降糖药PPT.ppt

第三十七章胰岛素及口服降糖药南京医科大学药理学系1 糖尿病I型型 IDDM Insulin-dependent diabetes mellitus胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏 胰岛素胰岛素II型型 NIDDM non-Insulin-dependent diabetes mellitus 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗糖尿病是一组常见的代谢内分泌病，全世界有糖糖尿病是一组常见的代谢内分泌病，全世界有糖尿病患者尿病患者1.25亿，我国的糖尿病患者已达亿，我国的糖尿病患者已达4000万。万。世界卫生组织将糖尿病列为三大疑难病之一，并世界卫生组织将糖尿病列为三大疑难病之一，并把每年的把每年的11月月14日定为日定为“世界糖尿病日世界糖尿病日”。糖尿。糖尿病是一个危险因素多，发病机理复杂，病程伴随病是一个危险因素多，发病机理复杂，病程伴随终身的慢性疾病。患者的高血糖常常伴发高血压、终身的慢性疾病。患者的高血糖常常伴发高血压、高血脂和胰岛素抵抗，即代谢综合征。高血脂和胰岛素抵抗，即代谢综合征。2治疗糖尿病的药物胰岛素胰岛素磺酰脲类磺酰脲类 格列齐特格列齐特双胍类双胍类 甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖阿卡波糖、伏格列糖餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈 苯甲酸类衍生物苯甲酸类衍生物3第一节第一节 胰岛素胰岛素是一种小分子胰岛素是一种小分子量蛋白质，由胰岛量蛋白质，由胰岛B细细胞分泌。胞分泌。分类：分类：n 动物胰岛素动物胰岛素 n 人胰岛素（普通胰岛人胰岛素（普通胰岛素）素）4（二）按药效时间长短分类（二）按药效时间长短分类1、速效（正规胰岛素）、速效（正规胰岛素）正规胰岛素正规胰岛素regular insulin 静脉、皮下静脉、皮下 可用于急救可用于急救2、中效（低精蛋白锌胰岛素，、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH；珠蛋白锌胰岛；珠蛋白锌胰岛素，素，GZI）3、长效（精蛋白锌胰岛素，、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI）4、单组分、单组分5体内过程口服无效，注射吸收快口服无效，注射吸收快代谢快代谢快 t t1/21/2 9-10min 9-10min中效及长效制剂中效及长效制剂 混悬剂混悬剂 不可静注不可静注碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）+锌锌+胰岛素胰岛素肝、肾灭活肝、肾灭活6给药途径1.1.皮下注射皮下注射 胰岛素笔胰岛素笔 、胰岛素泵、胰岛素泵 2.2.静脉注射静脉注射 急性并发症急性并发症3.3.口服口服 片剂、二期临床片剂、二期临床4.4.口腔吸入口腔吸入 干粉状胰岛素干粉状胰岛素 5.5.肌肉途径、直肠途径肌肉途径、直肠途径 7药理作用药理作用 1.糖代谢（糖代谢（-）血糖）血糖 n促进糖原合成储存促进糖原合成储存n加速加速G转运、氧化酵解转运、氧化酵解n抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生（+）血糖：）血糖：糖皮质激素、胰高血糖素、糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺激素甲状腺激素8药理作用药理作用2.脂肪代谢脂肪代谢 n减少游离脂肪酸和酮体减少游离脂肪酸和酮体n增加脂肪酸和葡萄糖转运增加脂肪酸和葡萄糖转运3.蛋白质代谢蛋白质代谢 n增加增加合成转运，抑制分解合成转运，抑制分解4.4.加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流n促促K+进入细胞，进入细胞，血血K+91.1.诱导第二信使生成诱导第二信使生成2.2.激活激活TPKTPK，受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应3.3.使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速葡萄糖转运葡萄糖转运药理作用药理作用机制机制10-S-S-S-S-胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体 ATP蛋白质蛋白质 ADP磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应111.IDDM 唯一药物唯一药物2.NIDDM 饮食、口服降血糖药未能控制者饮食、口服降血糖药未能控制者3.糖尿病发生各种急性或严重并发症者糖尿病发生各种急性或严重并发症者 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷4.各型糖尿病各型糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术及手术5.心律失常（细胞内缺钾）心律失常（细胞内缺钾）+Glu临床应用临床应用121、低血糖症、低血糖症 原因原因:胰岛素过量胰岛素过量 表现表现：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤，：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤，严重者出现昏迷、惊厥、休克甚至死亡。严重者出现昏迷、惊厥、休克甚至死亡。处理处理：轻者轻者:口服糖水口服糖水 重者重者:立即立即iv 50%葡萄糖葡萄糖50-100ml不良反应不良反应132 2、过敏反应过敏反应 l原因原因：种属差异、杂质所致：种属差异、杂质所致,用高纯度或人胰岛用高纯度或人胰岛素更好素更好 l处理处理：轻者：抗组胺药轻者：抗组胺药 过敏性休克：速给过敏性休克：速给Adr+GCS141）急性型）急性型 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态2）慢性型）慢性型 每日用每日用200uInsulin无效无并发症者无效无并发症者a.