液体制剂生产过程质量风险评估报告.doc

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液体制剂生产过程质量风险评估报告目录 1．概述 2. 目的 3．风险管理人员及其职责分工 4．风险分析 5．风险评估 6．风险管理评审结论 1. 概述我公司液体制剂车间重要生产10ml和100ml中药合剂，为保证液体制剂车间能顺利的生产出符合标准和规范规定的产品（合剂），拟定并控制潜在的质量风险，消除或者不断减少中间产品给药品质量导致的风险，公司就液体制剂车间生产过程进行了风险评估、风险控制和管理。 2. 目的对影响生产过程控制的因素进行评价，对也许的危害进行鉴定,对于每种危害也许产生损害的严重限度、危害的发生概率和可检测性进行估计,在某一风险水平不可接受时，建议采用减少风险的措施，在平常管理中进行控制。 3.风险管理人员及其职责分工序号管理人员部门职务职责 1 生产副总组长 1）提供风险管理所需的资源； 2）批准风险管理计划； 3）批准风险管理报告。 4）负责对参与风险管理人员的资格认可； 5）全面监督、组织实行风险管理活动； 2 质量管理部经理 1）对风险控制措施的结果进行验证； 2）负责不合格品的评审； 3）组织实行风险管理活动； 4）负责风险分析和评价。 3 生产技术部经理经理 1）提供生产过程与风险有关的相关信息； 2）在生产过程中采用风险控制措施，减少或消除风险； 3）参与风险分析和评价。 5 供销部经理 1）参与产品原辅料的质量跟踪，并反馈相关信息； 2）参与风险分析和评价。 6 设备动力组组长 1）参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息； 2）参与风险分析和评价。 7 质量控制实验室主任 1)负责全过程的产品监控； 2）负责QC人员的培训； 3) 负责检查数据的采集、分类、归档； 4）负责原始记录、报告的管理。 4．风险分析 4.1. .重要从人流与物流、公用工程、设备、清洁消毒、物料系统、空调系统共六个方面进行分析，详见下图：人流物流公用工程设备设计纯化水人流进车间蒸汽、冷冻水操作工艺条件压缩空气物流进车间检测结果物料供应设计清洁物料使用物料储存工艺参数消毒物料系统清洁消毒空调系统 4.2 风险等级鉴定：采用RPN（严重限度、发生频率和可发现的也许性等级三者乘积）进行风险优先数量等级鉴定。危害性（S）:根据对药品质量的影响鉴定→ 1～5分对产品质量产生严重影响，使药品不合格， 5分导致产品不合格，需对产品进行返工， 4分导致产品收率达不到规定， 3分对产品产生轻微影响，2分对产品质量几乎无影响，1分 v 发生的也许性(P):根据出现频次鉴定1～5分每周出现1次5分每月出现1次4分每季度出现1次3分每半年出现1次2分每年出现1次1分 v 可发现性(D):根据风险发生时可以检测的限度鉴定1～5分难以检测5分需要专职人员检测4分操作员工可以检测3分一般人员容易检测2分有仪器仪表检测1分 4.3风险等级判断 1-8分为低等级风险，可以接受；9-36分为中档级风险，由车间工艺员和现场QA加大复核检查的频次予以控制；37-80分为高等级风险，予以特别关注，计划制订专门的管理制度、操作规程以及采用防止和纠正措施予以控制，并通过对风险进行控制后的风险进行两次风险评估，确认其RPN分数已下降到可以接受的限度。 4.4风险评级及措施规定测量范围1-5 RPN 风险等级措施规定严重性×发生也许性×可测性 1~8 低有一定措施防止风险上升即可。 9~36 中须采用有效措施控制解决。 37~80 高应立即采用有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不能继续操作。高对于危害的影响严重经常发生几乎不容易发现失败的因素 5.风险评估： 5.1.成立本项质量风险评估小组：人员由上述相关管理人员和质量部QA、液体制剂车间管理人员及重要现场操作人员组成。 5.2.风险评估环节的资料和信息的收集及解决：由评估小组内人员根据各自的岗位和职责对风险环节的资料和信息进行收集和整理；小组成员对收集的资料进行分析和讨论、评估。 5.3.拟定风险评估标准：根据本项质量风险发生的严重性、发生的也许性和可检测性制定出具体的评分标准，并对该项风险进行评估，给出该项风险的评估分数（RPN指数）。 5.4.评估结果的输出：根据分析出的风险结果与风险标准比较，做出是否接受该风险的决定；若风险结果超过风险标准，则进入风险控制环节。人流与物流项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN指数控制手段风险水平人流未经批准的人员进入车间来自于外部环境的活性粒子及非活性粒子污染环境排风系统操作不妥，进入控制设计不妥，不符合 SOP 4 2 2 16 人工控制。设计上只有通过更衣室才干进入车间，SOP 到位。中未按规定程序洗手、更衣未按规定操作,缺少培训培训到位物流非预期物料进入车间物料包装的污染导致厂房与产品污染进入控制设计不妥 4 3 2 24 检查物料进入车间的控制中物料未按操作规程进入车间不符合SOP 检查 SOP（卫生及更衣）物料进入车间的程序不妥缺少培训培训到位 1.人流、物流进入车间都存在污染的中度风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用人数控制的方式），风险已经降至可接受水平。公用工程项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN指数控制手段风险水平纯化水纯化水质量不妥存在颗粒化学污染微生物污染设施污染 4 1 4 16 周期性取样在线监测（电导率、温度）中压缩空气压缩空气质量不妥存在颗粒微生物污染设施污染使用点过滤器损坏 4 1 3 12 规定终端过滤器使用期限中蒸汽压力温度不够目的消毒不成功操作不妥 5 4 1 20 规程规定操作中冷却水温度不够空调、水沉温度达不到操作不妥 4 1 2 8 规程规定操作低 2.