儿童肥胖与中枢性性早熟关系的研究进展.pdf

临临床床医医学学儿童肥胖与中枢性性早熟关系的研究进展王小芳张永峰戚茂茂(.山东第二医科大学临床医学院山东 潍坊 .山东第二医科大学附属医院儿科山东 潍坊):/通信作者:张永峰:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:随着近年儿童肥胖比例的增加性早熟问题接踵而至其中以中枢性性早熟()最常见具体表现为骨龄提前女童过早出现乳腺发育及月经初潮提前男童出现睾丸体积增大等 目前认为遗传、脂肪因子(瘦素、脂联素)、胰岛素样生长因子、肠道菌群及下丘脑炎症等是肥胖儿童青春期提前的主要因素而这也成为 治疗干预的重要突破点 因此未来深入了解儿童肥胖与 之间的关系能够对疾病实施有效管理改善患儿终年身高促进其心理行为的健康发展从而提升总体生活质量关键词:中枢性性早熟儿童肥胖 .:.:.().().:中枢性性早熟()是一种儿科比较常见的内分泌疾病主要指在正常青春期发动年龄之前出现下丘脑垂体性腺()轴的早期激活使儿童青春期提前出现性发育、生长加速和行为改变中枢神经系统病变及损伤、基因突变、遗传、不良生活方式、营养不均衡和环境等均是 的常见病因而更多学者发现营养状况的影响越来越大青春期不同发育阶段儿童早发育百分比随着体质量指数增加而增加肥胖人群在性早熟儿童中占比逐渐增多且儿童和青少年性成熟年龄普遍降低 近年来随着人们生活水平的提高、生活习惯与饮食的改变长期久坐、活动减少、食用高升糖指数或脂肪含量的食物等造成儿童总体肥胖率增加 肥胖可通过改变脂肪因子及各种激素含量促进儿童青春期的提前发生 肥胖儿童体内脂肪组织合成瘦素增加通过腹侧乳头体前神经元介导增加吻素的表达及肥胖出现的血糖增高或胰岛素抵抗代偿性的胰岛素分泌等均能够刺激 轴导致青春期提前 可见肥胖与 的发生密切相关健康的饮食和生活习惯对预防肥胖或超重及减少 的发病尤为医学综述 年 月第 卷第 期 重要 的减少不仅能够延缓发育进程及推迟骨骺闭合时间而且对促进儿童社交、认知及心理的健康发展有重要意义 现就儿童肥胖与 的关系及可能的相关机制予以综述以期为疾病的预防和治疗提供参考 的发病机制青春期是指儿童期结束后达到最终身高和完全性成熟过程中发生神经内分泌和心理变化的历程正常青春期开始时 轴再激活促使促性腺激素释放激素()搏动性分泌增加从而刺激垂体前叶分泌促卵泡激素、黄体生成素()和性激素不仅促进性成熟还能够推动认知、情感和行为发展 在此过程中任何异常均会对青春期产生影响表现为性早熟或青春期延迟 性早熟主要表现为性发育时间提前而在 中性腺及性特征发育进程与正常发育顺序相同 女童常表现为乳房发育、月经初潮及阴毛腋毛出现即乳房、子宫和阴毛的协调发育男童表现为睾丸体积增大、阴茎增大、腋毛出现等 除此之外 儿童还会出现生长速度增快(/年)和骨龄提前(高于实际年龄 年或 个标准差得分)骨骺闭合时间提前这也是造成儿童成年身高矮小的重要原因 过早的青春期变化不仅容易给儿童带来社交焦虑、抑郁的不良情绪还会导致过早的不良性行为等因此良性引导和健康知识的普及对儿童心理行为发展及社会功能提升有重要作用 的影响因素 根据病因可分为特发性 和继发性其中 以上为特发性 而且以女童居多为男童的 倍男童 的发生多与中枢神经系统疾病有关需常规进行头颅磁共振成像检查 此外由于 发病机制复杂且不明确相关影响因素也比较广泛涉及遗传、生活方式、营养过剩和暴露于高水平的性类固醇或环境等 的分泌需要吻素的刺激作用 吻素是一种神经肽主要分布在前腹侧室周核和弓状核其中共表达神经激肽 和强啡肽的吻素神经元称为 神经元该神经元参与雌激素对 分泌的正负反馈 以往研究证实人类下丘脑吻素神经元能够将纤维投射到内侧视前区中与吻素 受体结合刺激 分泌从而实现 和促卵泡激素的释放 试验发现 儿童吻素水平较正常人升高且存留至少 的内源性弓状核 神经元就足以产生 脉冲以维持雌性大鼠的生殖功能 这充分证明了吻素神经元对 的促进作用且其在 的发生及进展中扮演重要角色吻素 或其受体的异常将会干扰青春期的正常进程.