右美托咪定在脓毒症性急性肺损伤中保护作用机制的研究进展.pdf

临临床床药药学学右美托咪定在脓毒症性急性肺损伤中保护作用机制的研究进展文妨石尚邹小华(贵州医科大学附属医院麻醉科贵州):/通信作者:邹小华:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:脓毒血症导致的急性肺损伤死亡率较高目前尚缺乏有效的治疗方法 右美托咪定在临床麻醉与危重病医学中应用广泛且具有器官保护作用 右美托咪定可通过抑制核转录因子红系 相关因子/抗氧化反应元件、/血红素加氧酶、样受体/核因子 等信号通路介导的氧化应激和炎症反应调节线粒体动态平衡抑制内质网应激以及减少肺组织细胞死亡等机制缓解脓毒症性急性肺损伤 联合使用牛磺酸、乙酰半胱氨酸等药物能增强右美托咪定对肺的保护作用联合使用星状神经节阻滞也取得较好的效果 深入研究右美托咪定在脓毒症性急性肺损伤中的保护作用机制可能为脓毒症性急性肺损伤的治疗提供新策略关键词:急性肺损伤右美托咪定氧化应激内质网应激 :.:./.:脓毒症指机体对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍 研究报道医院获得性脓毒血症合并器官功能障碍的发生率为./重症监护病房中患者脓毒血症合并器官功能障碍的发生率为./在脓毒症的发展过程中内毒素、炎症细胞因子和血栓因子在肺泡内聚集导致肺水肿、中性粒细胞迁移和肺组织损伤 内毒素是脓毒症性急性肺损伤中重要的生物介质炎症反应失调和内皮功能障碍是急性肺损伤的标志伴有血清及肺组织中促炎性细胞因子升高肺泡和肺间质中的大量中性粒细胞浸润、透明膜形成、蛋白质渗出、肺泡壁增厚、肺中出现大量活化 型巨噬细胞和死亡巨噬细胞等肺部病理改变 对于脓毒症性急性肺损伤虽然治疗上较前有了很大进步但仍缺乏特效的治疗药物目前主要以呼吸支持、改善呼吸状态、液体保守治疗和抗炎药物等对症支持治疗为主病死率仍较高 右美托咪定是医学综述 年 月第 卷第 期 肾上腺素受体激动剂具有良好的镇静作用在临床麻醉和危重症医学中广泛应用 大量临床及基础研究证明了右美托咪定具有抗炎作用在心、脑、肺、肾等器官保护方面有一定优势 现就右美托咪定在脓毒症性急性肺损伤中保护作用机制的研究进展进行综述 右美托咪定概述右美托咪定是一种具有咪唑环的肾上腺素能受体激动剂(选择性为 )主要作用于全身广泛表达的 肾上腺素能受体和咪唑啉受体发挥药理作用 临床上其常用于重症监护病房插管和机械通气患者的镇静、非插管患者的围手术期镇静、谵妄的治疗和预防、辅助镇痛、重症监护病房患者失眠的治疗以及酒精戒断的治疗也被用于外周神经阻滞 目前许多研究表明右美托咪定可减轻多种原因包括脓毒血症引起的急性肺损伤的肺部病理改变如改善肺泡结构破坏减轻肺泡壁增厚、水肿减少肺泡壁和肺泡腔内大量炎症细胞浸润和红细胞渗出等还可以改善酸碱平衡失调、升高氧合指数、减轻低氧血症的程度等 等开展的一项队列研究表明与咪达唑仑相比使用右美托咪定镇静可降低急性呼吸窘迫综合征患者住院死亡率 右美托咪定在脓毒症性急性肺损伤中的保护作用机制右美托咪定被证实可抑制全身炎症与氧化应激促炎性细胞因子的释放在脓毒症性急性肺损伤中发挥关键作用而右美托咪定可介导多个信号通路起到抗炎作用减轻肺组织病理损害、减小湿重/干重比、降低炎症细胞因子水平右美托咪定减轻急性肺损伤的具体机制见图.