分次间随机摆位误差对早期乳腺癌大分割放疗中靶区和危及器官剂量分布的影响.pdf

作者简介:王钦(1 9 9 3-),初级技师,学士,主要从事肿瘤放射治疗物理学研究。通信作者,E-m a i l:r a d i o z f l i 1 6 3.c o m。论著临床研究 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.1 2.0 1 1网络首发 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 4 1 7.1 4 2 8.0 1 0.h t m l(2 0 2 3-0 4-1 7)分次间随机摆位误差对早期乳腺癌大分割放疗中靶区和危及器官剂量分布的影响王 钦1,倪文婕1,王秀楠1,杨 慧1,张富利2(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院放疗科,北京1 0 0 0 3 8;2.解放军总医院第七医学中心放疗科,北京 1 0 0 7 0 0)摘要 目的 研究分次间随机摆位误差对早期乳腺癌大分割放疗中靶区及危及器官剂量分布的影响。方法 应用直线加速器的X线容积成像(X V I)系统在放射治疗前行锥形束C T扫描(C B C T)获取随机摆位误差数据。随机抽取首都医科大学附属北京世纪坛医院2 0 2 0年1 0月到2 0 2 1年8月已完成左侧乳腺癌保乳术后大分割放射治疗的1 4例患者的计划。调取患者C B C T图像4 2幅,应用统计学软件计算头(Y+)、脚(Y-)、左(X+)、右(X-)、腹(Z+)、背(Z-)三维方向的误差最大值与均值。在M o n a c o 5.1 1治疗计划系统中,通过移动临床治疗中心的方式,分别向患者6个方向移动最大误差值,在保证子野数、出束跳数不变的情况下,重新计算获得实验计划(E)并与临床计划(C)进行剂量学对比。结果 C B C T结果表明在头(Y+)、脚(Y-)、右(X-)方向随机摆位误差最大值为5 mm;实验计划和临床计划对比显示:9 5%的瘤床加量区瘤床计划靶区(P T Vb o o s t)和全乳计划靶区(P T V)体积的受照剂量(D9 5)整体下降在5%之内,2%的P T Vb o o s t体积的受照剂量(D2)在向患者左(X+)和腹(Z+)侧出现误差时产生高于1 1 0%处方量的剂量;对于危及器官而言,患侧肺、健侧肺、健侧乳腺、脊髓均未超过剂量限值,但是心脏和冠状动脉左前降支在左(X+)、右(X-)和腹(Z+)、背(Z-)方向上对随机摆位误差的影响比较敏感,尤其是向左(X+)侧和腹(Z+)侧的摆位误差导致剂量增加最为明显。结论 5 mm摆位误差对P T V影响不大,但对P T Vb o o s t可能存在处方剂量覆盖不全的风险,同时可能增加心脏毒性,在临床中应引起重视。关键词 分次间随机摆位误差;早期乳腺癌;大分割放射治疗;锥形束C T扫描;剂量分布 中图法分类号 R 7 3 0.5 5 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)1 2-1 8 2 2-0 5E f f e c t o f i n t e r-f r a c t i o n a l r a n d o m s e t-u p e r r o r b e t w e e n s i m u l a t e d f r a c t i o n s o n d o s e d i s t r i b u t i o n o f t a r g e t a n d o r g a n s a t r i s k i n h y p o f r a c t i o n a t e d r a d i o t h e r a p y a f t e r b r e a s t-c o n s e r v i n g s u r g e r y f o r e a r l y b r e a s t c a n c e rWANG Q i n1,N I W e n j i e1,WANG X i u n a n1,Y ANG H u i1,ZHANG F u l i2(1.D e p a r t m e n t o f R a d i o t h e r a p y,B e i j i n g S h i j i t a n H o s p i t a l,B e i j i n g 1 0 0 0 3 8,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f R a d i o t h e r a p y,t h e S e v e n t h M e d i c a l C e n t e r o f C h i n e s e P L A G e n e r a l H o s p i t a l,B e i j i n g 1 0 0 7 0 0,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o s t u d