通过门静脉转移到其他器官，导致复发风险增加30。高 AFP 水平与高血管侵袭率、包膜侵犯、低分化有关，高 AFP 水平不仅提示射频消融后早期复发风险高，而且长期预后不佳，治疗效果差23，31。早期复发很可能是原发肿瘤隐匿性转移的结果，存在早期复发的危险因素提示肿瘤的侵袭性较高。本研究也发现低 ALB 水平与射频消融治疗后早期复发有关；因 ALB 是反映肝脏合成功能的重要指标，肝癌的发生或复发与慢性肝炎环境下肝细胞反复的破坏和再生有关，这一过程导致肝细胞合成 ALB 的水平不断下降4。因此，存在这些危险因素的肝癌患者应接受严格的监测和辅助治疗。综上所述，对于 HCC 患者，消融术是一种较好的治疗选择。肝癌消融术后局部复发与早期复发危险因素有所不同，熟悉相关危险因素，有助于消融术作为一线治疗的 HCC 患者术后个体风险分层；复发往往是多种因素相互作用的结果，术前术后评估需综合多方面因素，对于肿瘤数量多、直径大、高风险位置、肿瘤标志物高、结合影像学高危征象，可行联合治疗，以减少肝癌术后复发率。目前，预测肝癌消融术后疗效及复发风险还需要大样本和多中心前瞻性研究；有复发风险的患者应密切监测，并提供早期干预以改善预后。参考文献院1邓俊,周颜,杨美蓉,等.早期肝癌射频消融术后复发时间的影响因素J.肝脏,2019,24(4):438原442.2Zhang NN,Lu W,Cheng XJ,et al.High-powered microwaveablation of larger hepatocellular carcinoma:evaluation of recur鄄rence rate and factors related to recurrence J.Clin Radiol,2015,70(11):1237-1243.3李柱,廖信芳,吕海钠.超声引导下射频消融术治疗肝癌术后局部复发因素分析J.广州医药,2020,51(6):79-82,89.4韩融诚.基于磁共振成像预测肝细胞癌射频消融后复发的价值研究D.北京:中国医学科学院,2021.5刘宜翔,牛坚.微波消融治疗肝癌后局部肿瘤进展的危险因素J.蚌埠医学院学报,2021,46(4):491-498.6Norris JM,Simpson BS,Ball R,et al.A Modified Newcastle-Ottawa Scale for Assessment of Study Quality in Genetic Uro鄄logical ResearchJ.Eur Urol,2021,79(3):325-326.7Kim JS,Kim W,So YH,et al.Topographical impact of hepatitisB-related hepatocellular carcinoma on local recurrence after ra鄄diofrequency ablationJ.J Clin Gastroenterol,2014,48(1):66-72.8An C,Wu S,Huang Z,et al.A novel nomogram to predict thelocal tumor progression after microwave ablation in patientswith early-stage hepatocellular carcinoma:A tool in predictionof successful ablationJ.Cancer Med,2020,9(1):104-115.9Lee MW,Kang D,Lim HK,et al.Updated 10-year outcomesof percutaneous radiofrequency 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