胶原酶化学溶解术微创介入治疗的历史回顾与发展.pdf

:/综述胶原酶化学溶解术微创介入治疗的历史回顾与发展史小花 吕卓敏 胡龙泉 李 波 张洪新 袁 鹏(西安医学院研究生工作部 陕西 西安 空军军医大学唐都医院:核医学科介入疼痛科烧伤整形科 陕西 西安 解放军第 部队卫生队山东 烟台)基金项目:国家自然科学基金()中国博士后科学基金()陕西省自然科学基础研究计划面上项目()空军军医大学唐都医院国家自然科学基金助推项目()空军军医大学唐都医院科技创新发展基金()空军军医大学唐都医院振翅计划人才资助项目()作者简介:史小花 硕士研究生 从事腰腿痛、癌性疼痛等疾病介入治疗研究:通信作者:袁 鹏:网络首发:/()摘要 腰椎间盘突出症()引起的腰腿痛不仅影响患者正常的工作和休息 长期疼痛还会使患者产生不同程度的心理疾病 因此 缓解患者的痛苦并改善其生活质量是治疗的根本目的 胶原酶化学髓核溶解术在 治疗中的应用较早 随着其技术不断优化和发展 为患者带来了很好的临床效益 本文主要回顾并分析其在国内外的历史起源、发展历程及应用现状 并对其未来发展做出展望 以期为 的临床治疗提供参考关键词 腰椎间盘突出症 胶原酶化学溶解术 微创治疗中图分类号 文献标志码 ()约 的人都会在人生的某个阶段经历腰腿痛而 的腰腿痛是由腰椎间盘突出引起的 长期的疼痛严重影响了患者的生活质量和心理健康 不仅造成了患者的经济负担 还易使患者产生焦虑、抑郁等心理症状 因此腰椎间盘突出症()的有效治疗至关重要 目前 治疗 的方式多种多样 包括卧床休息、口服非甾体抗炎药等保守治疗 推拿、生物电疗等中医疗法 化学髓核溶解术、皮质激素注射、椎间孔镜等微创治疗 以及外科手 术 等 其 中 胶 原 酶 化 学 溶 解 术()由于创伤小、对脊柱稳定性损伤小、术后效果良好、费用低等优点 被广泛应用:/于临床治疗中 本文将从 的流行病学和发病机制、治疗 的机制及手术操作简介、的历史研究进程和未来发展等方面进行综述 以期为 的临床治疗提供参考 的定义 是指由椎间盘退变或外伤等原因引起椎间盘髓核组织向外膨出、突出或脱垂 导致相邻脊神经、马尾神经根受刺激或压迫而产生一系列临床症状 发病率为 好发于 岁的成年人男性多于女性 多见于腰、腰 骶 椎间盘病因复杂 如退行性变、劳损、先天结构异常、遗传因素、吸烟肥胖等其他因素 的发病机制椎间盘主要由髓核、纤维环组成(图)髓核是位于椎间盘中心的凝胶状部分 主要含水()和型胶原蛋白 纤维环位于髓核外围 主要由纤维组织构成 椎间盘具有承载、传递压力的作用 可以制约脊柱过度活动 由于脊柱中腰椎的活动度较大 因此腰椎间盘最易发生突出 图 椎间盘的结构及突出示意图 的发病机制主要有以下四种学说:机械力学学说:经常弯腰、负重、久坐等同时伴不良姿势会使脊柱处于高负荷 椎间盘内的剪切力、应力等增加 导致髓核变性、纤维环受压变薄 最终纤维环破裂 变性的髓核突出 压迫相应腰脊神经根、马尾神经等 免疫炎症学说:白细胞介素、前列腺素、肿瘤坏死因子等炎症因子相互作用 引起炎症刺激反应 这可能会导致椎间盘性质发生变化而易于突出基质金属蛋白酶学说:基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂共同存在于椎间盘内 正常情况下二者保持动态平衡 当二者失衡则会导致椎间盘发生退变 