以纵隔肿物为首发的儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例伴文献复习.pdf

医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 临床医学 89以纵隔肿物为首发的儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤 1 例伴文献复习姜丽华，陈 森（天津市儿童医院 血液科 天津 300134）【摘要】目的：探讨儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的临床表现、诊断及治疗。方法：复习总结天津市儿童医院收治的 1 例以纵隔肿物并发上腔静脉（SVC）综合征为首发表现的儿童 BPDCN 患者的临床资料及治疗经过，并对相关文献进行复习。结果：患者早期出现 SVC 综合征导致呼吸窘迫，应用地塞米松+EAC 方案化疗后瘤体缩小压迫症状缓解，后续应用 DEAL 方案化疗，肿瘤进一步缩小，说明恶性肿瘤患者发生 SVC 综合征时，治疗应侧重于减轻肿瘤负荷及快速及时缓解症状。结论：BPDCN 是非常罕见的血液系统恶性肿瘤，儿童期亦可发病，免疫表型不典型，易漏诊及误诊。治疗选用 ALL、AML 或 NHL 化疗方案均可获得一定效果，但易复发，应尽早选择造血干细胞移植，以进一步提高总生存率。【关键词】母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤；儿童；纵隔肿物；上腔静脉综合征【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）10-0089-04母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm,BPDCN）是一种罕见的造血系统恶性肿瘤，源于浆细胞样树突细胞前体细胞，恶性度高、侵袭性强，临床预后差。老年男性患者多见，儿童患者罕见1-2。本病常累及皮肤、淋巴结、骨髓及外周血，但以纵隔占位且并发急性上腔静脉综合征的临床病例罕见。本文报道 1 例以纵隔肿物、上腔静脉综合征为首发表现的儿童BPDCN患者，对其临床资料及治疗经过进行总结，并对相关文献进行复习。1 病例资料患儿男，4 岁，主因咳嗽 10 d 发热 7 d，发现左侧颈部肿胀 2 d 于 2023 年 9 月 20 日入院。患儿病程中最高体温 38.8，发热间隔约 12 h，抗感染治疗效果欠佳；咳嗽呈进行性加重且于夜间睡眠时明显，严重时咳醒，无喘息及呼吸困难。入院前 2 d 发现患儿左侧颈部肿胀，不伴颈部疼痛及吞咽困难，无进食困难及头痛、呕吐、腹泻等伴随症状。4 个月前曾因“肺炎”住院治疗。否认近期皮肤外伤史及传染病接触史，否认肿瘤性疾病及免疫系统疾病家族史。入院查体：生长发育正常，精神反应稍弱，呼吸略促，无口周发绀，全身未见皮疹及肿物，颜面浮肿，左侧眼裂减小，右侧眼裂正常，左颈部锁骨上窝膨隆，质地硬，活动度欠佳，无波动感，无触痛，颈静脉怒张，浅表淋巴结未触及肿大，右肺胸前区呼吸音减低，其余肺部听诊呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，心脏及腹部查体未见异常，肝脾未触及肿大，四肢活动自如，末梢循环正常。入院前 1 d 院外胸片示双肺纹理增多、模糊，左侧胸腔上部透过度减低；上纵隔增宽，右侧局部膨隆。入院时胸部 CT 提示胸腺区不规则软组织密度包块；颈根部、纵隔内多发增大淋巴结、部分融合并局部大气道及左主支气管受压变窄；左肺下叶小片状炎性实变；双侧胸腔积液，右侧叶间积液；心包少量积液。外周血常规：血红蛋白 112 g/L，白细胞 12.19109/L，中性粒细胞8.87109/L，血小板 394109/L。入院后，患儿于仰卧位下行超声心动检查时突然出现面色发绀、呼吸浅快、意识不清，血氧饱和度下降至 51%，立即给予气管插管、俯卧位下呼吸机间歇正压通气（intermittent positive pressure ventilation,IPPV）+呼气末正压（positive end expiratory pressure,PEEP）模式辅助通气等抢救治疗，患儿生命体征得以维持。入院第二天行骨髓穿刺检查，形态学提示增生活跃骨髓象，细胞形态大致正常。骨髓流式免疫分型提示未见异常免疫表型细胞。同时于人工呼吸机辅助支持及 B 超引导下，行左侧胸腔穿刺抽液及左侧颈部肿物穿刺活检，抽取胸腔积液为血性，送流式细胞免疫分型，颈部肿物活检组织送病理检查。胸水流式提示可见 18.77%异常髓系原始细胞，该群细胞表达：CD33、CD117、HLA-DR、CD56、CD123、CD85Kdim、CD85Jdim；部分表达：CD4、CD7、CD2；少量表达：CD13；不表达：CD34、CD38、CD5、CD10、CD11b、CD15、CD16、CD19、CD161、CD94、cCD3、MPo、CD303、CD304。