年产300吨d对羟基苯甘氨酸项目申请建设可研报告.doc

+制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告院 长 : +总 工 程 师 : +项目负责人 : + 安徽省+设计研究院设计资格证书: 国建设字+二00一年五月 目 录1.总论 2.需求预测3.产品方案及生产规模4.工艺技术方案 5.主要原辅材料消耗及公用系统消耗 6.工程技术方案 7.工厂组织和劳动定员8.环境保护 9.消防 10.职业安全卫生 11.节能 12.项目实施规划13.投资估算14.财务评价 15.可行性研究结论 附表 附图 附件1 总论1.1概述1.1.1 项目名称、主办单位及负责人项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目主办单位：+制药厂负责人：+可行性研究报告编制单位：安徽省+设计研究院负责人：+1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义+制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍，D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。D对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物D对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。该厂和+大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字2000第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有：1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题；2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、 酶活不降低。3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。1.2编制依据和原则1.2.1 编制依据 a.+经济贸易委员会经贸投资+号文件关于下达2001年第一批重点技术改造项目导向性计划的通知。b.+制药厂提供的有关技术资料。 c. +制药厂与+生化工程有限责任公司签定的技术转让合同书。1.2.2 编制原则 a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则； b.工程方案先进可靠、经济合理； c.符合国家有关管理部门对建筑、环保、消防、安全、劳动保护等专项要求；a. 充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施；d.工程经济和财务分析符合国家财政、金融和计划发展委员会的政策规定。1.3 可行性研究的工作范围分工1.3.1 可行性研究的工作范围a. 拟建新产品的市场预测；b. 产品方案及建设规模的论证；c. 建设条件的论证；d. 原辅材料及供应情况的论证；e. 工艺技术方案和公用设施配套情况；f. 环境保护及综合处理意见；g. 项目实施进度建议；h. 工程投资结算及资金筹措；i. 项目经济效益分析评估。1.3.2 可行性研究的分工a. 以上工作由+设计院承担完成；b. 建设单位提供必要的建设基础资料、市场需求情况的资料，产品的基本情况及相关资料，协助参与编制工作。1.4 主要技术经济指标序号指标名称单位指标备注1生产规模D-对羟基苯甘氨酸吨/年3002年工作日天3003车间定员人1054主要原材料用量对羟基苯海因吨/年460葡萄糖吨/年465玉米浆吨/年560磷酸二氢钾吨/年50氯化钠吨/年70助滤剂吨/年100活性炭吨/年905公用系统消耗水吨/天150电Kwh /天5000汽吨/天1006能耗指标水吨/吨150电Kwh/吨5000汽吨/吨1007三废排放量废水吨/年7500废渣吨/年2108年运输量吨/年2095其中(1)运进吨/年1795 (2)运出吨/年3009建筑面积M21600新建10总投资万元2862其中：固定资产投资万元2467铺底流动资金万元395序号指标名称单位指标备注11资金来源自筹万元862贷款万元200012销售收入万元543913年总成本万元344014年销售利税万元199915年税后利润万元99116财务评价指标16.1静态指标投资利润率%41.14投资利税率%55.60投资回收期（包括建设期）年4.9216.2动态指标内部收益率（全部投资）%33.53投资回收期年5.7717盈亏平衡分析盈亏平衡点%41.132、需求预测2.1 国内外需求量预测2.1.1 产品规格、标准、主要用途。 