产生抗胰岛素受体抗体产生抗胰岛素受体抗体 免疫抑制剂免疫抑制剂b.受体数目减少受体数目减少 高胰岛素血症、肥胖、酸中毒高胰岛素血症、肥胖、酸中毒c.受体后异常受体后异常 葡萄糖转运系统及某些酶系统失常、葡萄糖转运系统及某些酶系统失常、某些微量元素含量异常某些微量元素含量异常 改用剂型及剂量改用剂型及剂量4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩3.胰岛素耐受性（抵抗）胰岛素耐受性（抵抗）15第二节 口服降血糖药一、胰岛素增敏药一、胰岛素增敏药噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（TDsTDs）的衍化物）的衍化物 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、塞格列酮罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、塞格列酮16药理作用药理作用1.1.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖血糖2.2.纠正脂质代谢纠正脂质代谢3.3.防治防治IIII型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症 心血管疾病、心血管疾病、肾小球病变肾小球病变4.4.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能17作用机制作用机制 竞争性激活过氧化物酶竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体增殖体受体（PPAR-PPAR-）,调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录临床应用临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和IIII型糖尿病型糖尿病不良反应不良反应 曲格列酮曲格列酮 肝毒性肝毒性18二、磺酰脲类二、磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 （甲糖宁）、氯磺丙脲（甲糖宁）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖）作用增强作用增强第三代：格列齐特（达美康）第三代：格列齐特（达美康）兼有改变血小板功能兼有改变血小板功能19药理作用及机制药理作用及机制1.1.降血糖降血糖磺酰脲磺酰脲+R +R 阻滞阻滞I Ik(ATP)k(ATP)阻止钾阻止钾外流，细胞膜去极化外流，细胞膜去极化 开放电压依开放电压依赖性钙通道，胞外钙内流赖性钙通道，胞外钙内流 胞吐及胞吐及胰岛素释放胰岛素释放降低血清糖原水平降低血清糖原水平增加胰岛素与靶组织的亲和力增加胰岛素与靶组织的亲和力2.2.对水排泄的影响对水排泄的影响3.3.对凝血功能的影响对凝血功能的影响20临床应用临床应用1.1.NIDDM NIDDM 胰岛功能尚存且饮食控制无效者胰岛功能尚存且饮食控制无效者2.2.氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌，可治疗尿氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌，可治疗尿崩症崩症21不良反应胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻粒细胞减少、黄疸及肝损害粒细胞减少、黄疸及肝损害持久性的低血糖持久性的低血糖 氯磺丙脲氯磺丙脲 老年糖尿病人不宜老年糖尿病人不宜药物相互作用药物相互作用1.1.增强作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉增强作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素素、双香豆素2.2.降低作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药降低作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药22三、双 胍 类甲福明（二甲双胍）苯乙福明甲福明（二甲双胍）苯乙福明作用时间短，不与蛋白结合，不代谢作用时间短，不与蛋白结合，不代谢作用机制作用机制促进脂肪组织摄取葡萄糖促进脂肪组织摄取葡萄糖抑制肠道对葡萄糖的吸收抑制肠道对葡萄糖的吸收抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放23临床应用临床应用轻症糖尿病患者（肥胖者）轻症糖尿病患者（肥胖者）不良反应不良反应 乳酸血症乳酸血症 苯乙福明苯乙福明肾功能减退、肝脏疾病及心脏或呼吸功能不肾功能减退、肝脏疾病及心脏或呼吸功能不全病人禁用全病人禁用24四、葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose）拜糖平）拜糖平伏格列波糖伏格列波糖(voglibose)药理作用机制药理作用机制抑制小肠上皮刷状缘表面的抑制小肠上皮刷状缘表面的 葡萄糖苷酶，减慢并葡萄糖苷酶，减慢并延缓葡萄糖的吸收延缓葡萄糖的吸收25临床应用临床应用NIDDMNIDDM者的一线药物者的一线药物服药时增加多糖的摄入服药时增加多糖的摄入不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应26要点回顾掌握胰岛素的药理作用、作用机制及掌握胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用临床应用掌掌握握罗罗格格列列酮酮的的药药理理作作用用、作作用用机机制制及临床应用及临床应用掌握磺酰脲类的药理作用、作用机制掌握磺酰脲类的药理作用、作用机制及临床应用及临床应用 27