胸腔积液细胞高通量测序检测到 NRAS 基因 p.Q61 R 热点突变，突变频率为 11.3%。肿瘤穿刺物病理：部分坏死，可见部分小蓝细胞，免疫组化：CD43（+）、TCF4（+）、CD56（+）、CD4（弱+）、CD1a（部分+）、Cmyc（约60%+）、CD3（-）、CD5（-）、CD7（-）、CD8（-）、PAX5（-）、CD19（-）、CD20（-）、CD79a（-）、TDT（-）、CD99（-）、CD10（-）、CD34（-）、CD117（弱+）、bcl2（-）、bcl6（-）、CD123（-）、TCL1（-）、lysozyme（-）、MPo（-）、Ki67（+）90%、原位杂交：EBER（-）。肿瘤穿刺物液基检测：镜下见散在淋巴细胞、少量嗜中性粒细胞及较多中等大瘤细胞，瘤细胞表达 TCF4；免疫组化：TCF4（+）、CD123（）、TCL1（）（见图 1）。最终考虑为 BPDCN。气管插管后给予地塞米松减积治疗，在诊断明确后，基金项目：天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-040A）。90 医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 临床医学调整化疗方案为 EAC 方案（依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺），患者气道压迫症状得以缓解。呼吸机应用 425 h后成功撤机，胸腔积液消失，查体肺部呼吸音减低较前好转，颜面浮肿消失，双侧眼裂对称。复查后 CT 提示胸腺区不规则软组织密度包块范围较前缩小；颈根部、纵隔内多发淋巴结伴部分融合并局部大气道及左主支气管受压变窄较前好转；左肺下叶不张较前好转；双侧胸腔积液较前吸收；左肺下叶支气管分支较前通畅（见图2）。第二疗程给予 DEAL 方案（地塞米松+依托泊苷+阿糖胞苷+培门冬酶）化疗，患者胸腺区肿物进一步缩小，呼吸平稳，双侧呼吸音对称，生命体征平稳，PET-CT 提示前中纵隔肿块影，FDg 摄取增高，考虑肿瘤治疗后仍有肿瘤活性存在，邻近组织受推挤；双侧锁骨区多发肿大淋巴结，FDg 摄取未见增高，考虑淋巴结转移并治疗后活性受抑制；全身骨及骨髓弥漫性 FDg 摄取增高，考虑化疗所致，后期拟接受进一步的强化治疗及异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）治疗，目前仍在随访中。2 讨论BPDCN 是一类非常罕见的血液系统恶性肿瘤，由Adachi 等31994 年首先报道。本病发病率极低，约占血液系统肿瘤的 0.44%4，目前全球报道仅数百例。虽可见于各年龄段，但高发于 60 70 岁老年男性，儿童病例更为罕见5。本病呈高度侵袭性，临床预后欠佳，中位生存期仅不足 2 年。2016 年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）将 BPDCN 列为“髓系肿瘤和急性白血病”中独立的一类疾病6。BPDCN 患者皮肤受累最为常见，表现为瘀斑样皮肤红斑或皮下结节，约 60%95%的患者存在皮肤损害，且皮肤常为最早受累器官。本病还可累及淋巴结、骨髓（a）（b）（c）（d）（e）注：（a）（c）肿瘤穿刺物 HE、CD56、TCF4 染色；（d）胸腔积液 HE 染色；（e）胸腔积液流式细胞结果图。图 1 患儿肿瘤穿刺物检测结果图 （a）（b）注：（a）入院时；（b）治疗后。图 2 患儿入院时及治疗后胸部增强 CT 影像医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 临床医学 91及外周血，呈急性白血病临床表型，亦有中枢神经系统受累报道，而纵隔受累少见7。牛海玥等8曾报道 1 例以皮肤肿物为首发的成人病例，应用克拉屈滨+环磷酰胺化疗以及沙利度胺+醋酸泼尼松维持治疗 13 个月后复发，病变累及皮肤、肺及纵隔，病情迅速进展至死亡，总生存期 17 个月。本例患者为学龄前儿童，病情进展迅速，表现为纵隔肿物并发急性上腔静脉（superior vena cava,SVC）综合征，呼吸窘迫危及生命，且无皮肤、骨髓等其他器官受累表现，与既往报道病例不同，属于更为罕见病例，给诊断带来一定困难。SVC 综合征是由上腔静脉血液回流受阻所导致的一组临床症状和体征。最早于 1757 年由 William Hunter 等报道9。恶性肿瘤是导致 SVC 综合征最常见的原因，约占 SVC 综合征的 70%10。SVC 综合征患者的临床表现取决于 SVC 阻塞的严重程度、受累血管阻塞的位置、疾病的发展速度以及侧支循环的建立。其临床表现可有：咳嗽、呼吸困难、声音嘶哑、吞咽困难；面部、颈部及眼眶周围水肿、颈部及胸部静脉扩张；发生脑水肿时可出现头痛、头晕、意识模糊等11。仰卧位时症状常加剧，当恶性肿瘤压迫心腔时可导致血流动力学异常。SVC 综合征患者猝死发生率约为 0.3%，而继发于恶性肿瘤的SVC 综合征患者的中位预期寿命约为 6 个月。