基因控制学说:有研究发现聚集蛋白聚糖基因、凋亡相关基因(如 基因、基因)、整合素与 存在相关性 致病机制示意图见图 图 腰椎间盘突出致病机制示意图 胶原酶生物化学性质及溶解椎间盘原理胶原酶是一种只作用于胶原或者其变性产物明胶和胶原蛋白的酶 主要来源于动物、微生物的组织细胞 微生物来源的胶原酶研究早于动物来源的胶原酶 而研究最早、临床应用最广泛的微生物胶原酶是来源于溶组织梭状芽孢杆菌的胶原酶 即溶组织胶原酶 根据其自身结构的特点和对不同底物具有不同活性的特性 溶组织胶原酶被分为型和型胶原酶胶原酶不是 酶(一种新型的活性酶 基作为活性中心 和辅酶或金属离子结合)但也需要与一些金属离子结合才能充分发挥活性 如与 结合后可以稳定其活性 胶原酶活性受 值和温度影响 当温度较高或者 值较低时胶原酶活性丧失 纯化的胶原酶特异性高 仅降解胶原及其降解后的产物而不影响其他蛋白质 如纤维蛋白、弹性蛋白、角蛋白等 在生理条件下 韦氏梭状芽孢杆菌和溶组织梭状芽孢杆菌胶原酶是唯一能够攻击天然胶原蛋白的微生物酶 可破坏胶原分子上的肽键而发挥分解胶原作用 由于水分丢失、脂褐素沉积、硫酸软骨素比率增加、非胶原不溶性蛋白质增加等病理改变 髓核、纤维环中的胶原不断增加 胶原酶可以有效地溶解髓核和纤维环中的胶原蛋白 并且不会破坏周围的结构 近年来 有研究发现 注射用胶原酶在体外对炎性物质磷脂酶 有明显的抑制作用 抑制程度与剂量呈正相关 这可能有利于减轻腰椎间盘突出引发的炎症刺激性疼痛空军军医大学学报 年 月 第 卷第 期 :/的手术方法由于纯化的胶原酶可以特异性地溶解胶原及其降解产物 结合椎间盘突出的病理特征 国内外学者将其应用于 治疗 空军军医大学唐都医院介入疼痛科 开展较早 同时每年患者手术数量居全国前列 综合国内外不同的操作方法 我们进行了归纳总结 选择穿刺路径根据椎间盘突出物的节段分型及大小等 可选择经椎间孔入路、经小关节内缘入路、经骶管裂孔置管入路 进行椎间盘内、盘外注射 盘内注射是将胶原酶注射到椎间盘内 适用于突出物较小、纤维环完整者 此方法易造成椎间隙变窄、椎间孔相对性狭窄及终板损伤 引起术后反应性疼痛及较高的复发率 临床多主张采用多靶点、小剂量注射的方法 盘外注射是将胶原酶注射到硬膜外腔 适用于绝大多数 同时对突出物较大、脱出、纤维环破裂等病例也适用 国内临床基本使用的是该方法 但是此方法可因穿刺不当造成不良事件甚至死亡 需由经验丰富的医师操作 盘外注射手术流程根据患者的临床表现及影像学检查结果 明确病变部位、穿刺路径和穿刺点 在 臂机或 引导下进行定位、穿刺 进针时需缓慢 避免损伤血管和神经根 经正、侧位透视及注入适量造影剂证实穿刺针到达目标位置后 注射/利多卡因 观察 确认无蛛网膜下腔麻醉表现 开始注射胶原酶 盘外剂量 多认为不超过 为宜 的发展进程 在国外的起源与发展 的研究始于体外实验及动物实验 研究者发现胶原酶可以特异性地溶解髓核、纤维环 而对软骨、韧带等周围组织几乎无破坏 但是胶原酶剂量较大时会产生充血、轻微的硬膜外出血等并发症 但是这些并发症会在短期内恢复 年 月 美国食品药品监督管理局批准 的临床实验 年的两项临床研究结果显示 治疗 数月后 多数患者症状逐渐缓解且无过敏反应、感染或者其他并发症及不良事件 为了进一步评估胶原酶的疗效 研究者们采用双盲法进行了研究 