规格：医药中间体 类别：半合成内酰胺类抗生素侧链。 质量标准（见表2）表1 质量指标（Q/320000NJTO1-2000）序号项 目指 标1外观白色或类白色结晶粉未2含量（以C8H9O3N）98.53比旋光度D20156016104硫酸盐（以SO24计）, % 0.035氯化物（以C1计）, % 0.036重金属（以pb计）mg/kg 157烘灼残渣，% 0.58干燥失重，% 0.39溶液色泽，A 0.1主要用途：D对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青内酰胺抗生素类药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素（阿莫西林），羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素、羟氨苄唑头孢菌素，其中以羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂需要的D对羟基苯甘氨酸量最大。2.1.2 国内外该产品的研制情况和发展趋势羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂以其稳定性好，副作用小，抗菌效果好、口服方便被世界卫生组织列为推荐药品，其产量在最近几年世界范围内有了较大幅度的增长。1999年全世界阿莫西林原料药产量为5659吨，预计到2005年将达11000吨，年均增长6%，99年仅阿莫西林销售额就占世界青霉素类抗生素销售额的50%，由此可见阿莫西林的市场依然处在成长成熟期。在我国阿莫西林最近几年发展也很快，具体见表2：表2我国七大阿莫西林原料生产厂产量增长情况97年98年99年2000年1-9月产量（吨）40042111581350 表2所取数据来自源于中国医药工业公司发布的信息，产量为国内七大国有阿莫西林生产厂家统计结果，而国内最大的阿莫西林生产厂联邦制药集团和其他一些规模较小的制药厂产量未列入其中，综合各种情况2000年国内阿莫西林产量为2500吨左右，生产每吨阿莫西林需消耗约0.6吨D对羟基苯甘氨酸，则2000年国内D对羟基苯甘氨酸市场容量在1500吨左右。国内D对羟基苯甘氨酸主要生产厂家均采用“化学合成拆分法”工艺生产，如上海徐行化工厂、浙江东阳横店有机化工厂、石家庄制药股份有限公司等，产量均不大，另有相当一些厂家从国外进口D对羟基苯甘氨酸进一步加工后供国内各阿莫西林原料生产厂。由于化学法生产成本高、质量差、目前已无法与进口产品相抗衡，国内各阿莫西林原料生产厂目前所用D对羟基苯甘氨酸大多来自进口。2000年我国青霉素原料产量已占世界产量的三分之一以上，美国等许多发达国家已停止生产青霉素原料，转而从发展中国家进口廉价的青霉素原料，加工制成6APA和7-ADCA，再深加工成半合成青霉素等各种制剂，使产品附加值大幅度提高，从而获取高额利润，同时又解决了在国内生产青霉素的环境污染问题。最近几年我国青霉素原料产量连年增长，由于主要直接用于制成青霉素制剂和供出品，因此青霉素原料价格长期在低位徘徊，各大生产厂家经常爆发价格大战，羟氨苄青霉素（阿莫西林）虽然增幅很快，但由于与之相配套的侧链D对羟基苯甘氨酸主要依靠进口，因而所消耗的青霉素原料只占总产量的很少部份，如果国内D对羟基苯甘氨酸生产水平提高则能够带动我国抗生素市场的大幅发展。2.1.3国家主管部门对产品的发展规划由于每年我国都以相当的外汇进口D对羟基苯甘氨酸满足国内需求，因此从六五九五D对羟基苯甘氨酸工业化生产均被列为国家攻关项目，国家经贸委发布的医药工业1999-2001年的投资重点，也提及了药品生产紧缺的重要中间体6-APA、7-ACA、7-ADCA、GCLE、对羟基苯甘氨酸、头孢侧链、皂素双烯等。