公用工程的纯化水、压缩空气、蒸汽存在中度风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物监测。洗瓶机、隧道烘箱项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN指数控制手段风险水平瓶子清洗瓶子未完全浸入超声波水中瓶子位置错误未按清洗程序进行瓶子不洁净/存在颗粒/微生物不妥的设备操作或设计不妥的工艺参数 4 2 2 16 使用控制系统调整设备控制一些参数 (压力、设备速度) 中瓶子烘干烘干温度、时间和降温温度达不到规定烘干不彻底降温达不到规定影响产品质量不妥的设备操作或设计不妥的工艺参数 4 3 3 36 使用控制系统调整设备控制参数 (温度及设备速度) 中 3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 (压力、设备速度)来减少风险。隧道烘箱在烘干瓶子过程中存在较高风险，通过加强检查和周期性监测来减少风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水压、烘干温度、时间等。配料罐、水沉与过滤系统项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN指数控制手段风险水平设备清洁清洁方法未能清洁整个内表面不妥的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不妥 4 3 2 24 清洁工艺完毕后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数中设备消毒未按规定期间消毒消毒不彻底消毒剂残留微生物滋生交叉污染消毒规程的设计不当员工使用方法的不妥 4 3 2 24 批准清洁方法残留进行验证中称量投料原辅料称量、投料操作不规范或未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境排风系统操作不妥未按SOP操作 4 2 1 8 配料区的排风系统及压差监控、记录。 SOP具体规定称量操作低配方不妥工艺参数不妥，加料操作控制不妥，上料顺序不对的 4 2 1 8 在批记录中记录环节及关键参数低药液配制不妥的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等）成品不符合质量参数参数不妥控制系统不妥仪表测量不妥 4 4 1 16 仪表校准确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）工艺参数的适当控制与记录验证生产工艺中项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN 指数控制手段风险水平药液水沉不妥的操作参数（水沉时间、温度、搅拌时间等）分层效果不好参数不妥控制系统不妥 4 2 2 16 通过验证拟定参数中溶液过滤过滤器完整性不妥过滤参数不妥（转速、压力等）产品澄清度不合格过滤器不到位或位置不对的过滤器阻塞或不适合的过滤器完整性缺少参数不妥 4 2 1 8 确认设备附近是否安装过滤器过滤环节前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数低存放时间缺少所建立的保存条件（时间等）颗粒或微生物污染溶液配料罐呼吸器维护不妥 4 1 3 12 呼吸器的周期性维护中溶液降解（缺少批均一性溶液保存时间长于所规定的时间保存条件错误 4 1 1 4 根据规程记录关键时间控制并记录保存参数低 4.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在中度风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完毕后的检查、周期性清洁监测来减少风险水平。液体制剂的配料、水沉、存放时间是关键操作环节存在中度风险，通过采用一系列控制措施来减少风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。灌装机项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN指数控制手段风险水平设备清洁清洁方法未涉及清洁所有药液接触的部位不妥的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染清洁规程的设计不妥员工使用方法的不妥 4 3 2 24 清洁工艺完毕后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录中灌封装量局限性或装量过多产品超过规格参数不妥，药液泵性能不妥，在线控制不妥设备调整不妥 4 2 1 8 工艺中控制并调整灌装量灌装点探测液位的传感器检测低封口不严或外观不合格颗粒或微生物污染溶液外观质量不合格设备运营不正常，破瓶、卡瓶 4 2 1 8 调整设备，控制设备运营速度低相对于灭菌压差不够颗粒或微生物污染溶液设计缺陷，未按规程操作 4 1 1 4 SOP到位培训到位低 5.灌装机清洁消毒存在中度风险，发生的也许性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完毕后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来减少风险水平。