该研究发现胶原酶组疗效优于安慰剂组 其有效率为 而注射安慰剂症状未缓解者接受胶原酶注射治疗后多数症状可缓解 该研究优化了实验方案 更加客观地证明了 治疗 的有效性 然而 也有部分研究者对胶原酶的治疗存疑 他们发现部分接受 的患者出现了骨质破坏和终板消失等并发症 认为该手术在一定程度上会影响椎间盘周围的结构 虽然胶原酶治疗会引起的一些并发症 但是已有研究证明这些并发症并无长期损害 国外对 的临床研究与应用 在 世纪中后期达到高峰 但由于新技术的产生、商业竞争、生厂商等诸多因素 目前该方法在国外应用逐渐减少 而与此相反 国内 的发展则逐步扩大并对该方法不断改良(表)表 国外 相关文献国家年份实验类型研究周期/月结果观察性研究完全缓解 显著缓解美国观察性研究有效率 病例对照研究疗效优于安慰剂 有效率 德国观察性研究有效率 病例对照研究有效率 :胶原酶化学溶解术 国内 的引入与探索 年上海市率先开展化学髓核溶解术治疗 的研究 朱克闻等进行了一项临床研究 对 例 患者进行化学髓核溶解术治疗 通过后期随访 发现该疗法确有其效 使得 的患者受益 王义清等研究也证明了 在临床应用的良好效果 使得胶原酶的临床应用越来越广泛 随着不断地研究探索 学者们通过自身经验 不仅总结出提高治愈率的方法 而且提出了 治疗较大的腰椎间盘突出或者脱出的可行性 部分临床实践也证明了其有效性空军军医大学唐都医院张洪新团队提出“三增加”改良胶原酶溶解术治疗腰椎间盘巨大突出或脱出 突破了以往胶原酶治疗 的适用范围 提出规范 对巨大 的治疗“三增加”改良胶原酶溶解术即:增加胶原酶剂量 手术中胶原酶使用量由 增加至 使溶解更充分 增加胶原酶注射途径 除经病变节段椎间盘相应水平的硬膜外前间隙内注射胶原酶外 还在病变节段的下一椎间盘:/相应水平的硬膜外前间隙向上注射胶原酶 以增加胶原酶与突出物的接触面积 增加治疗次数 由传统住院期间只使用一次胶原酶治疗 改为多次治疗 在“三增加”改良胶原酶溶解术治疗巨大 的近中期的临床疗效评估中发现其有效率均 证明了其良好的临床效果 近年来 与其他治疗方法联合治疗 逐渐兴起 如低温等离子靶点射频消融以及热射频消融联合胶原酶治疗等均取得了较满意的结果(表)表 国内 相关文献国家年份实验类型研究周期/月结果观察性研究 总有效率 显效 观察性研究 总有效率 优良率 病例对照研究胶原酶组优良率 中国病例对照研究胶原酶联合组优良率 高于胶原酶组观察性研究、年平均有效率分别为 、病例对照研究胶原酶组有效率 联合组 病例对照研究胶原酶联合组优良率 高于胶原酶组 :胶原酶化学溶解术 的局限性 具有创伤小、术中疼痛轻、神经肌肉损伤小等优点 是治疗 的重要方法之一 但是在临床应用中也存在局限性 首先 手术操作常常需要在影像设备的透视下进行 手术视野相对不直观 穿刺中可能会损伤血管、神经根 因此对操作者的技术要求较高 其次 为了精准定位以及减少血管及周围组织的损伤 手术操作常常需要在影像设备的透视下进行 操作者需要穿戴厚重的防护服 对患者也会有一定的辐射伤害 最后 就胶原酶自身属性而言 胶原酶属于蛋白质 故生物活性易受到温度、值、金属离子等理化因素的影响 而术后的一些并发症也给患者带来不适 此外 对伴有椎管骨性狭窄、黄韧带肥厚、中重度腰椎椎体滑脱、髓核钙化等患者效果欠佳 结束语 