外源化学物在体内的生物转运省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

食品毒理学食品毒理学Food Toxicology程祥程祥第1页第三章第三章 外源化学物在体内生物转运外源化学物在体内生物转运二二.生物转运生物转运一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源三三.吸收吸收四四.分布分布五五.排泄排泄六六.毒物动力学毒物动力学第2页一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源 食品中外源化学物依据其起源分为四大类：天然物天然物；衍生物衍生物；污染物污染物；添加剂添加剂。衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生。污染物和添加物都属于外来。天然物天然物植物性有害物质植物性有害物质 植物性食品中有害物质是植物生长过程代谢物，大致上能够分为：功效团，如植物酚类；生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；产生毒素，如生氰甙；致癌物，如苏铁素；抗营养物，如黄豆中外源凝集素动物性有害物质动物性有害物质 人类食入动物性食品从毒理学角度能够分为三类：本身无毒；有时候有毒（条件性有毒）；本身有毒，如河豚鱼。应该尤其重视第二类，即有时候有毒，使人捉摸不定。第3页一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源二、衍生毒物衍生毒物 衍生毒物是食品在制造、加工（包含烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成（或潜在）有毒物质。有时用同义词有毒反应物。有毒物质可由食品任何内在成份与外源成份（如污染物与添加剂）相互作用形成，或这些物质与外界物质（如氧）相互作用形成。由热、光、酶或其它物质引发食物化学降解也会产生有毒物质。衍生毒物可分为热解有机毒物、非热解毒物、油脂氧化物以及污染物反应产生毒物等。第4页一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源三、污污染物染物生物学污染物和化学污染物 食品可从多方面受污染空气、水、土壤及其它植物。土壤和水中天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有到达可引发人中毒水平。受污染饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。生长中农作物或收获后贮放农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。当代农业生产中广泛使用农药、生长刺激素等饲料添加剂和抗生素均会使食品含有残留。食品贮存和包装用容器和包装材料中含有化学物质能迁移到食物上。食品生产工艺过程污染物，运输、住宅、家庭生活、娱乐活动、教育、医疗以及科研使用有害化学物质都有可能直接或间接污染食品，产生健康危害。第5页一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源第6页一一.食品中外源化学物起源食品中外源化学物起源四、添加四、添加剂剂 食品添加剂最初是为防腐和改进食品品质（色、香、味、口感）而加入食品，以后扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入物质。当代食品添加剂伴随食品门类增加和工艺发展，其种类也不停增多，已达数千个：有天然成份，也有些人工合成。它们都是外源化学物质，所以需要对它们进行安全性毒理学评价。添加剂对营养素影响，添加剂联合作用，添加剂与化学污染物相互作用都很主要，不过资料极少。第7页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运8生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型（流动性）：液态镶嵌模型（流动性）功效功效隔离功效隔离功效生化反应和生命活动场所生化反应和生命活动场所内外环境物质交换屏障内外环境物质交换屏障第8页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第9页外源化学物与机体相互作用：外源化学物与机体相互作用：生物生物转运转运吸收吸收代谢代谢排泄排泄生物生物转化转化二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运分布分布第10页 外源化学物在体内动态改变过程，统称为毒物动力毒物动力学学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生改变参数有质、量两方面。外源化学物在体内动态改变过程外源化学物在体内动态改变过程二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第11页 毒动学和毒效学是在毒物与机体相互作用过程中发生两个侧面，毒动学是研究机体对化学物作用，毒效学(toxicodynamics)是研究化学物对机体作用。毒动学是影响毒效重要因素。通常，毒效发生和强弱取决于毒物本身或活性代谢产物在靶部位浓度和持续时间。其次，毒动学又受到化学物本身理化性质、机体因素和环境因素综合影响，最终决定了毒性表现。了解毒物动力学规律对于掌握化学物毒性是极其重要。在学习食品毒理学时，不要将毒动学和毒作用分割开来，要将两者作为一个整体来认识和理解。