遗传及中枢神经系统病变 近年来许多有关青春期的关键遗传决定因素已被报道包括吻素/吻素受体、环指蛋白()和父系表达的印记基因 基因的突变在 中 的功能丧失突变是最常见的遗传病因 似乎在青春期前维持对 的抑制作用在青春期时其水平降低有研究发现 在吻素 神经元中表达且对 启动子具有抑制活性而 基因也参与了下丘脑和吻素神经元中蛋白质的编码说明、可能通过吻素神经元介导 的发生 此外一些神经系统疾病(下丘脑错构瘤、神经纤维瘤病、脑炎、脑积水及脑膜脊髓膨出等)也能够干扰 神经内分泌功能引起儿童过早的性发育.内分泌干扰化学物质日常生活中人们能够接触到的许多含有内分泌干扰化学物质的物品如奶瓶、奶嘴及医疗用具等能够影响脑内氨基酸类神经递质功能干扰吻素信号的传导 同时若在产前或儿童期接触受污染(双酚、邻苯二甲酸盐、杀虫剂等)的食物也可增加 的发病率且它们还会干扰代谢和控制脂肪细胞功能的调节过程导致体质量调节失衡而出现肥胖间接促使 的发生 不仅能够影响成年身高、肌肉和脂肪量的累积部分还可诱发各种心理疾病、行为问题增加神经精神疾病的发生风险 因此父母和儿童正确认识并及时发现性早熟表现对 的预后及患儿的身心健康至关重要.饮食性早熟在肥胖儿童中发生率较高不良的生活方式、饮食习惯如经常服用激素类食品、营养品或高脂肪能量食品等不仅易造成儿童营养过剩脂肪过多加速性腺激素和脂肪细胞中的瘦素分泌破坏性腺激素的平衡而且食物中促成熟物质的蓄积也可能影响 轴的活性最终促进医学综述 年 月第 卷第 期 性成熟的提前发生 由此可见改善儿童的饮食行为习惯减少肥胖和超重发生或可改善下丘脑活动及信号转导促进正常生长发育甚至阻止或减缓性早熟的进展 肥胖与 的关系流行病学研究显示经济发达地区性早熟患病率高于欠发达地区如上海地区性早熟总患病率达.而中山市总患病率为.说明经济水平不同可能造成饮食、父母文化程度及知识普及方面的差异导致经济发达地区更能在疾病早期发现并就诊而且城市中儿童肥胖和超重的增加也加大了男童和女童相对于正常体质量青春期提前发展的风险 研究认为与其他因素相比 儿童与肥胖的关系尤为密切并指出能量失衡、宏量/微量营养素食物含量和饮食模式的变化促使 轴过早激活可能与瘦素、脂联素失衡、胰岛素抵抗、下丘脑炎症及肠道菌群改变等有关但具体机制仍不清楚.瘦素 瘦素是肥胖基因的产物由白色脂肪组织中脂肪细胞合成和分泌其通过与受体结合将信号转导至下丘脑而发挥代谢控制作用 在 儿童中超重、肥胖的比例明显高于正常儿童以女童最为常见但部分研究报道超重男童青春期发育提前而肥胖男生青春期发育延迟说明瘦素对青春期的影响存在性别差异 然而现有研究证据尚不足以证明该结论的准确性 文献报道 儿童的瘦素水平较健康儿童高其中以肥胖组最为明显 当体内脂肪增多时瘦素含量增加而瘦素可增加 神经元中吻素的释放刺激 神经元还可以通过激活信使 翻译调节蛋白的去抑制作用途径在周期中期刺激 受体和卵泡刺激素的产生最终调节生殖功能 虽然目前认为下丘脑 神经元及前腹侧室周核/视前区域的吻素 神经元不表达瘦素受体但 等和 等认为瘦素可通过腹侧乳头体前核和视前区中下丘脑纹状核的瘦素受体神经元等与 神经元细胞间接接触从而实现间接调控 瘦素的分泌与体内脂肪储存量直接相关且与体质量指数成正比营养不良的儿童瘦素水平持续低于正常健康儿童可出现青春期延迟 所以体内脂肪组织增多、葡萄糖含量增加可增加胰岛素、瘦素水平减少性激素结合蛋白使游离性激素指数增高同时胰岛素水平增加也能够驱动瘦素合成和释放共同促进青春期的提前启动和青春期的加速生长.