的微创治疗因其创口小、脊柱稳定性好、恢复快等优势 在军人、飞行员等特殊职业领域的应用被广泛关注 作为微创介入的方法之一 也具有该优势 这也是未来该方法应用的重要方向之一 该技术目前在国内相对成熟 但是随着其他内镜技术的兴起与发展 给 治疗 带来巨大的挑战 经皮经椎间孔内镜椎间盘切除术和显微内镜椎间盘切除术等微创内镜技术在 的治疗中疗效确切损伤相对较小 成为近年来的热点疗法 而 在国内的应用逐步减少 但是 目前已有研究表明两种方法治疗椎间孔外型 疗效无明显统计学差异 且 术中疼痛轻、住院费用少、操作简单 更适合临床推广应用 在现有 治疗 研究基础上 评估突出分级、治疗费用、疗效、复发等不同观察指标 进行 及其他微创手术的对比研究 建立个体化的诊疗方案及预后预测模型 可为 的患者带来更好的选择和治疗效果【参考文献】?.:/?.():中华医学会疼痛学分会脊柱源性疼痛学组 腰椎间盘突出症诊疗中国疼痛专家共识.中国疼痛医学杂志 ():.():刘道光 白云城 张国旗 等 腰椎间盘突出再吸收的研究进展.中国修复重建外科杂志 ():.():.():玉超杰 楚野 梁斌 腰椎间盘突出发病机制的研究进展.中国临床新医学 ():付阳阳 王奕娴 李国娜 等 整合素在腰椎间盘突出症发病空军军医大学学报 年 月 第 卷第 期 :/机制中的研究进展.医学综述 ():宋易航 王楚浩 方柏山 胶原酶研究进展与应用.化工学报 ():.():陈昕妍 秦晓 张海霞 等 型胶原酶对兔角膜生物力学特性的影响.中国组织工程研究 ():王志剑 腰椎间盘胶原酶溶解术临床应用中国专家共识.中国疼痛医学杂志 ():王义清 王执民 张洪新 等 胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症 例.第四军医大学学报 ():马伟斌 赵雪莲 石培强 等 观察腰椎间盘突出症 表现与胶原酶溶解术的应用效果.影像研究与医学应用():刘中坤 不同注射方式胶原酶化学溶解术治疗腰椎间盘突出症的效果比较.慢性病学杂志 ():邱觅真 万权 张达颖 胶原酶化学溶解术治疗腰椎间盘突出症的研究进展.上海医药 ():.():.():.()():.()():.():.():.()():朱克闻 董宏谋 胶原酶髓核溶解术 例疗效评述.医药工业 ():张达颖 胶原酶化学溶解术治疗腰椎间盘突出症的几点思考.中国疼痛医学杂志 ():杨涛 杨懿 曹玮 等 “三增加”改良胶原酶溶解上下会师注射术治疗巨大腰椎间盘脱出的中期疗效评价.实用放射学杂志 ():郭强 康超 高晓猛 等 双极调压脉冲射频联合小剂量胶原酶治疗腰椎间盘突出症 例临床研究.陕西医学杂志():杜建生 孙全才 王瑞 等 低温等离子靶点射频消融联合胶原酶和臭氧治疗腰椎间盘突出症的疗效观察.中国疼痛医学杂志 ():赵冉冉 张金鑫 林学武 低温等离子联合胶原酶治疗腰椎间盘突出症对椎间隙高度的影响.中国疼痛医学杂志():卫杰 郑超 军事飞行人员腰椎间盘突出症医学鉴定操作指南()空军军医大学学报 ():邱觅真 脊柱内镜技术与胶原酶化学溶解术治疗椎间孔外型腰椎间盘突出症的临床比较研究.南昌:南昌大学(收稿 修回)(编辑:刘佳倩)(上接第 页).():.()():.():.:.():():.:.:.():.():.():.():.():(收稿 修回)(编辑:吴 涛):/