灭菌项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN 指数控制手段风险水平合用性各参数的控制不准确温度传感器布置不合理部分产品灭菌不彻底控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、FO值 4 3 3 36 校验仪表系统维护合理布置探头中性能装载量与配料罐、生产线能力不匹配超量装载影响灭菌效果未按文献规定装载 2 1 2 4 按灭菌柜验证最大装载量配制药品 SOP规定装载方式和装载量低降温介质对产品导致污染微生物污染纯化水污染 3 2 3 18 定期清洁灭菌柜，每柜更换纯化水中柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统安全事故压力超过规定限度开门安全装置失灵 3 2 1 6 校验仪表系统维护 SOP规定具体注意事项低灭菌 1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合 2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底传感器失灵线路干扰 4 2 1 8 校验仪表系统维护低产品混淆未灭菌产品流出硬件措施缺失未按规定执行 4 4 3 36 制定具体的管理规程和操作规程中 6.灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中度风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来减少风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。灯检、外包项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN 指数控制手段风险水平灯检不合格品流入市场影响患者健康灯检员视力不合格，培训不到位 4 4 1 16 选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训和生产过程中的抽查低印字信息（批号、有效期）不清楚或错误缺少生产批次的可跟踪性设备性能不妥 4 4 2 32 批次生产前进行目检以确认批号及有效期在线控制中包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失标记不妥，缺少病患所需信息，产品缺失使用错误说明书的人为失误 4 2 1 8 包装操作开始时进行目检包装工艺中进行在线控制低产品混批影响患者健康场不彻底 4 2 3 24 严格清场SOP 加强检查中 7.灯检、外包线存在中度风险，重要是发生的也许性高，通过采用检查和核对来减少了风险，使风险可控。空调系统项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN 指数控制手段风险水平设计所供应的空气质量不妥空气速度小于设定值颗粒引起的产品污染车间微生物污染过滤器压差不妥 4 2 1 8 仪表安装空调系统控制系统完整性试低工艺参数风量不妥：空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不妥产品污染进风口和排风口位置错误，形成空气不流通区过滤器堵塞导致压差平衡问题进/排风阀调节错误 4 4 1 16 安装仪表测量每个房间内的风量、压差空调控制系统完整性测试中温湿度超过所设定的限制舒适环境缺失工艺参数不妥 1 5 1 5 安装仪表测量重要房间的温湿度空调控制系统低消毒不彻底微生物污染消毒周期不恰当消毒方法不妥 2 2 2 8 制定恰当的消毒规程按规定的周期、方法进行消毒低 8.空调系统存在中度风险，重要是发生的也许性高，通过设计确认和安装确认来减少风险发生的也许性，通过检查监控来减少风险水平。物料系统项目也许的失败模式也许的失败影响也许的因素严重限度S 发生几率P 发现也许性D RPN 指数控制手段风险水平物料供应原材料和包装材料质量不符合规定存在于原材料和包装材料中的微生物也许进入产品未进行供应商评估或评估流于形式 3 3 1 9 进行严格的供应商评估重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制中原材料和包装材料发运过程中破损原材料和包装材料受到污染对发运方式未做规定 3 2 2 12 签订采购协议时将发运方式和包装作为一项重要内容写入协议中物料不符合标准或工艺规定不符合规定的物料用于生产，影响产品质量未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量 2 2 4 16 制定具体的取样SOP 按规定取样检查中物料贮存物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产未按规定贮存 4 2 1 8 严格管理仓储条件，保证原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等低混批产品质量不能追溯产生劣药未按规程管理 4 2 2 16 严格按物料管理规程码放、贮存、发放、使用检查到位中物料使用物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格人为因素监控不到位 4 3 2 24 严格规定物流路线和外清、进入洁净区的操作中称量或使用过程不符合规定原材料和包装材料受到污染未按SOP进行操作 4 3 1 12 加强培训检查监控中 9.物料存在中度风险，重要是发生在源头，通过严格的供应商评估和良好的储存条件，完善的检查来减少了风险，使风险可控。 6.风险管理评审结论：生产过程没有特别高的风险点。重要中度风险点存在于配料、水沉、洗瓶、灌装、灭菌、纯化水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中档风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。对所有已知的风险均采用了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文献规定、培训、检查监控来减少风险。所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。所有生产设备和工艺都通过了验证，并规定了再验证周期。公司的管理团队有丰富的生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。

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