脂联素 脂联素是白色脂肪组织的脂肪细胞产生的分泌蛋白也是人血浆中最丰富的脂肪因子脂联素具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化、抗炎、影响生殖功能等作用 研究指出脂联素不仅可通过 细胞(一种永生化的下丘脑吻素基因阳性神经元细胞)中的 活化的蛋白激酶信号通路抑制下丘脑中吻素信使 转录还能抑制 神经元使生长激素和 释放减少减缓青春期的正常进行 实验中还发现在敲除雌性小鼠的脂联素基因之后促卵泡激素和 的分泌遭到破坏导致 免疫反应神经元显著减少使排卵卵母细胞和卵泡数量下降说明脂联素在调节下丘脑垂体轴活性方面起重要作用 与瘦素不同脂联素与体质量指数呈负相关在 儿童中肥胖或超重者脂联素水平更低 激发峰值下降而在运动训练后血清脂联素水平明显增加说明体质量过大的儿童脂联素循环水平降低可能与抑制 的作用减弱有关这或许是加速青春期开始的另一个因素而减重后脂联素水平发生变化抑制 的作用增强故对 的治疗有促进作用.胰岛素样生长因子()家族 家族包括胰岛素、其对性发育和生殖功能有重要作用 胰岛素可由促分裂原活化的蛋白激酶通路或刺激吻素合成通过促进下丘脑产生和分泌 来控制 轴和生殖肥胖儿童胰岛素敏感性的显著降低导致胰岛素代偿性增加不仅增加了胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生风险还增加了心血管疾病、型糖尿病和性早熟的患病率 等的研究指出在非肥胖的情况下胰岛素的早期、持续升高将启动青春期高胰岛素血症小鼠具有较早的吻素高峰和较高的吻素表达表明胰岛素信号转导可能诱导吻素合成但胰岛素的快速触发对下丘脑垂体卵巢轴活动的协调和靶器官的发育存在损害所以胰腺功能异常对性腺的影响也不容忽视对于快速进展型性早熟需及时完善相关检查并予以排除 高脂肪饮食儿童体内三酰甘油水平升高可通过血脑屏障产生中枢性胰岛素抵抗和瘦素抵抗而胰岛素抵抗会降低医学综述 年 月第 卷第 期 性激素结合球蛋白水平增加性类固醇的生物利用度从而诱发性早熟 这些证据均说明胰岛素对性腺激素的调节有重要作用 另外胰岛素还可以通过葡萄糖介导参与转录或转录后机制调节脂肪细胞的长期瘦素分泌而瘦素可直接影响胰岛 细胞基因表达导致胰岛素分泌减少其他脂肪因子(如脂联素和抵抗素)对胰岛素敏感性也有调节作用它们相互作用协同调节青春期的开始研究发现 儿童的 水平较健康儿童更高对青春期启动有辅助指导作用 是生长激素产生生理作用过程中必需的活性蛋白多肽物质在青春期前随生长激素的升高而升高可与 轴相互作用影响下丘脑中的 神经元和吻素神经元促进性激素分泌和性器官的成熟对生长发育、激素合成代谢、青春期发育具有重要意义 其中 在激活和增强青春期 分泌中发挥作用 水平升高不仅能够诱导青春期前释放 加速青春期的线性生长和骨龄增长还有助于 的预测 因此在临床中可联合检测性激素及 以协助诊断 还能够协助评估患儿生长速度以及时调整治疗方案.