右美托咪定抑制氧化应激氧化应激指细胞氧化物质和抗氧化物质产生之间的失衡活性氧在氧化应激时过度产生对机体产生氧化损伤同时活性氧也是线粒体功能障碍和细胞凋亡信号转导的重要介质之一这也是急性肺损伤的发病机制之一 而右美托咪定能抑制活性氧的产生增加活性氧的清除减轻氧化应激并抑制炎症反应 核转录因子红系 相关因子/抗氧化反应元件信号通路与抗氧化有关在多种疾病的发生发展中具有积极作用而右美托咪定通过核转录因子红系 相关 注:为右美托咪定 为活性氧 为微 为脂多糖 为核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 为肿瘤坏死因子 为白细胞介素 为核转录因子红系 相关因子 为磷酸化糖原合酶激酶 为信号转导及转录活化因子 为核因子 为小窝蛋白 为 样受体 为高迁移率族蛋白/为磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 为磷酸化的 活化的蛋白激酶 为沉默信息调节因子 为叉头框蛋白 为血红素加氧酶 为缺氧诱导因子 为长链非编码 肺腺癌转移相关转录本 为磷酸化的 氨基端激酶 为胱天蛋白酶 为肿瘤坏死因子 诱导蛋白 样蛋白 图 右美托咪定在脓毒性急性肺损伤中的保护作用机制因子/抗氧化反应元件信号通路保护脂多糖诱导的大鼠的急性肺损伤已被证实 其发挥作用的过程为右美托咪定激活核转录因子红系 相关因子 并使其转移至细胞核内激活抗氧化反应元件依赖的基因和蛋白质表达使肺组织中活性氧含量减少超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性增强肺泡灌洗液中促炎性细胞因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素 和白细胞介素)表达下降起到抑制氧化应激与炎症反应的作用 另外右美托咪定通过抑制氧化/抗氧化失衡降低氧化应激指数增加总抗氧化状态水平这有助于清除更多的活性氧减少线粒体 含量减轻氧化损伤以保护肺组织氧化应激可导致线粒体功能障碍 等证明右美托咪定可通过减少线粒体活性氧和脂质过氧化物改善氧化应激起到肺保护作用而且右美托咪定可医学综述 年 月第 卷第 期 减轻线粒体功能障碍促进脂多糖诱导的线粒体细胞色素 释放到细胞质中进而抑制胱天蛋白酶()的激活减少线粒体依赖的细胞凋亡.右美托咪定抑制炎症反应过度的炎症反应是急性肺损伤的标志之一右美托咪定在急性肺损伤中的抗炎作用已得到许多研究的证实触发炎症反应的各个信号通路也正在探索中 其中微(/)与靶基因结合参与多种疾病的过程目前在急性肺损伤中也开展了研究右美托咪定通过上调 的表达抑制炎症因子的释放或通过下调 靶向的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 的表达降低炎症细胞因子水平 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 在炎症反应中起着十分重要的作用为促炎性细胞因子的活化提供了平台 激酶是促分裂原活化的蛋白激酶中的一员在多种原因引起的炎症反应中起关键作用在 日龄大鼠实验中脂多糖可激活 激酶抑制血红素加氧酶()的抗炎作用最后引起炎症反应而右美托咪定可抑制 激活促进核转录因子红系 相关因子 转移至细胞核内调节 的表达并作用于血红素进而抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 并减少促炎性细胞因子白细胞介素 的分泌从而发挥肺保护作用 有研究检测到另一种 在急性肺损伤的肺组织中表达下调而 的过表达能增强右美托咪定的保护作用 靶向下调促分裂原活化的蛋白激酶 的表达从而抑制 信号通路减轻氧化应激与炎症反应 同样的转运 来源的小()也是一种非编码 可调节多种生理过程在预先给予右美托咪定的动物模型中检测到 个(、和)下调 个()上调预测上述 的靶基因与促分裂原活化的蛋白激酶信号通路、磷脂酰肌醇激酶()/蛋 白 激 酶 (/)信号通路和核因子()信号通路有关并参与急性肺损伤的保护该研究还证明了右美托咪定通过降低丙二醛和增加谷胱甘肽过氧化酶 的表达以缓解铁死亡从而起到减轻急性肺损伤的作用此外 也是脂多糖诱导促炎性细胞因子表达的信号通路它在促炎性细胞因子的转录和产生中十分必要右美托咪定通过上调信号转导及转录活化因子 和糖原合酶激酶 的磷酸化水平而抑制 