y t h e e f f e c t o f i n t e r-f r a c t i o n a l r a n d o m s e t-u p e r r o r o n t a r g e t a n d o r g a n s a t r i s k(OA R s)d o s e d i s t r i b u t i o n i n e a r l y b r e a s t c a n c e r h y p o f r a c t i o n a t e d r a d i o t h e r a p y.M e t h o d s T h e X-r a y v o l-u m e i m a g i n g(X V I)s y s t e m i n l i n e a r a c c e l e r a t o r w a s u s e d C o n e B e a m C T(C B C T)s c a n t o o b t a i n r a n d o m s e t-u p e r r o r d a t a.A t o t a l o f 1 4 p a t i e n t s w i t h h y p o f r a c t i o n a t e d r a d i o t h e r a p y f o r l e f t b r e a s t c a n c e r f r o m O c t o b e r 2 0 2 0 t o A u g u s t 2 0 2 1 w e r e r a n d o m l y s e l e c t e d.A t o t a l o f 4 2 C B C T i m a g e s o f t h e p a t i e n t s w e r e c o l l e c t e d,a n d s t a t i s t i c a l s o f t w a r e w a s u s e d t o c a l c u l a t e t h e m a x i m u m a n d m e a n e r r o r v a l u e s i n t h e t h r e e d i m e n s i o n s o f h e a d(Y+),f o o t(Y-),l e f t(X+),r i g h t(X-),a b d o m e n(Z+)a n d b a c k(Z-).I n t h e M o n a c o 5.1 1 t r e a t m e n t p l a n n i n g s y s t e m,t h e m a x i m u m e r r o r v a l u e s w e r e i n p u t t o t h e T P S i n s i x d i r e c t i o n s o f t h r e e d i m e n s i o n s b y m o v i n g t h e c l i n i c a l t r e a t m e n t c e n t e r,r e s p e c t i v e l y.U n d e r t h e c o n d i t i o n o f k e e p i n g t h e n u m b e r o f s u b f i e l d s a n d b e a m j u m p s u n c h a n g e d,t h e e x p e r i m e n t a l p l a n(E)w a s r e c a l c u l a t e d a n d c o m p a r e d w i t h t h e c l i n i c a l t r e a t m e n t p l a n(C)i n d o s i m e t r y.R e s u l t s C B C T r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e m a x i m u m e r r o r v a l u e o f r a n d o m s e t-u p i n t h e h e a d(Y+),f o o t(Y-),a n d r i g h t(X-)d i r e c t i o n w a s 5 mm;T h e c o m p a r i s o n b e t w e e n t h e e x p e r i m e n t a l p l a n2281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期 a n d t h e c l i n i c a l p l a n s h o w e d t h a t t h e o v e r a l l d e c l i n e o f P T V a n d P T Vb o o s t d o s e c o v e r