二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第12页l外源化学物生物转运实质上是穿过一系列生物膜组成屏障过程。l生物膜包含细胞膜和细胞器膜。二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第13页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运14生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)脂质扩散脂质扩散易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)水溶扩散水溶扩散(aqueous diffusion)第14页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运（一）被（一）被动转动转运运1、简单扩简单扩散（散（Passive transport)：定定义义：生物膜两侧化学物分子从浓度高一侧向浓度低一侧（即顺浓顺浓度梯度度梯度）扩散。驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）：K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。第15页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运影响原因：影响原因：浓度梯度；脂溶性脂水分配系数，普通来说：系数越大，扩散速率越快；化学物质解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以经过细胞膜扩散。弱有机酸在酸性环境中更易扩散，弱有机碱在碱性环境中易扩散。第16页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运2、滤过、滤过 (Filtration)定义定义：环境化学物透过生物膜上亲水性孔道过程。驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔化学物3、水溶扩散 (aqueous diffusion)定义：4nm孔膜只能经过相对分子质量小于100、不带电荷极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和氧气、二氧化碳等气体分子，这种方式即为水溶扩散。影响原因：膜孔大小:普通0.4nm；M100-200化合物可经过0.4nm孔。肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径到达45nm,能够允许分子量5000分子快速经过第17页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运4 4、易化扩散、易化扩散定义：定义：非脂溶性化学物，利用载体由高利用载体由高浓度处向低向低浓度处移动过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点：特点：需要载体；不消耗代谢能量。含有一定主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。第18页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运（二）主（二）主动转动转运运定义：定义：是细胞在特殊蛋白质介导下消耗能量，将物质从低浓度一侧转运到高浓度一侧过程。驱动力：驱动力：代谢能量特点：特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体含有一定选择性；转运量有一定极限；相同结构底物可发生竞争性抑制第19页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第20页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运定义定义：一些固体颗粒或液滴与细胞膜上蛋白质含有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引发外包或内凹，将外源物包围进入细胞。入胞作用：胞吞:(endocytosis)-吞噬摄入是固体物质。胞饮:(pinocytosis)-摄入是液体物质出胞作用：胞吐(exocytosis)（三）膜（三）膜动转动转运运第21页二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运因主动转运、易化扩散和膜动转运是外源化学物借助载体或特殊转运系统而发生跨膜运动，又被特殊特殊转转运（运（special transport）。对于一些非脂溶性、分子量较大、不能经过被动转运方式转运环境化学物质。主动转运易化扩散膜动转运特殊转运第22页外源化学物穿越生物膜方式表外源化学物穿越生物膜方式表转运对象转运对象转运条件转运条件转运特点转运特点被被动动转转运运简单扩散简单扩散脂溶性化学毒物脂溶性化学毒物 高浓度到低浓度；含有脂溶性。大多数化学毒物转运方式；不需载体，不耗能量 滤过滤过小于白蛋白（相对分子量60 000）分子 生物膜上存在较大生物膜上存在较大 孔径（约孔径（约4nm）穿越穿越特殊部位特殊部位（毛细血（毛细血管、肾小球）管、肾小球）水溶扩散水溶扩散分子量小于100、不带电荷水溶性分子，以及一些气体分子 高浓度到低浓度高浓度到低浓度穿越普通膜孔穿越普通膜孔（约（约0.4nm）易化扩散易化扩散一些水溶性分子，分子一些水溶性分子，分子量大于量大于100。