的激活其通过糖原合酶激酶/信号转导及转录活化因子/通路发挥抗炎作用 激活时 亚基 进入细胞核触发促炎性细胞因子的转录而右美托咪定通过抑制 活化从而抑制这一过程 由脂多糖下调的小窝蛋白 可以调节 样受体()信号通路激活 但右美托咪定部分减弱了小窝蛋白 水平下调而抑制/信号通路的激活 此外/信号通路还受高迁移率族蛋白 的调节右美托咪定可以下调高迁移率族蛋白 蛋白的表达抑制其介导的/和/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路而减轻炎症反应 高迁移率族蛋白 蛋白是一种多功能蛋白生理条件下位于细胞核内在动物及细胞实验中暴露于脂多糖后小鼠肺上皮细胞系 细胞核中的高迁移率族蛋白 移位至胞质内调节多个炎症相关信号通路右美托咪定处理后可以显著降低小鼠肺上皮细胞系 胞质内的表达水平这可能通过高迁移率族蛋白/晚期糖基化终末产物受体/信号通路发挥作用 目前长链非编码()在急性肺损伤中的研究越来越多其中 肺腺癌转移相关转录本()在大鼠急性肺损伤肺组织中表达显著降低 过表达可以增强右美托咪定的抗炎作用 和 等首次探索了/叉头框蛋白()信号通路在右美托咪定对大鼠急性肺损伤中的作用结果显示右美托咪定能抑制/蛋白的磷酸化增加 磷酸化是右美托咪定发挥肺保护作用的机制之一 与此不同另一项小鼠肺泡巨噬细胞实验显示右美托咪定提高了 的激活水平最后下调肺泡巨噬细胞向促炎 表型极化和促进肺泡巨噬细胞向抗炎 表型极化但同样起到肺保护作用 通过上述信号通路右美托咪定减轻脓毒性急性肺损伤医学综述 年 月第 卷第 期 体现在肺组织中中性粒细胞浸润减少和大鼠肺泡灌洗液、血清、肺组织、人正常肺上皮细胞培养上清液中的炎症细胞因子水平下降 最新的研究指向炎症反应的核心 免疫细胞调节性 细胞具有免疫抑制功能可增加抗炎性细胞因子白细胞介素的分泌抑制过度的炎症反应右美托咪定可能通过增加磷酸化的 活化的蛋白激酶水平激活下游的沉默信息调节因子 促进原始的 细胞分化为 的调节性 细胞抑制全身炎症反应缓解肺损伤证明了调节性 细胞在脓毒性肺损伤中发挥关键作用 右美托咪定通过多个信号通路在免疫细胞、炎症细胞、炎症细胞因子等水平发挥作用抑制炎症反应以缓解肺部损伤另外迷走神经的完整性也参与右美托咪定在急性肺损伤中的保护作用其机制可能与右美托咪定激活延髓 肾上腺素能受体信号通路促进外周迷走神经释放乙酰胆碱激活烟碱型乙酰胆碱 亚单位受体有关该受体的激活不仅激活 激酶 抑制活性氧和细胞因子的产生还能激活/信号通路产生抗炎作用当小鼠双侧迷走神经切断时右美托咪定的保护作用明显下降.右美托咪定调节线粒体融合/裂变动态平衡线粒体动态平衡是保证其功能完整的基础在急性肺损伤中 来源的一氧化碳不仅可通过维持线粒体融合和裂变的平衡还可以通过减少线粒体活性氧的生成和增加线粒体呼吸控制率达到改善线粒体功能障碍的目的减缓脂多糖所致的肺损伤 等进一步揭示了 为缺氧诱导因子()的下游靶基因右美托咪定通过激活/信号通路调节线粒体动力学介导线粒体融合的线粒体融合素、线粒体融合素、视神经萎缩蛋白 蛋白及信使 上调而裂变的动力蛋白相关蛋白、线粒体分裂蛋白 蛋白及信使 下调最终恢复线粒体融合/裂变平衡来减轻急性肺损伤同时在右美托咪定预处理的模型中检测到 和 共存于肺泡巨噬细胞中经实验验证与体内结果一致右美托咪定预处理经相同的信号通路保护内毒素诱导的肺泡巨噬细胞系 的氧化损伤和凋亡 提示/一氧化碳可能是维持线粒体融合/裂变动态平衡的一个直接信号通路且 及其分解产物包括一氧化碳具有抗氧化及抗炎作用该通路同时可以抑制炎症反应 此外右美托咪定还可以减少肺组织中促炎介质的释放和降低氧化应激水平调节线粒体融合和裂变炎症反应和氧化应激不仅是促进线粒体平衡失调的因素还可增强 的活性两者均可促进细胞凋亡 推测其在肺部炎症反应的发生与线粒体动态失衡之间相互作用、相互促进.