e d b y t h e v o l u m e o f 9 5%t a r g e t a r e a(D9 5)w a s w i t h i n 5%.H i g h d o s e i n t h e v o l u m e o f P T Vb o o s t(D2)e x c e e d e d 1 1 0%o f t h e p r e s c r i p t i o n d o s e w h e n e r r o r s o c c u r r e d t o t h e l e f t(X+)a n d a b d o m i n a l(Z+)s i d e s o f t h e p a t i e n t.F o r OA R s,t h e i p s i l a t e r-a l l u n g,c o n t r a l a t e r a l l u n g,c o n t r a l a t e r a l b r e a s t a n d s p i n a l c o r d d i d n o t e x c e e d t h e d o s e l i m i t,b u t t h e i n f l u e n c e o f r a n d o m s e t-u p e r r o r o n t h e h e a r t a n d c o r o n a r y l e f t a n t e r i o r d e s c e n d i n g a r t e r y b r a n c h i n l e f t(X+),r i g h t(X-),a b d o m e n(Z+)a n d b a c k(Z-)w a s s e n s i t i v e.I n p a r t i c u l a r,t h e r a n d o m s e t-u p e r r o r t o t h e l e f t(X+)a n d v e n t r a l(Z+)s i d e r e s u l t e d i n t h e m o s t s i g n i f i c a n t d o s e i n c r e a s e.C o n c l u s i o n T h e i n t e r-f r a c t i o n a l r a n d o m s e t-u p e r r o r h a s l i t t l e e f f e c t o n P T V,H o w e v e r,t h e r e m a y b e a r i s k o f i n c o m p l e t e d o s e c o v e r a g e v o l u m e f o r P T Vb o o s t a n d i n-c r e a s e d c a r d i o t o x i c i t y.T h e r e f o r e,a t t e n t i o n s h o u l d b e p a i d t o c l i n i c a l p r a c t i c e.K e y w o r d s i n t e r-f r a c t i o n a l r a n d o m s e t-u p e r r o r;e a r l y b r e a s t c a n c e r;h y p o f r a c t i o n a t e d r a d i o t h e r a p y;c o n e b e a m C T;d o s e d i s t r i b u t i o n 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤,近几年发病率持续升高,可以通过规范治疗提高患者的生存率1-2。目前女性患者对乳房的保留要求较高,越来越多的早期乳腺癌患者选择保乳手术,术后需进行辅助放疗3。研究4-5表明,早期乳腺癌保乳术后辅助大分割放疗能有效缩短放疗次数和疗程,并且在乳腺美容效果、放疗安全性、临床效果等方面与常规放疗相当。与常规放疗相比,大分割放疗的特点是单次大剂量集中,治疗周期短、放疗次数少,因此对靶区定位准确和摆位精度的要求更高6。在放疗过程中,影响计划靶区(p l a n n i n g t a r g e t v o l u m e,P T V)不确定的因素很多,如治疗过程中的设备误差、摆位误差、器官自主和不自主运动等。运动管理主要关注两类误差:分次间误差和分次内误差7-8。本研究主要探讨分次间摆位误差对靶区及危及器官剂量学的影响,为临床提供参考。1 资料与方法1.1 一般资料随机抽 取首都医科 大学附属北 京世纪坛 医院2 0 2 0年1 0月到2 0 2 1年8月已完成左侧乳腺癌保乳术后大分割放射治疗的1 4例患者的计划,研究通过该院研究伦理委员会审批s j t k y 1 1-1 x-2 0 2 2(0 9 0)。