2000年国家医药监督局也发布信息：目前，我国医药生产技术产业化目标中就有重点支持重要医药中间体的产业化包括6APA、7ACA、7ADCA、GCLE，对羟基苯甘氨酸、头孢侧链等。2.1.4 产品的销售预测该厂研制的D对羟基苯甘氨酸，成本低，产品质量好，在国内居于领先地位，且设计产量300T/a，相对国内2000年1500T/a的需求量且仍在高速增长的市场应不算大，在达产后经过不断的工艺优化成本仍将进一步下降则可进一步出口创汇，获得更大的市场份额。2.2 产品价格的确定目前国内市场D对羟基苯甘氨酸市场价格在15.5 万元左右，因而定价13.8万元/T。3产品方案及生产规模3.1 产品方案及生产规模序号项目名称代表产品规格年生产能力1D-对羟基苯甘氨酸D-对羟基苯甘氨酸中间体300吨3.2 产品方案及生产规模选择的说明 本项目建设规模主要是根据+制药厂自身经济实力和对市场的反复调研和预测后所选择的合理规模。考虑到其他厂家同类产品的竞争，选择D-对羟基苯甘氨酸的建设规模为300吨年，该生产规模低于市场需求。有利于降低市场风险性和投资风险性，便于项目的实施。3.3产品包装 D-对羟基苯甘氨酸中间体用聚乙烯塑料袋双层包装、25公斤/袋、置于纸板桶内进行包装3.4工作制度 年工作日：300天 每日工作班次：发酵 3班天 其它岗位2班天 工作时间：8小时班4. 工艺技术方案4.1设计原则（1） 本项目是高新技术项目，以高起点，高技术含量为主要特征，工艺设备选型要成熟、可靠、先进。（2） 工艺布局力求合理、运输方便、路线短捷。室内水、电、汽管道敷设严格遵循各种规范要求，力争使企业的生产硬件超过国内同类企业水平。（3） 遵循国家环保、劳动安全、消防、节能等方面的有关规定。4.2 工艺技术方案4.2.1工艺技术方案选择本品目前生产方法主要有：(1)化学合成拆分法通过对甲氧基苯甲醛一氰化钠法、Strecker氨基酸合成法、乙醛酸尿素苯酚法、对羟基扁桃酸氨解法、乙醛酸铵盐藕合法得到DL对羟基苯甘氨酸，再经过化学拆分或诱导结晶法得到D对羟基苯甘氨酸，L对羟基苯甘氨酸经消旋后反复拆分。由于在非手性环境中，右旋体和左旋体的物理性质相同，所以拆分难度大，工艺过程长，收率低，利用一般方法很难把它分开，采用这类方法得到产品，工艺过程长、三废严重、收率低，光学纯度、澄清度等质量指标较差，国外已淘汰，目前国内绝大多数采用该数生产，且产量较低。（2）一酶一酸两步法：对羟基苯海因 酶I N-氨甲酰对羟基苯甘氨酸 （DL-HPH） （NCA-D-HPG） 0OC NaNO2 HCL D-对羟基苯甘氨酸（D-HPG） 酶I:海因水解酶 本法利用海因水解酶将对羟基苯海因直接水解成中间产物N氨甲酰基对羟基苯甘氨酸，冷至0，再用亚硝酸将中间产物化学水解提取得到成品。本法经生物转化将对羟基苯海因水解得D型中间产物，但由于需用亚硝酸水解，因此生产成本较高，且亚硝酸对生产环境，产品质量都有一定影响。本法为目前世界上流行的生产方法。（3）一菌两酶一步法： 对羟基苯海因 酶I N-氨甲酰对羟基苯甘氨酸 （DL-HPH） （NCA-D-HPG） 酶II D-对羟基苯甘氨酸（D-HPG） 酶I:海因水解酶 酶II:氨甲酰基水解酶 本法利用一个菌种产生的海因水解酶、氨甲酰基水解酶将对羟基苯海因一步水解后提取得到产品。这种生产工艺为+大学国家生化研究中心九五攻关科研成果，目前在国际上居于领先地位，该厂即采用这种工艺生产，D对羟基甘氨酸，工艺流程短、废水少、成本低，所得产品光学纯度、澄清度等质量指标明显优于其他方法生产的产品，用于生产阿莫西林等产品收率高、质量好。各种生产工艺的优劣情况比较见表3表3 D对羟基苯甘氨酸生产工艺的比较生产工艺技术化学合成拆分法一酶一酸两步法一菌两酶一步法经济指标收率98.5%T4602葡萄糖食用T4653玉米浆T5604磷酸二氢钾工业T505氯化钠工业T706活性炭工业T907纯水T60005.2 物料供应5.2.1 主要原辅材料供应情况序号名 称规 格年用量（T）供应来源供货可靠性运输方式1对羟基苯海因98.5%460江苏、河北可靠汽车2葡萄糖食用465上海可靠汽车3王米浆560河北可靠汽车5.2.2 物料供应说明 +制药厂是一家有20多年发酵生产历史的老厂，其发酵所用的培养基均有固定的供货渠道，且质量稳定，另这一项目提取精制所耗用原材料很少，且都为常用原料。