高浓度到低浓度；高浓度到低浓度；需要载体需要载体不耗能量不耗能量 二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第23页外源化学物穿越生物膜方式表转运对象转运对象转运条件转运条件转运特点转运特点主主动动转转运运药品、酸、碱、中性化合物、阴离子、核苷、金属、小肽等 能够逆浓度梯度转运；需要载体；消耗能量；载体对毒物含有选择性；转运量有一定极限、存在竞争性抑制 膜膜动动转转运运入胞入胞颗粒物、大分子物质颗粒物、大分子物质 进入细胞进入细胞 胞吐胞吐 一些大分子物质 转出细胞转出细胞 二二.生物膜与生物转运生物膜与生物转运第24页三三.吸收吸收 吸收：外源化学物从接触部位生物膜转运至血循环过程，主要接触部位有消化道黏膜、皮肤和肺泡。药品治疗还有注射方式，包含皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学试验中还有腹腔注射等染毒方式。未到体循环就被肝脏代谢和排泄现象称为首过效应(first-pass effect)。外源化学物在从接触部位转运到体循环过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺“首过效应”。第25页三三.吸收吸收经胃肠道吸收：经胃肠道吸收：l主要部位：小肠；l吸收方式：简单扩散、水溶扩散、载体中介、入胞或胞饮等；l影响原因：外源化学物脂溶性、pKa和胃肠道内pH;胃肠道中消化酶或菌群作用；胃肠道内容物量；胃排空时间和肠蠕动速度。第26页三三.吸收吸收经呼吸道吸收：经呼吸道吸收：l主要部位：肺泡；u气态物质：水溶性，血-气分配系数。u气溶胶：颗粒大小和化学物质溶解性。l吸收方式：简单扩散l影响原因：肺泡和血液中物质浓度(分压)差和血气分配系数。第27页经呼吸道吸收示意图经呼吸道吸收示意图鼻咽区鼻咽区（5m-30m）惯性碰撞惯性碰撞气管气管支气管支气管小支气管小支气管（15m）沉积沉积肺泡区肺泡区（腹部额部 手掌足底。第29页三三.吸收吸收其它路径：其它路径：l静脉注射 静脉注射使药品直接进入体循环l腹腔注射 在毒理学试验中对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒l皮下注射l肌肉注射要经过局部吸收过程第30页四四.分布分布l外源化学物经过吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液分散到全身各组织过程称为分布分布。l影响原因影响原因：器官或组织血流灌注速率和对外源化学物亲和力是影响分布最关键原因，除此之外还有游离型化学物浓度梯度、从毛细血管向实质细胞转运速度、外源化学物与组织结合点。l外源化学物在血液中浓度依赖于接触量、消除速度和表观分布容积(Vd，指假定体内到达动态平衡时外源化学物在血液中浓度计算应占有体液容积)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。第31页四四.分布分布l意义意义：降低抵达靶器官量，防止急性中毒；缓释游离型化学毒物，含有潜在危害。贮存库类型：贮存库类型：血浆蛋白；肝和肾；脂肪组织；骨骼组织。l外源化学物在一些器官组织蓄积而浓度较高，但未对这些器官组织产生显著毒作用，称为贮存库贮存库。第32页四四.分布分布1、外源化学物在血中存在形式有血浆白蛋白结合型和未结合游离型，二者之间处于平衡状态。外源化学物和血浆白蛋白之间结合能力与外源化学物物理化学性质相关，白蛋白结合型能够认为是暂时性贮存外源化学物一个保护机制，使游离型外源化学物浓度降低。2、即使肝脏和肾脏可消除外源化学物，但也有一定蓄积作用。3、因为普通人脂肪约占体重20，胖人可高达50，所以对脂溶性外源化学物是非常大储存库。当机体大量接触这些化学物时会引发急性中枢神经系统损伤，此时向脂肪组织蓄积有一定缓解作用。4、铅、氟、锶和镉等可在骨蓄积。氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素摄取，造成骨显著损害(氟骨症)。第33页四四.分布分布毛细血管结构和血毛细血管结构和血-器官屏障器官屏障：1.血血-脑屏障机制脑屏障机制(blood-brain barrier，BBB)：脑组织中毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几无间隙；毛细管周围被星形胶质细胞突紧密包绕；脑间质液中蛋白质浓度很低；脑毛细血管内皮细胞含有ATP-依赖性转运蛋白。2.胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)：母体与胚胎组织成份存在差异；胎盘本身结构。3.其它屏障：血-眼屏障，血-睾屏障等。第34页五五.排泄排泄排泄排泄是化学毒物及其代谢产物向机体外转运过程。主要路径其它路径：随分泌液（脑脊液、汗液、乳汁和唾液、毛发和指甲）或经呼吸道排出。经肾脏随尿排出经肝、胆经过肠道随粪便排出经肺脏（呼气）排出第35页五五.排泄排泄一、经肾脏排泄：一、经肾脏排泄：l 肾脏是外源化学物及其代谢产物排泄主要器官。肾单位是肾脏产生尿液基本功效单位。l经肾脏排泄包含肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收和主动分泌三个步骤。1.肾小球滤过：肾小球滤过：l滤过对象：血浆中部分水和较小分子量物质，将形成原尿。l分子量过大或与蛋白质结合外源化学物须经过深入代谢或经其它路径去除。