患者入组条件为:年龄1 8岁、K P S评分8 0分、手术切缘净、肿瘤分期为p T 1-2 N 0-1 M 0、胸部无既往放疗史、皮肤无胶原血管病、无严重心脑血管合并症。1 4例患者每周进行1次锥形束C T扫描(C B C T),共调取患者C B C T图像4 2幅来获取治疗前的分次间随机摆位误差数据。1.2 方法1.2.1 C T定位、靶区勾画及计划设计所有患者采取双手上举的仰卧位,用等效组织密度为1.1 4 7 g/c m3的国产网状热塑膜(陕西爱健)固定在一体板上。使用大孔径C T模拟定位机(美国G E)对患者进行扫描,层厚为5 mm。由医生根据国际辐射单位与测量委员会(I C RU)8 3号报告逐层勾画全乳临床靶区(c l i n i c a l t a r g e t v o l u m e,C T V)和瘤床临床靶区(b o o s t c l i n i c a l t a r g e t v o l u m e,C T Vb o o s t),并将C T V、C T Vb o o s t分别三维外扩5 mm生成全乳计划靶区(p l a n n i n g t a r g e t v o l u m e,P T V)和瘤床计划靶区(b o o s t p l a n n i n g t a r g e t v o l u m e,P T Vb o o s t)。利用A c-c u C o n t o u r 3.1自动勾画系统(福建M a n t e i a数据科技有限公司)勾画对侧乳腺、心脏、双肺和脊髓等危及器官,勾画完毕后应用M o n a c o 5.1 1计划系统(M o n a-c o 5.1 1,S t o c k h o l m,瑞典)制订放疗计划,所有计划采用容积旋转调强(v o l u m e t r i c m o d u l a t e d a r c t h e r a p y,VMAT)技术,优化过程中均使用能量为6 MV-X线,剂量网格为0.3 c m/v o x e l,准直器角度为0,起始角度3 1 0 旋转2 0 0 的对偶弧,子野数限制为1 2 0个以内。1.2.2 靶区及危及器官剂量学评估要求本研究采用保乳术后大分割放疗,依照美国肿瘤放射 治 疗 协 作 组 织(R a d i a t i o n T h e r a p y O n c o l o g y G r o u p,R TOG)1 0 0 5项 目组推荐 值,处 方 剂 量 为:P T V 4 0.5 G y/2.7 G y/1 5次,P T Vb o o s t 4 8 G y/3.2 G y/1 5次,靶区及危及器官剂量限值要求如下:P T Vb o o s t与P T V至少9 5%的体积被处方剂量覆盖,2%靶 区 体 积 的 受 照 剂 量(D2)小 于 处 方 量 的1 0 7%;患侧肺:接受2 0 G y的体积(V2 0)2 0%、接受5 G y的体积(V5)4 0%、Dm e a n1 0 G y;健侧肺:V51 5%;健侧乳腺:平均靶区体积的受照剂量(Dm e a n)4 G y;心脏:Dm e a n5 G y;冠状动脉左前降支接受4 0 G y的体积(V4 0)2 0%。脊髓:Dm a x3 0 G y。1.2.3 C B C T随机摆位误差统计与模拟计划 根据患者体表十字标记摆位后,应用X线容积成像(X-r a y v o l u m e i m a g i n g,X V I)系统在放疗前采集C B C T图像与模拟定位C T图像做配准比较,得出摆位误差值并统计记录。应用统计学软件分别计算1 4例患者头(Y+)、脚(Y-)、左(X+)、右(X-)、腹(Z+)、背(Z-)三维方向的误差最大值与均值,在M o n-a c o 5.1 1计划系统中,通过移动治疗中心的方式,分别向患者三维方向移动最大误差值。在保证子野数、出束跳数不变的情况下,重新计算获得实验计划(E)并与临床计划(C)进行剂量学对比。比较不同方向下摆位误差对靶区和危及器官剂量影响的灵敏度差异,其中:剂 量 差 异=(D随机摆位误差-D临床计划)/D临床计划3281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期1 0 0%。1.3 统计学处理采用S P S S 2 2.0 统计软件对数据进行分析,在三维方向上分别对模拟随机摆位误差前后的靶区和危及器官剂量进行配对样本t检验,以P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 C B C T数据处理结果统计4 2幅分次间摆位误差C B C T数据,在三维方向上得到散点图,见图1。在6个方向的摆位误差值中,平均值小于0.2 mm,头(Y+)、脚(Y-)、右(X-)方向随机摆位误差最大值为5 mm,其他3个方向均小 于5 mm,见 表1。同 时 本 研 究 中P T V和P T Vb o o s t是由C T V和C T Vb o o s t外扩5 mm而来,因此将治疗等中心在6个方向上各移动5 mm来模拟在不同方向最大误差情况下靶区和危及器官的剂量分布情况。