本例患者病初表现为刺激性干咳，夜间平卧位下加剧，随病情进展出现颜面肿胀、一侧眼裂缩小、颈静脉怒张等症状。入院后仰卧位下出现呼吸困难、血氧迅速降低、意识模糊等表现，与 SVC 综合征高度契合。影像学检查发现纵隔内巨大占位，从而确诊 SVC 综合征。通过病理活检最终确诊为继发于 BPDCN。BPDCN 诊断主要依靠肿瘤细胞免疫分型，其特点为 CD4 和（或）CD56 阳性；CD123、血树突细胞抗原 2（Blood dendritic cell antigen,BDCA-2）/CD303、T 细胞白血病 1（t cell leukemia 1,TCL1）、皮肤淋巴细胞相关抗原（cutaneous lymphocyte antigen,CLA）中一种或多种浆细胞样树突状细胞标志阳性；淋系（CD20、CD19、PAX5 和 CD3）、髓系（CD117、MPo 和 Lysozyme）抗原阴性12。但 Julia 等13及 Ascani 等6学者亦发现部分病例不完全表达上述 5 种抗原，故认为 5 个免疫标记（CD4、CD56、CD123、CD303、TCL-1）中检出 4 个即可诊断。另外，当排除淋巴组织肿瘤及急性髓细胞白血病后，如 CD4 及 CD56 阳性，应高度怀疑本病，再结合浆细胞样树突细胞相关标记阳性，则可进一步确诊本病。吴灵珍等14认为 CD43、TDT、Vimentin 阳性以及Ki67 高指数可协助诊断不典型 BPDCN。本例患者肿瘤穿刺物及胸腔积液中的肿瘤细胞免疫标记并不典型，但CD4、CD56、CD123、TCL-1、TCF4均阳性，而MPo（-），同时具备 CD43 阳性及 Ki67 高指数，支持 BPDCN 诊断。由于儿童BPDCN的发病率极低且缺乏特异性临床表现，还应在病理形态及免疫表型上与较为常见的 Burkitt 淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤、Langerhans 细胞组织细胞增生症、髓系肉瘤等疾病相鉴别15。目前对 BPDCN 尚无统一的标准治疗方案，回顾性研究发现采用急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）、急性髓细胞白血病（acute lmyeloid leukemia,AML）或 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）等治疗方案均可获得缓解，但易复发16。亦可应用针对 CD123 的靶向药物 Tagraxofusp 治疗，但后期 HSCT 治疗仍是该病获得长期生存最有效的手段17-18。张枫等19学者报道 5 例儿童 BPDCN，起病时均存在皮肤损害，累及肝脾、淋巴结、椎体、外周血等，应用 ALL 或 NHL 方案化疗早期均获得缓解，后续进行异基因造血干细胞移植治疗，4 例无病生存，1 例治疗相关死亡，提示儿童 BPDCN 侵袭性弱于成人，治疗预后明显优于成人，积极行造血干细胞移植可明显改善预后。本例患者入院后仰卧位下 SVC 综合征症状加重，引发急性呼吸衰竭。给予气管插管、正压通气及采用俯卧体位可减轻纵隔肿物对气道的压迫、提高机体血氧饱和度。同时对于继发于恶性肿瘤的 SVC 综合征患者，治疗应侧重于减轻肿瘤负荷以便快速及时地缓解症状。患者门诊胸CT 提示胸腺区存在不规则软组织密度包块，首先考虑淋巴系统恶性肿瘤可能，故气管插管后立即给予DXM治疗，确诊后联合 EAC（依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺）方案进一步治疗，瘤体较前缩小，压迫症状得以缓解，最终得以成功脱机拔管。后续应用 DEAL（地塞米松+依托泊苷+门冬酰胺酶+阿糖胞苷）方案治疗，肿瘤进一步缩小。由此可见，及时给予适当的化疗不仅可解除患儿生命危机，还可为后期造血干细胞移植创造机会。综上所述，BPDCN是非常罕见的血液系统恶性肿瘤，儿童亦可发病，常以皮肤病变首发，免疫表型不典型，易漏诊及误诊，临床医生应提高对该病的认识。治疗选用 ALL、AML 或 NHL 化疗方案均可获得一定缓解，但易复发，故缓解后应尽早选择造血干细胞移植，以进一步提高总生存率。【参考文献】1 CHAN g,AKINToRIN S,Luu M,et al.Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with cutaneous presentation:a case series in children J.Pediatr Dermatol,2021,38(4):883-886.2 CHENG W,YU T T,TANG A P,et al.Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm:progress in cell 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