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脂质的氧化及其对DNA损伤的研究进展摘 要：由自由基引发的脂质过氧化能够产生自由基中间体和亲电的醛类，它们能够诱发疾病，使组织突变及促使机体老化等。过氧化脂质在生物体内积累可以破坏细胞结构和正常的生理功能，对生物体伤害最大的是引发DNA损伤，主要有DNA链断裂和DNA碱基修饰两种形式。抑制脂质过氧化最有效的手段是使用抗氧化剂，它们对预防多种疾病的产生有积极作用。本文综述了近年来脂质过氧化及其对DNA损伤的研究进展，并且介绍了抗氧化剂对脂质氧化的抑制作用。关键词：脂质过氧化；自由基；DNA；损伤；天然抗氧化剂脂质又称类脂或类脂物，是从动植物体内萃取出的一大类油溶性物质的总称。对大多数脂质而言，其化学本质是脂肪酸和醇所形成的酯。在生物体内，很多脂类含有不饱和脂肪酸，特别是生物膜的磷脂中，不饱和脂肪酸含量极高。在食品、化妆品、制药、生命科学和医学领域里，脂质过氧化已从基础化学和应用化学两方面展开了深入的研究。在大多数情况下，脂质过氧化会带来一些有害的影响，如机体的退化和中毒。例如，脂质过氧化的过程与生物体正常结构的紊乱和膜功能损伤有关。低密度脂蛋白的过氧化已被证实是动脉粥样硬化的引发阶段。目前，越来越多的人关注如何抑制脂质过氧化过程，并不断地研究各类抗氧化剂的作用和功能。1 脂质的氧化1.1 脂质过氧化的机理在有空气存在的情况下，脂质的过氧化(Lipid Per oxidation,简称LPO)有如下三种类型：（1）自由基氧化；（2）酶氧化；（3）非自由基非酶促氧化1。其中，最重要的氧化反应是自由基引发的链式反应，也称自动氧化。这是一种不需任何外加条件，即使在黑暗与低温处也能进行的氧化反应。它包括三个阶段：链引发、链增长和链中止。脂质过氧化的基本反应如图1所示2。多不饱和脂肪酸含有一个或多个位于双键之间的亚甲基，这些亚甲基遇到氧化基团时显得非常活泼，它们的氢原子会被夺走形成以碳原子为中心的脂类自由基，并可进一步氧化成过氧自由基。过氧自由基产生的几率是由它在脂肪酸碳链中的位置所决定的。如果过氧自由基存在于双键两端中的一端，它就会与未氧化的脂类形成氢过氧化物和脂类自由基。如此连续下去，使脂类不断氧化。共轭双烯氢过氧化物（如图1中的4）是脂质过氧化最简单的产物，它在金属存在下是相对稳定的。然而，细胞内有大量的金属络合物和金属蛋白，它们通过一个电子转移迅速的把所有脂肪酸的氢过氧化物还原成烷氧自由基3。这样，最简单的初始脂质过氧化产物就有环氧化物、氢过氧化物和羰基化合物。如果过氧自由基在脂肪酸链的内侧，那么与相邻双键成环的可能性就大于把其还原成氢过氧化物的可能性。环化产物（图1中的5）是一个环状的过氧化物，它的邻位是一个以碳为中心的自由基。这一自由基会发生两种可能的反应：一是可以和O2结合生成一个过氧自由基，再与未氧化的脂类形成氢过氧化物（图1中的6）；二是环化产物5经历与上述相同的步骤继续反应，形成双环过氧化物（图1中的7），它在结构上与前列腺素的内过氧化物图1 脂质过氧化的反应机理Fig.1 Pathways of lipid per oxidationPGG2相似，且在酶促反应中不受立体化学的控制4。化合物7是生成丙二醛（MDA）的常见的中间产物。需要提出的是，因为MDA易和硫喷妥酸（硫代巴比土酸）发生反应生成一个深色发色团，所以它可以作为脂质过氧化的标记物5。可是，硫喷妥酸反应无特殊性，这又对它用于MDA定量带来了一些争议。1.2 氧自由基和活性氧基团的性质自由基是人体组织中许多生化反应的中间代谢产物。人体内的自由基总是处于不断产生和不断消除的动态平衡之中。如果自由基产生过多或清除过少，就会对细胞造成伤害。促使脂质过氧化的氧化系统主要是氧自由基（Oxygen Free Radicals,简称OFR），如超氧阴离子自由基（O2）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH）、脂质过氧自由基（ROO ）和单线态氧（1O2）,它们都是带有不配对电子的分子或原子，是细胞有氧代谢的副产物6。