2.2 实验计划与临床计划对比结果2.2.1 P T Vb o o s t和P T V的剂量分布对比结果5 mm的随机摆位误差使瘤床加量区P T Vb o o s t与全乳P T V 9 5%的靶区体积受照剂量(D9 5)指标整体下降,但下降均在5%之内,即9 5%的P T Vb o o s t体积受照剂量均大于4 5.6 G y;9 5%的P T V体积受照剂量均大于3 8.5 G y。头(Y+)和左(X+)侧产生误差对P T V的剂量变化更加敏感,但D9 5剂量下降均小于5%,见图2。表1 三维随机摆位误差(mm)项目Y+Y-X+X-Z+Z-均值0.1 80.2 00.1 50.1 90.0 40.0 90.1 20.1 30.0 50.30.1 10.4最大值0.50.50.30.50.30.4图1 三维C B C T散点示意图图2 不同方向误差后P T V剂量变化 在P T Vb o o s t中,D2指标在向患者左(X+)和腹(Z+)侧出现误差时会产生大于处方量1 1 0%的高量(表2)。在1 4例患者P T Vb o o s t的D9 5散点图中(图3)有6例患者在腹背方向5 mm摆位误差时发生D9 5剂量下降大于5%,P T Vb o o s t可能存在漏照射情况。2.2.2 危及器官的剂量分布对比结果在三维(6个方向)上5 mm随机摆位误差对危及器官的影响见表3。对健侧肺、患侧肺、健侧乳腺、脊髓均未超过剂量限值,满足临床评估要求。心脏和冠脉左前降支对于左(X+)、右(X-)、腹(Z+)和背(Z-)方向上的随机摆位误差的影响比较敏感,其中向左(X+)侧和腹(Z+)侧的摆位误差导致剂量增加最为显著,其中心脏Dm e a n最大增加约(1.8 00.4 2)G y。图3 不同方向误差后P T Vb o o s t剂量变化4281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期表2 系统摆位误差对P T Vb o o s t和P T V D9 5的影响(xs,G y)项目CE(Y+)E(Y-)E(X+)E(X-)E(Z+)E(Z-)P T Vb o o s t D9 54 8.5 60.3 04 8.0 01.0 14 7.8 40.4 64 8.0 40.8 64 8.1 70.5 14 6.7 51.8 24 7.3 11.1 6 D25 1.3 30.3 15 1.0 90.5 35 1.8 50.8 65 6.3 01.9 25 1.1 40.5 95 4.2 20.6 35 0.6 70.6 2P T V D9 54 0.8 00.2 04 0.1 50.5 64 0.1 10.4 83 8.8 80.9 34 0.1 90.4 54 0.1 60.2 74 0.4 00.2 5表3 三维系统摆位误差下危机器官剂量分布(xs)危及器官评估指标CE(Y+)E(Y-)E(X+)E(X-)E(Z+)E(Z-)患侧肺V5(%)3 1.6 06.1 7 3 5.0 65.9 9 2 7.7 66.2 4 3 5.3 16.5 9 2 7.9 65.9 5 3 2.1 76.3 3 3 0.9 36.0 2V2 0(%)1 3.5 63.3 1 1 6.4 93.7 0 1 0.7 73.0 2 1 7.1 23.6 1 1 0.0 62.9 3 1 4.1 63.5 5 1 2.9 33.1 1Dm e a n(G y)7.7 61.4 09.1 11.5 26.4 61.3 38.7 61.4 16.6 61.3 67.9 91.5 17.5 31.3 4健侧肺V5(%)4.1 70.4 44.0 70.4 34.0 90.5 34.4 10.4 63.8 80.5 53.9 60.4 24.2 70.3 7心脏Dm e a n(G y)4.8 00.3 34.6 00.4 85.0 10.2 76.3 40.9 53.7 80.5 56.6 00.5 13.7 10.6 8冠状动脉左前降支V4 0(%)1 1.9 72.5 3 1 1.6 92.4 1 1 2.2 92.3 2 1 7.6 52.0 66.1 12.4 0 2 6.7 24.5 30.8 30.4 9健侧乳腺Dm e a n(G y)2.8 50.3 82.8 50.4 53.0 00.3 53.2 40.4 32.8 30.5 12.8 60.4 43.0 50.3 0脊髓Dm a x(G y)2.8 10.4 02.8 10.3 92.8 00.3 22.8 70.4 42.7 40.5 93.1 40.2 92.7 70.3 7 V5:5 G y覆盖的体积百分比;V2 0:2 0 G y覆盖的体积百分比;V4 0:4 0 G y覆盖的体积百分比;Dm e a n:平均剂量。3 讨 论早期乳腺癌患者经过规范治疗后,绝大多数能够得到较长的生存时间,为提高患者生存质量,放疗后心脏、肺等危及器官的毒性问题被日益关注9-1 0。左侧乳腺组织距离肺和心脏很近,分次内胸壁随呼吸运动、心脏搏动有一定变化,呼吸运动管理直接会影响计划的准确性1 1。