5.3公用系统消耗序号系统名称规 格单 位消 耗 量小时最大日消耗量1供电380v/220v 50HzKWh50002蒸汽 0.8MpaT 1003供水0.25MPaT 1505.4外部配套条件落实情况（1） 供电 项目正常生产时日需电力 5000KWh，由城市电网供应。（2） 供汽该项目正常生产需供汽 100T日，目前厂内蒸汽余量能满足要求。（3） 供水目前公司供水能力和排水管网能力均较好，可满足本项目的生产需要。综上所述，本项目所需的供水、供电、供汽等条件基本落实。6.工程技术方案6.1建设条件和地址选择6.1.1公司地理位置 +制药厂位于古城扬州市南郊，南面约10公里处为长江，与镇江隔江相望，西临古运河，东距京杭大运河5公里，南与宁扬一级公路328国道相通，水陆交通十分便利，厂区占地14万平方米，建筑面积现有8万平方米，厂区南侧毗邻崔庄村，有十分充足的发展余地。6.1.2 公司地址自然条件雪荷载 4.5Mpa/m2风荷载 5.5Mpam2冻结线 11cm地耐力 1012Tm2地下水位 081.3m 年均气温 14.9最高气温 39.1最低气温 17.7地震强度 按7度区设防6.1.3 交通运输条件+制药厂的地理位置使其水陆交通运输十分便利，其主要运输方式为公路。长江航运为辅，目前公司里有运输队，运输能力较强。6.1.4 公用工程基础设施情况a. 供水厂区现有二条供水水源，第三水厂供水水管直径DN100和DN150，第四水厂供水管直径DN150，厂区内另建600立方米贮水池一座，可调节峰谷用水矛盾。目前，全厂用水量为20万吨月，供水能力较为富余。b. 排水： 目前该厂区已基本实现清污水分流，清水部分可直接排入厂外河区或市政排水管网，污水部分可用厂污水管网排入厂污水站处理，经处理合格再排出厂外，目前该厂已建有500吨/天污水处理站。c. 供汽 该厂现有锅炉20吨小时两台。 全厂正常生产时能满足供汽，汽源充足，无须再增加锅炉。d. 供电目前全厂共有变压器七台共计4550KW，另建有3000KW和1500KW汽轮发电机各一座热电站，可基本满足现有生产用电的要求，新建项目新增用电负荷，需要实施电增容e.供冷需新增加一台溴化锂制冷机组150万Kwh/h,完全能满足该项目工艺生产的冷量需求。e. 压缩空气需新增加二台螺杆式空压机组，40Nm3/min 2台及配套的空气处理系统。f. 纯水新增纯水制备设备一套6T/h。纯水设备一览表6.1.5 纯水设备一览表序号名 称规 格数量产 地1不锈钢源水箱5T配液位控制装置及水位计2只上大不锈钢水箱公司2不锈钢源水箱DZ65-40-160/3.0Q=20m3/hH=27mK=3.0KW2台广东新粤华泵业公司3絮凝剂加药机HBC-41套淄博汇邦公司计量泵PO531台美国米顿罗公司药箱100L1台淄博汇邦公司4多介质过滤器HBD-201只淄博汇邦公司碳钢衬塑外壳140025001套淄博汇邦公司滤料配套1套潍坊石英滤料厂管道及阀门配套1套淄博汇邦公司5活性炭过滤器HBH-201只淄博汇邦公司碳钢补塑外壳140025001套淄博汇邦公司果壳活性炭配套1套济宁活性炭厂管道及阀门配套1套淄博汇邦公司6精密过滤器HBJ-151只淄博汇邦公司不锈钢外壳30012009支淄博汇邦公司滤芯40” 5s1台杭州富阳滤芯厂7板式换热器PHM-10换热面积1.9m21台瑞典SWEP公司8阻垢剂投加装置HBC-21套淄博汇邦公司进口计量泵P035Qmax=0.75L/hPmax=1.03MpaK=30W1台美国米顿罗公司PVC药箱100L1只淄博汇邦公司一级反渗透机组HBRO-14淄博汇邦公司9高压泵CR16-140Q=20m3/hH=140mK=15KW1台丹麦格兰富公司膜壳8043支哈尔滨乐谱实业公司反渗透膜CPA3-804012支美国海德能公司在线电导率仪EC-3062只台湾海颉公司高压控制器HS-2201只英国RANCO公司低压控制器HS-2031只英国RANCO公司膜清洗系统HS-2031套淄博汇邦公司10PH调节系统配套1套淄博汇邦公司计量泵HBC-21台美国米顿罗公司药箱PO351只美国米顿罗公司11二级反渗透机组100L1套丹麦格兰富公司高压泵CR16-120Q=14m3/hH=150mK=11KW1台美国海德能公司反渗透膜LFC-80408支美国海德能公司膜壳8042只哈尔滨东谱实业高压控制器HS-2201只英国RANCO公司低压控制器HS-2031只英国RANCO公司在线电阻率仪RC-3071只台湾海颉公司9不锈钢水箱5T带液位开关及水位计2台上大不锈钢水箱公司10不锈钢纯水泵CHI12-15Q=10m3/hH=25mK=1.5KW1台丹麦格兰富公司12紫外线饮水消毒器HBZ-10紫外线灯管功率1000W，灯管寿命大于5000小时1套淄博世邦公司13室内配套管道及仪表配套1套淄博汇邦公司6.2给排水6.2.1设计范围D对羟基苯甘氨酸的发酵生产，酶转化及后提取取生产的工艺设备给水排水，冷却循环水，消防给水、及厂区室外给排水设计等相关内容。