右美托咪定抑制内质网应激内质网应激来源于未折叠蛋白反应未折叠蛋白反应被积聚于内质网管腔中的未折叠或错误折叠的蛋白质激活内质网应激通过激活 信号促进各种炎症介质的产生 据报道内质网应激和内质网应激相关的/同源蛋白的激活与内毒素诱导的急性肺损伤关系密切 在内质网应激发生时应激相关蛋白 盒结合蛋白()表达增加 表达减少/比值升高另外 在其中也发挥了一定的作用如 与 相互作用进而抑制 的表达促进内质网应激的发生但使用右美托咪定治疗后能轻微上调 水平 可以通过海绵 减轻上述内质网应激相关蛋白的改变增强右美托咪定对急性肺损伤的保护作用.右美托咪定减少肺组织细胞死亡脂多糖可促进肺组织细胞凋亡细胞凋亡是细胞的程序性死亡由基因调控为一主动性过程 氨基端激酶()是促分裂原活化的蛋白激酶中的一员 的激活是细胞凋亡的途径之一右美托咪定可抑制 的激活并抑制促凋亡蛋白 相关 蛋白、裂解的 和裂解的 表达恢复抗凋亡蛋白 的表达进一步研究发现右美托咪定可增加肿瘤坏死因子诱导蛋白 样蛋白()的水平过表达 和右美托咪定均有抗肺组织细胞凋亡的作用 含有死亡效应结构域能够抑制 和 的活性表明 和右美托咪定减少肺组织细胞凋亡的作用可能与抑制 的磷酸化有关 此外 在体内和人正常肺上皮细胞的医学综述 年 月第 卷第 期 过表达也能增强右美托咪定调节凋亡蛋白表达抑制脂多糖诱导的大鼠肺组织细胞和人正常肺上皮细胞凋亡 细胞凋亡信号可通过细胞间的缝隙连接从凋亡细胞扩散到相邻活细胞在脂多糖诱导的人肺成纤维细胞系中存在细胞凋亡研究证明这依赖于连接蛋白 组成的缝隙连接右美托咪定治疗后连接蛋白 表达下降缝隙连接的功能受到影响致使凋亡信号的传递受阻从而抑制人肺成纤维细胞系凋亡 另外焦亡是细胞死亡的另一形式是一种由病理刺激引发的炎症程序性细胞死亡以肿胀和裂解为特征 在盲肠结扎穿孔诱导的急性肺损伤动物模型中右美托咪定通过抑制 介导的信号通路减少肺组织细胞焦亡从而起到保护作用 肿瘤坏死因子 可促进肺部巨噬细胞的焦亡右美托咪定抑制肿瘤坏死因子 的释放时也会减少巨噬细胞的焦亡 右美托咪定复合治疗右美托咪定单独用于急性肺损伤的治疗中并未使其完全缓解近年来研究了许多与右美托咪定复合治疗的药物或方法 据报道牛磺酸可以增强右美托咪定抗炎及抗细胞凋亡作用恢复辅助性 细胞(细胞)/的失衡较单独应用时保护作用更为确切 乙酰半胱氨酸与右美托咪定联合不仅可以纠正/细胞因子的失衡还可能通过减轻半乳糖凝集素/细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 轴介导的免疫抑制取得良好的保护作用 牛磺酸和 乙酰半胱氨酸均是通过免疫调节在右美托咪定发挥作用的基础上增强右美托咪定的效果 除药物外临床治疗中的星状神经节阻滞联合右美托咪定治疗在肥胖大鼠脂多糖诱导的急性肺损伤模型中也取得较好的保护效应 小 结脓毒症性急性肺损伤的本质是炎症性疾病而右美托咪定可以通过作用于多个信号通路抑制炎症反应明显减轻肺部的病理损伤减轻肺水肿改善低氧血症 其中以炎症反应为核心其与线粒体动力学失衡、内质网应激、肺组织细胞的死亡密切相关存在相互促进的关系 以上机制可能为脓毒症性急性肺损伤的治疗提供新的策略 右美托咪定或可成为治疗脓毒血症肺损伤的常规药物之一 而改变右美托咪定的用药途径和用药时长能否带来更大的益处还需要进一步研究参考文献 .:.():./.():.():.():./.():./.:.:.():./.():.:.:.:.:.():./医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.()/.():.:.:.:./.():./.:.():.():.():./.:.:./.:./.():./.():./.():.:.:.():.():.:./.():.:.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期