活性氧基团（Reactive Oxygen Species,简称ROS）也是在活体内的有氧代谢过程中通过与O2的不完全反应而生成的。通过暴露于诸如辐射等的外（环境中或通过氧化还原体系均能生成ROS7。ROS几乎能进攻所有的细胞结构或分子，从而引起机体的损伤，如脂质过氧化、蛋白质的氧化、DNA碱基修饰及DNA双链的断裂等。ROS还能引起DNA蛋白质的交联耦合、脱氧核糖磷酸键的破坏以及嘌呤和嘧啶碱基的化学修饰。氧化碱基修饰可以诱发突变，而脱氧核糖的氧化可能引起碱基释放或DNA双螺旋的断裂。1.3 氧化应激外界因素，如紫外线辐射、离子辐射、化学致癌物的吸入均能引发有机体内的氧化应激8。氧化应激是指机体内氧化增强剂抗氧化剂之间的平衡向氧化增强的方向变化。大部分细胞具有抗氧化防御系统，当氧自由基或活性氧基团进攻体内自身的抗氧化防御系统时，氧化应激便产生了，而且还可以使脂质、蛋白质和核酸等大分子受损。导致DNA损伤和细胞紊乱的氧化应激与人类癌症、神经系统退化和老龄化有关。越来越多的人认同持续的氧化应激是很多上皮肿瘤产生的驱动力这一事实8。2 脂质过氧化的抑制活体内脂质的过氧化会产生很多有毒物质，它们可以诱发癌症、突变及老化等。在脂肪、油脂或含脂肪和油脂的食物中加入抗氧化剂对延缓脂质氧化是非常有效的9。2.1 抗氧化酶尽管在生物体内由于新陈代谢或外来物质会产生各种自由基，然而正常的细胞却并不容易被氧化，这是因为生物体内存在各种生物抗氧化剂，它们组成了一个自由基防御体系来保护生物膜免受氧化剂的进攻。这些防御系统包括抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化氢酶（GSH-PX）、细胞色素氧化酶7、铁传递蛋白和血纤维蛋白溶酶等。SOD是人体内清除超氧化物自由基的一种金属酶。它可以结合不同的金属，有Cu/Zn-SOD、Mn-SOD和Fe-SOD三种，它们均能催化O2 和HOO发生歧化反应生成H2O2与O210，从而成为在活体内部氧化保护的一道防线。GSH可减少脂过氧化氢和H2O2。GSH在动物细胞中可以作为谷胱甘肽过氧化氢酶的电子给予体，也能直接和ROS发生反应。GSH通过谷胱甘肽过氧化氢酶与自由基反应可以稳定地被氧化生成GSSG。活性醛，如4羟基壬烯醛（4HNE6）能够和GSH的SH反应，导致GSH含量下降11。另外，脂质过氧化也直接影响了主要抗氧化酶的活性和谷胱甘肽的氧化还原状况。不管这些抗氧化酶在细胞防御体系中的作用如何，它们均易因ROS的存在而失去活性。大量研究显示氧化过程可以损失关键的抗氧化酶，还会使氧化应激加剧。2.2 抗氧化剂2.2.1 抗氧化剂的种类及其抗氧化机理抗氧化剂是指能防止或延缓脂质氧化的化学物质。清除自由基的抗氧化剂一般是小分子物质，如维生素E(VE)、维生素C(VC)、胡萝卜素和多酚类物质等。维生素E主要有两类，一类是生育酚（Tocopherol），另一类是生育三烯醇（Tocotrienol）。当有自由基存在时，VE通过苯并二氢吡喃环上酚羟基的活泼氢与自由基结合清除体内的自由基，抑制自由基对脂质的攻击。如果饮食中缺乏VE，肝的过氧化氢酶、GSH过氧化物酶、GSH还原酶的活性就会下降，从而引发肝脏的脂质过氧化，并导致神经和心血管紊乱12。维生素C是人体内重要的水溶性抗氧化物质13，有四种异构体，习惯将L抗坏血酸（As A）称作VC。As A是一种有强还原性的不稳定的酸性物质，虽不含自由羧基，但它有一个双键连接着两个烯醇式的羟基，此羟基能放出一个H+,而成为脱氢抗坏血酸。类胡萝卜素属于类萜化合物，胡萝卜素是其中的典型代表。它能通过提供电子抑制活性氧的生成，达到清除自由基的目的。它能清除单线态氧，减少光敏作用，是单线态氧淬灭剂，从而终止脂质过氧化历程，保护脂质不受氧化作用的破坏。茶多酚一般是含有两个以上互为邻位的羟基多元酚，具有很强的供氢能力。所提供的氢质子能与脂肪酸自由基结合，使自由基转化为惰性化合物，中止自由基的连锁反应，从而起到防止脂质的自动氧化的作用。