第36页五五.排泄排泄2.肾小管和集合管重吸收：肾小管和集合管重吸收：原尿流经肾小管和集合管时，其中绝大部分水和一些有用物质将被重吸收到血液中。主要部位主要部位：近曲小管。（所以，近曲小管也成为许多重吸收毒物毒性作用部位）。主要方式主要方式：被动转运。（普通脂溶性化合物比水溶性化合物重吸收多，而随尿液排泄少）。影响原因影响原因：尿液酸碱度。（尿液pH较低时，有利于碱性化合物排出；反之，酸性化合物易于排出）。3.肾小管和集合管主动分泌：肾小管和集合管主动分泌：肾小管和集合管还可经过主动转运方式将管壁细胞中代谢物和血液中一些物质排入肾小管管腔中。第37页五五.排泄排泄二、经肝随胆汁排泄：二、经肝随胆汁排泄：l经胃肠吸收外源化学物先经过门静脉流经肝脏再进入全身血液循环。外源化学物在肝脏经转化形成一小部分代谢产物可被肝细胞直接排入胆汁，再进入小肠随粪便排出体外。l随胆汁进入小肠化学物：一部分随粪便排出；另一部分进入“肠肝循环”。肠肝循环意义肠肝循环意义:生理学意义：生理学意义：可使一些机体需要化合物重新被利用。比如，各种胆汁酸（约95%）重吸收利用。毒理学意义：毒理学意义：毒物重吸收使其在体内停留时间延长，排泄减慢，毒性作用增强。第38页五五.排泄排泄从肝细胞排入胆汁方式：主动转运。研究表明：肝脏最少有三个主动转运系统，分别将有机酸类、胆红素、有机碱类及中性有机化合物由肝细胞排入胆汁。另外，可能还有一个主动转运系统负责金属排泄。四、其它排泄路径：四、其它排泄路径：化学毒物经乳汁排泄含有特殊意义，因为有些化学毒物可经母乳转运给婴儿，也可经牛乳转运至人。三、经肺脏（呼气）排泄：三、经肺脏（呼气）排泄：在体内优先以气态存在物质以及挥发性液体排出。第39页六六.毒物动力学毒物动力学毒物动力学毒物动力学：又称毒物代谢动力学或毒代动力学，是将药品动力学原理和方法应用在研究毒物毒性和不良反应上，研究中毒剂量下毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄动力学。详细定义为：毒物动力学是从速率论观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中动态改变规律。研究目标：研究目标：有利于毒理学研究设计（如剂量和染毒路径）经过对暴露、时间依赖性靶器官剂量和毒作用关系研究，解释毒作用机制确定相关剂量、分布、代谢和消除参数，用以评价对人危险性。第40页六六.毒物动力学毒物动力学（一）、经典毒物动力学模型（一）、经典毒物动力学模型基本理论：速率论和房室模型。基本思想：外源化学物血液或血浆浓度与其组织中浓度保持动态平衡，血浆浓度改变能够反应组织中浓度改变。研究关键问题：时间与毒物水平关系时量曲线第41页六六.毒物动力学毒物动力学1.时时-量关系曲量关系曲线线血浆毒物浓度随时间改变动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不一样时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentrationtime curve），简称时量曲线。时量曲线可定量分析毒物体内动态改变。毒物ADME过程是同时进行。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率代数值。第42页六六.毒物动力学毒物动力学第43页六六.毒物动力学毒物动力学非静注染毒时量曲线可分为三个期：潜伏期 （latent period)-染毒后到开始出现毒作用一段时间，毒物吸收和分布过程连续期 (persistent period)-毒物连续有害浓度时间，其长短与毒物吸收及消除速率相关残留期 (residual period)-体内毒物已降到有害浓度以下，但还未从体内完全消除。残留期长短与消除速率相关第44页六六.毒物动力学毒物动力学房室模型房室模型（compartment model）是按照动力学特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内分布状态，并所以推导出代谢动力学相关参数和数学方程。是用来描述毒物在体内分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，因为分布速率快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功效概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近组织、器官和体液。凡是转运、转化相同者均能够视为一个房室。第45页六六.毒物动力学毒物动力学（二）、生理毒物动力学模型（二）、生理毒物动力学模型（PBTK-modelPBTK-model）房室模型缺点:组成模型基本单位“房室”，仅仅是一个数学上抽象概念，缺乏实际解剖学、生理生化和药品热力学意义。生理毒物动力学模型基于以下思绪：毒物理化性质；机体生理、生化状态。第46页六六.毒物动力学毒物动力学以“生理学室”代替经典模型中隔室，这些“生理学室”分别代表与毒物体内分布相关系单个或多个脏器、组织或体液。房室之间经体液循环联络。依据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程进行求解，得出各个组织或器官毒物浓度与时间关系。将毒物体内过程同一些生理、生化参数之间建立数学联络，有利于说明毒物体内过程。预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物剂量。（三）、毒代动力学与毒效动力学结合模型（三）、毒代动力学与毒效动力学结合模型第47页