本研究采取体膜固定技术,尽可 能 限 制 患 者 呼 吸 幅 度 来 减 少 分 次 内 误 差,从C B C T结果来看这种固定技术也使患者随机摆位误差也得到了很好的控制,与侯宁等1 2的研究结论一致。为了描述多次摆位误差的分布情况,把分次间摆位误差分为系统误差和随机误差,医生在外放P T V时,充分考虑分次内和分次间误差因素,将误差造成的不确定性包括进来,在考虑靶区剂量分布的同时,确保危及器官受照射剂量不超过其耐受值。一般考虑优化边界的方法是根据已经提出的一些不确定性的参考值的统计1 3,通常摆位误差的允许精度为5 mm,C B C T数据统计显示最大偏差也为5 mm。因此本研究中探讨5 mm随机摆位误差对靶区和危机器官剂量分布的影响。目前国内外研究摆位误差对乳腺癌放疗剂量差异的报道中大多讨论了摆位误差对P T V及危及器官的影响,很少有对P T Vb o o s t深入的讨论。本研究表明:在三维方向产生随机误差后,对P T V、健侧肺、健侧乳腺、脊髓等结构剂量学上影响不大,对于患侧肺有不同影响,但是都在安全范围之内;但是在P T Vb o o s t中,D2指标在向患者左(X+)和腹(Z+)侧出现误差时会产生大于处方量1 1 0%的高量,经观察发现高量均分布在P T Vb o o s t靠近皮肤这一侧,在临床中有可能带来严重的皮肤损伤,这种现象与热塑膜固定和有效深度变化有关。有研究1 4表明:热塑膜增加皮肤剂量的重要原因是在入射路径上、水模体中同一深度处加盖热塑膜后的有效深度比不加热塑膜时大,而在百分深度剂量曲线建成区剂量大小随深度增加而增大。在P T Vb o o s t的D9 5指标中出现6例患者在腹背方向出现误差时剂 量下降大 于5%,P T Vb o o s t不 能 够 满 足R TOG 1 0 0 5项目组明确提出处方量的9 5%至少要覆盖9 5%的体积的最低标准。指标的下降会影响处方剂量覆盖的体积,P T Vb o o s t有可能存在漏照射的风险,观察发现这种现象与P T Vb o o s t体积大小及分布位置相关,分布越靠近皮肤表面影响越大。本研究发现心脏和冠状动脉左前降支在向左侧和腹侧产生摆位误差时剂量增加较为明显,与P A R K等1 5的研究一致。可能与P T Vb o o s t的位置分布和分次内呼吸运动相关,解剖学上P T Vb o o s t越靠近内象限与心脏及冠状动脉的距离越近,其对剂量的影响越大。B OU CHA R D Y等1 6调查了1 2 4 5例乳腺癌患者并比较了P T Vb o o s t分布在内外象限不同位置时发生心血管疾病的死亡率。在该研究中,内象限乳腺癌患者的心血管死亡率比外象限乳腺癌患者高2.5倍(9 5%C I:1.15.4)。K I M等1 7也证实了P T Vb o o s t的分布位置不同会对心脏和肺剂量学产生不同的影响。B A I等1 8报道:呼吸运动造成心脏平均剂量计算误差为0.1%,摆位误差造成心脏平均剂量计算误差为1.3%,虽然心脏放射性损伤没有明确的阈值,但有研究1 9表明:心脏剂量的降低会直接减少心脏病的发病率,平均心脏剂量每升高1 G y,心脏事件发生率上升7.4%。同样有指南指出:女性乳腺癌幸存者发生冠心病的严重程度比普通女性更高,且有左乳放疗史的患者左前降支中远段更容易出现损伤。且冠状动脉左前降支相对心脏而言体积较小,因此对不同方向的随机摆位误差更为敏感。在实际临床中,患者分次间摆位有可能同时存在不同方向的误差,本研究不足之处在于仅从头脚、左右、腹背单方向进行了探讨,若能模拟患者多方向矢量误差及旋转误差下的剂量分布情况,对临床更具有5281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期指导意义。综上所述,三维(6个方向)5 mm的随机摆位误差使计划质量整体下降。由于P T Vb o o s t体积大小、分布位置各异,可能存在处方剂量覆盖不全的风险,同时可能增加心脏毒性。在临床工作中应充分考虑上述问题,不断优化放疗全流程,确定运动管理方案,来减少分次内和分次间的各种误差,提高患者放疗增益比。参考文献1S UNG H,F E R L AY J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a l C a n c e r S t a t i s t i c s 2 0 2 0:G L O B O C AN e s t i m a t e s o f i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r 3 6 c a n c e r s i n 1 8 5 c o u n t r i e sJ.C A,2 0 2 1,7 1(3):2 0 9-2 4 9.2MUH S E N S,MOO T,P AT I L S,e t a l.M o s t b r e a s t c a n c e r p a t i e n t s 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