黄酮类化合物主要包括黄酮、黄酮醇、异黄酮、查耳酮等14。它们通过酚羟基与自由基反应生成较稳定的半醌式自由基，终止自由基链式反应。此外，还有一些化学合成的抗氧化剂，如2，6-二叔丁基对甲酚（BHT）、叔丁基羟基茴香醚（BHA）和特丁基对苯二酚（TBHQ）等。实验表明它们有一定的毒性和致癌作用。2.2.2 影响抗氧化剂性能的因素生物体内清除自由基的抗氧化剂性能是由多种因素决定的，如：（1）与自由基的反应活性；（2）浓度（生物可行度）；（3）在生物微环境下的稳定性和流动性；（4）与抗氧化剂有关的自由基的存在方式；（5）与其它抗氧化剂的相互作用1。抗氧化剂的浓度之所以是一个重要的因素，是因为清除自由基的速率是由其浓度和速率常数决定的。实验表明，在生理温度下VC对红细胞膜过氧化具有双重作用。当加入1040mol/L的VC时，氧气吸收的速率减小，这表明在此浓度范围内VC表现抗氧化性。但是若加入较高浓度的VC（40mol/L），氧气吸收的速率反而加快，并且随着VC浓度的增大而增大。说明高浓度的VC可能引发新的链式反应，此时VC起到促氧化作用。抗氧化剂的活性在生物体内和体外常常有很大区别，造成这种差别的重要原因之一是抗氧化剂在生物膜中所处得微环境与体外实验不同。例如，VC在均相溶液中可以有效地抑制亚油酸甲酯的过氧化，但它对大鼠体内引发的脂质过氧化却无效。这是因为VC的强亲水性使它不能穿透到生物膜内部去。这种作用揭示了介质微环境对决定抗氧化活性的重要性。3 脂质的氧化对DNA的损伤3.1 自由基和活性醛对DNA的损伤在生物膜中，不饱和脂肪酸的过氧化产生很多活性基团，如自由基、氢过氧化物和羰基化合物，均可导致蛋白质和DNA的损伤15。有文献报道，由有催化作用的过渡金属离子的参与而引起的氢过氧化物的分解会产生更多的有毒物质，如烷氧基（RO ）、烷过氧基（ROO ）、羟自由基（OH）和活性醛（如MDA、4HNE和巴豆醛）16。其它脂质自由基的中间产物，如R和RO的含量在LPO过程中都是可以忽略的17。在复杂的生物体系中，氧自由基和活性醛间接地通过激发LPO引发蛋白质和DNA的损伤，它们可以在活体内或活体外与DNA碱基反应生成环外的DNA加合物，主要是丙稀基和亚乙烯基的碱基加合物18。亚乙烯基加合物是由DNA碱基和脂质过氧化产物发生反应生成的。其过程为，首先LPO产生的脂肪酸氢过氧化物分解生成活泼的顺4羟基2壬烯醛，再与氢过氧化物或脂肪酸的氢过氧化物形成环状中间体，然后攻击DNA碱基中的N，与胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤形成亚乙烯基环8。在人体内，随着多不饱和脂肪酸的摄入，亚乙烯基和丙稀基的碱基加合物的含量增加19，患某些癌症的风险也随之增加。过氧化脂质的DNA损害行为会使遗传信息在传递时出现混乱和失调。这样，过氧化脂质就成为生物学上的老化和癌症病发的根源20。上述所提及的自由基和活性醛与DNA的反应在所有的毒性基团的反应中是最重要的。有文献报道，脂质氢过氧化物，如自动氧化的甲基亚麻酸能引发DNA双链的断裂；过氧化的花生四烯酸可以引发DNA结构的改变。也有文献报道，由脂质氢过氧化物分解产生的活性醛可促使多种DNA加合物的形成，如嘧啶并-1，2-嘌呤-10(3H)(简称M1G)、N6-氧代丙稀基-2-脱氧腺嘌呤核苷（M1A）和1，N2-亚乙烯基脱氧鸟嘌呤核苷21，22。内原LPO也是DNA损伤的重要来源23。有人研究了一些患乳腺癌的妇女，增加她们饮食中多不饱和脂肪酸含量，DNA中的5-羟甲基尿嘧啶（5-Hmdu）随之增加。5-Hmdu是过氧自由基和胸腺嘧啶脱氧核苷反应的主要产物，这与LPO导致氧化DNA损伤是一致的。3.2 NO和过氧化物对DNA的损伤由活泼的吞噬细胞产生的NO和O2在多级式的由慢性感染和发炎引起的癌变过程中起重要作用。NO能够和O2反应，通过脱去DNA碱基上的氨基引发DNA的损伤。另一方面，NO和O2以一个接近扩散控制速率（3.8 109M1S1）24进行反应，生成过氧化亚硝酸基（ONOO）。