6.2.2 用水量序号用水部分压力（MPa日用水量1发酵生产0.2525T/天2酶转化及后提取生产0.2515T/天3冷冻站0.251.5T/天合计41.5T/天6.2.3水质水压要求a. 水质要求职工生活用水及生产用水应符合GB547985卫生要求，车间内循环补给水水质应符合循环水质标准，生产用纯水水质要求符合GMP规定。b. 水压要求根据生产性质决定其工艺设备，生活卫生设备水压0.25Mpa即可，消防水栓口压力需大于0.3Mpa。6.2.4给水方案依据上述水质、水压、水量要求，按照目前公司生产区的供水能力设计此项目的给水方案如下：市政管网水源 厂区管网 屋面水箱 用水点 室内消防管网 室外消火栓 火点消防给水方案见消防篇章6.2.5排水方案a. 工程排水量发酵生产排水量25T/天b.排水方案车间排水实行清污分流，清水下水排入厂区外管下水管网，污水经车间处理后排至厂区室外的污水管网，送入厂污水处理站统一处理，污水排放详见环境保护篇章。厂区下水管网目前运行较好，可满足本项目工程需要。6.3 电气6.3.1 设计依据 a.根据建设单位对全厂规划提出的要求。 b.工厂实地调研及了解到的要求。 c.本工程工艺专业提供的用电要求。 d.本工程其它专业对供电提出的需求。6.3.2 设计范围 a.发酵车间、酶转化及后处理生产、冷冻站供电设计。 b.全厂电力增容及配电房建设。 c.本项目各建筑物的照明、防雷及火灾自动报警系统设计。6.3.3 供电设计 a.用电负荷等级，按本工程生产车间性质和供电规程，无特殊要求，其供电按三级负荷考虑； b.供电系统，新增配电站电力并入全厂供电系统，本工程用电均由厂变配电站供给，电缆可架空或埋地引至用点； c.电力线路的敷设应考虑生产车间内照明、电力防爆、防腐方面的要求； d.设置功率因素自动补偿屏，将功率同等COS0.7提高至COS0.9以上。 e.全厂采用变压计量，在变电所高压侧设总计量柜，低压侧设照明计量装置，各用电回路也装设低压计量表计，以便加强管理和考核用电指标。6.3.4 过电压及接地保护 为了使变电所及各用电设备安全运行，在变电所设工作接地及过电压接地保护并连成一体，做成环状接地网，从而降低跨步电压和接触电压。各车间及建筑物进户线距变电所距离大于50米均设置重复接地装置。进户后采用TNCS系统。变电所接地电阻R10。6.3.5 电力设计 厂区动力及照明均采用三相四线（380V220V），供给电源进入车间后，经总配电柜，各分配电柜引至各用电设备，一般采用放射树干式供电方式，对大容量的用电设备采用降压起动的方式以减少起动电流对线路电压质量的影响。车间内部动力线路采用BV铜芯穿焊接钢管或UPVC管明设或暗设，或沿桥架敷设。6.3.6 照明设计 厂区车间照明和动力为同一线路，进户后分开敷设。非生产照明电源由变电所照明配电柜引出专线，各建筑物照明采用PZ30JR型配电箱，照明配线系统均为放射一树干混合系统。照明线路配线采用BV铜芯线穿钢管或电线管明敷或暗敷，各建筑物室内照度值的选择依据建筑电气设计技术规程的推荐值并结合具体情况而定。6.3.7 根据本项目日用电负荷情况，+制药厂现有变压器供电能力不能满足该项目需求，需要实施电力增容，在原变电所预留空间内，新增一台500KVA变压器 变配电房主要设备表材料名称规格型号单位数量备注变压器SZ-10KW/500KVA台1常州变压器高压柜DDLA台2外购低压柜PDL台5外购电容柜DZB77A台1外购电容器500V14 只16外购高压电缆10KV335M150外购低压电缆W2271000V31851503951503120135MMM200100200外购外购外购6.4 采暖通风及锅炉6.4.1 锅炉房及供汽 +制药厂现有两台锅炉，基本能满足该项目的正常生产，无需新建锅炉。本项目供汽方案为利用厂区现有蒸汽外管直接引入使用，发酵车间、和冷冻站进管直径均为DN50。用 汽 负 荷 表用汽部分技术参数日用量t/d备