肠道微生物群肠道微生物群是人体的主要生态系统影响人类神经系统、免疫系统、消化系统和内分泌系统等 肠道和中枢神经系统之间存在双向沟通途径称为“肠脑轴”而肠道微生物群是调节脑肠轴的核心 与正常儿童相比性早熟儿童肠道微生物多样性更丰富 有研究对 儿童肠道微生物进行检测发现体内与肥胖相关的瘤胃球菌属、芽殖菌属、梭状芽孢杆菌 等显著富集而拟杆菌明显降低 但 等发现高脂肪饮食诱导的 小鼠拟杆菌水平升高短链脂肪酸水平显著降低而在添加短链脂肪酸后可增加衣原体属和乳杆菌属的相对丰度降低拟杆菌属丰度同时显著降低下丘脑中吻素、蛋白偶联受体/吻素 受体和 的基因表达最终逆转 表现 此外肠道菌群还能够分泌血清素、一氧化氮等神经递质在 患者中乙酸盐、多巴胺和一氧化氮合成增多而一氧化氮不仅能够刺激 的分泌还会促进宿主的胰岛素抵抗并导致肥胖 说明在高脂肪饮食下肥胖患者的肠道菌群发生变化短链脂肪酸水平降低一氧化氮水平升高促进 刺激 分泌增加从而介导 的发生但具体菌属和短链脂肪酸种类与 及 的作用机制尚未阐明还需更多大样本量的队列研究探索.其他 母亲孕期及婴幼儿时期的饮食和肠道微生物群改变也给儿童内分泌系统带来潜在影响部分研究认为母亲妊娠期食用高热量饮食会导致肠道微生态失调增加后代肥胖风险且在婴幼儿期大豆配方奶粉喂养与 的发生呈正相关而母乳喂养为 的保护性因素 推测这可能与喂养方式影响儿童肠道微生物群发育或人工喂养较母乳喂养能量高而易出现肥胖增加 和瘦素的分泌有关提示母亲孕期及婴幼儿期的肥胖或许也影响青春期的进展有研究发现长期进食高脂肪含量食品不仅造成体内脂肪酸含量增加还会诱导肠道微生态失调使革兰阴性菌占主导地位革兰阴性菌外膜脂多糖可通过分泌各种促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素 和白细胞介素)促进炎症同时还能降低肠道的黏膜屏障作用诱导下丘脑及全身低度炎症反应 而高脂肪酸诱导的下丘脑炎症和小胶质细胞的活化能够促进脑源性神经营养因子产生通过去抑制控制神经元兴奋性实现促性腺激素的激活 此外饮食中的脂肪酸能够刺激 分泌而 能够增加吻素、及其受体信使 的表达实现对生殖功能的调控 总之肥胖儿童体内脂肪因子、脂肪酸、激素及肠道菌群等发生变化可通过影响神经回路、下丘脑及外周炎症反应甚至基因表达进一步推动青春期的快速进展 小 结随着 发病的增加人们逐渐认识到营养状况对健康的重要性摄入高脂肪、高热量食品造成的肥胖增加了脂肪组织的堆积可通过神经、免疫、激素等方面为多系统功能带来许多不良影响 尽管 的作用机制尚不明确但研究均提示吻素神经元是 发生的重要连接点可能为 的精准及个体化治疗提供帮助 此外作为疾病管理中可人为操控的危险因素之一控制能量摄入、适量增加运动锻炼或服用微生态制剂等实现减重不仅可以降低肥胖的发生率而且有利于维持脂肪因子及激素的动态平衡为性早熟疾病综合治疗管理提供帮助医学综述 年 月第 卷第 期 未来可对 儿童饮食及肠道微生物群特点进行深入研究探索相互作用机制以为 健康管理制订更实用有效的指导方案参考文献 .:.():.许晓琴章建伟陈瑞敏等.中国儿童体质指数与性发育水平的关系.中华儿科杂志():.():.?.():.:.()():.:.梁雁杜敏联罗小平.中枢性性早熟诊断与治疗共识().中华儿科杂志():.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识().中华儿科杂志():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.():.杨欣欣邓宇.氨基酸类神经递质在环境内分泌干扰物致性早熟中作用的研究进展.环境与健康杂志():.():.():.惠琼琼师丛叶新华等.肥胖儿童 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