ONOO是一个强氧化剂，会引起细胞的损伤25。3.3 MDA与DNA的反应丙二醛是脂质过氧化和具有诱变性和癌变性的前列腺素生物合成中的自发产物26。它和DNA反应生成脱氧鸟嘌呤和脱氧腺嘌呤的加合物。在脱氧腺嘌呤的N1和N2上所形成的羰基加合物是等量的，它们均失去两个水分子，形成一个嘧啶并嘌呤27。将MDA与DNA反应所生成的各种加合物的产量进行比较发现，M1G的数量大约是M1A的五倍，N4-（3-氯代丙烯基）脱氧胞嘧啶核苷（M1C）的产量非常小。M1G是人体内主要的内原DNA加合物，并极有可能引发与生活方式和饮食习惯密切相关的癌症。MDA与DNA反应的一个极为复杂的因素是它们聚合所形成的二聚体和三聚体将继续和DNA反应。MDA的二聚体和脱氧鸟嘌呤核苷（dG）反应生成壬烯衍生物，MDA的三聚体和脱氧腺嘌呤核苷（dA）、脱氧胞嘧啶核苷（dC）反应生成（5，7-二甲酰-2H-3，6-二氢-2，6-亚甲基-1，3-噁唑晽基）环外氨基的衍生物28。图2中列出了生理条件下生成的数量较多且单节显性的加合物。由于MDA生成单节显性的齐聚物存在醛基官能团，因此它有一定的亲核性，而无亲电性。图2 MDA与DNA所形成的主要加合物Fig.2 Formation of MDA-DNA adductsMDA在pH4.2或者温度大于60的情况下，会和DNA反应生成具有荧光性的鸟嘌呤与胞嘧啶的加和物。这一荧光物质在390nm被激发时会在460nm处产生一个最大的发射，已被证实为生成共轭烯夫碱的原因。DNA氢键的部分断裂很可能是交联耦合引起的。研究中检测到了DNA增色性的下降，这表明确实发生了交联耦合，从而引发了共价键合。使小牛胸腺中的DNA和过氧化的花生四烯酸在37下反应76h，会生成一个在315nm处有最大发射的荧光物质，这说明是羰基而不是MDA参与反应。同时，腺嘌呤和鸟嘌呤及极少量的胞嘧啶也参与了反应。此过程中，是DNA及其次级氧化产物，而不是MDA形成荧光物质。因此，LPO是否能引起活体内的DNA的损伤仍需进一步被证实。3.4 DNA羟基化产物胸腺嘧啶乙二醇（TG）和胸腺嘧啶脱氧核苷乙二醇（dTG）是在尿液中被发现的DNA羟基化的两种产物。在细胞内自由态的胸腺嘧啶或胸腺嘧啶单核苷酸的含量都很低，因此，尿液中的二元醇含量反映了DNA的损伤程度29。图3 由过氧自由基引发的8-OH-dG的生成机制Fig.3 Proposed Mechanism for the Formation of 8-OxodG(4) by Peroxyl Radical活体内，损伤的DNA被内切核酸酶和氨基乙酰酶修复，同时各自释放出脱氧核苷酸和碱基。碱基直接从尿液中排泄出来，而脱氧核苷酸在排入尿液前被进一步代谢为单核苷30。现在，人们已经把大量的精力投入到测量尿液中的8-羟基-2-脱氧鸟嘌呤核苷（8-OH-dG）和它的自由碱基8-羟基鸟嘌呤核苷（8-OH-Guas）上了，并把它们作为一个测定自由基氧化损伤的间接方法。分析这两种加合物的方法有固相萃取法和具有电化学监测器的高效液相色谱法12。通过实验发现8-OH-dG这一排泄物与身体结构和性别有关，与人体代谢速率的不同也有关系。瘦弱的和/或男性排泄出的多于肥胖的和/或女性。通过大量实验发现，在大多数活体内均可用8-OH-dG作为自由基氧化损伤的生物遗传标记31。4 脂质过氧化及DNA损伤对疾病的影响4.1 脂质过氧化对疾病的影响氧化导致疾病的机理是血液中的不饱和脂肪酸因氧化而成为过氧化物质，经小肠吸收，再经淋巴液和血液而流入各组织。另外在细胞内产生的过氧化脂质，可使有关的细胞膜和局部组织受到伤害；也可通过抑制前列腺环素的生成，引起血小板的凝集，血管挛缩及至形成血栓，或通过脂褐素的形成使细胞老化32。由脂质氧化所导致的部分疾病的关系，如下：不饱和脂肪酸 毒素（生成LOOH）脱发，白发 氧化 与蛋白质的氨基酸结合，并变黄体内脂褐质色素形成老年斑 氧化中性脂肪和胆固醇沉积于血管内壁血管狭窄，血管壁变硬发脆脑梗死、脑血栓、脑内出血4.2 DNA损伤对疾病的影响MDA的产生及它对DNA反应生成突变性的加合物把脂质过氧化和基因疾病联系起来。源于MDA的加合物在健康人体的基因组中以一个生物学上较显著的水平出现。在动物体癌症试验中，由外部化学物质产生的MDA加合物的数量已达到致癌标准。MDA-DNA加合物是导致有效的前诱变性损伤的根源，可以引起从人体肿瘤中产生的致癌基因或肿瘤抑制的经常性突变。主要的MDA加合物通过核苷酸切除而得到修复，而且，DNA加合物与细胞循环控制中的交替和人工培养的细胞中的基因表达有关。5 结论由氧自由基攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸而引发的脂质过氧化能引起细胞代谢紊乱和功能障碍，甚至死亡。许多重要的生命现象和疾病如细胞老化、癌症、动脉粥样硬化等都与其有关。因此，研究脂质过氧化的机理和脂质过氧化的防治是关系到人类健康的重要课题。目前，对抗氧化剂已有一定的研究，但还不够全面。从天然植物中寻找清除体内自由基的物质，并以天然抗氧化剂取代合成抗氧化剂是现代医药、保健行业的发展趋势。随着自由基医学的深入研究，对由氧化而引起疾病的机理会更加清楚，也会开发出结构和性能独特的无毒副作用的抗氧化剂，进一步推动自由基化学及医学的发展，为人类战胜疾病做出贡献。参 考 文 献1 Niki E. 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These toxic substances may lead to diseases, mutagenesis and aging. Peroxide lipid can give rise to functional and morphologic disturbances in cells and develop a number of tissue injuries. Endogenous DNA damage that may contribute significantly to cancer and other genetic diseases linked to lifestyle and dietary factors induced by lipid peroxidation is believed to play a critical role in humans in a variety of pathological conditions., primarily DNA base modification and DNA strand breaks. The incorporation of antioxidants is effectively helpful in retarding the oxidation of lipids. A large body of the literature supports the notion that antioxidants are radioprotectors and play an important role in preventing many human diseases. In this article the current understanding and recent progress in the lipid peroxidation and DNA damage are summarized. A brief overview of the inhibiting effects of antioxidants is introduced.Keywords：lipid peroxidation, free radicals, DNA, damage, natural antioxidants （注：专业文档是经验性极强的领域，无法思考和涵盖全面，素材和资料部分来自网络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注）